אונקולוגית בכירה מרכז הרפואי אסף הרופא
תקציר
סרטן קיבה מאובחן לרוב בשלבים מתקדמים והטיפול, על אף היותו אגרסיבי, משפר את הפרוגנוזה באופן מתון. עד כה הטיפולים הכימיים היו מבוססים על שתי תרופות עיקריות Cisplatin ו-5Fluorouracil, שילוב זה יעיל אך בעל פרופיל רעילות מורכב. בשנים האחרונות Capecitabine ו-Oxaliplatinהוכחו כתרופות בעלות פרופיל רעילות נסבל הרבה יותר ויעילות דומה למשלב הסטנדרטי. לאחר כישלון של קו טיפול ראשון ב-Paclitaxel, Docetaxel וIrinotecan-, כל תרופה, באופן עצמאי, מאפשרת הארכה בתוחלת החיים. ההתקדמות בטיפול חלה גם במישור הטיפולים הביולוגיים ונוספו שלוש תרופות מסוג נוגדנים חד-שבטיים והן: Trastuzumab, Pembrolizumab ו-Ramucirumab.
שתי התרופות הראשונות כבר נוסו במחקרי פאזה III ואילו ה-Pembrolizumab נמצאת כעת במחקר פאזה Ib. במאמר זה נציג את מגנוני הפעילות של התרופות, ואת המחקרים החשובים המעידים על יעילותן. חלק מהתרופות מותוות לטיפול באוכלוסייה מוגדרת ומאפשרות לצוות המטפל להתאים את הטיפול למטופל בעל הסיכוי הגבוה ביותר להגיב לטיפול.
מילות מפתח: סרטן קיבה, נוגדנים חד-שבטיים, Trastuzumab, Ramucirumab, otecanbrolizumab Docetaxel IriPem.
סרטן קיבה הוא הסרטן הרביעי בשכיחותו וגורם המוות השני מסרטן בעולם הרחב.1 בשנת 2012 דווחו 697 מקרים חדשים של סרטן קיבה בישראל.2 כיום במדינות המערב לא נערכות בדיקות סקר לגילוי מוקדם; יותר ממחצית המטופלים מאובחנים בשלב מתקדם של גרורות מרוחקות, ומקבלים טיפול פליאטיבי שנועד לשפר את איכות חיי המטופל ולהאריך את תוחלת החיים.3
בסרטן קיבה בשלבים מתקדמים חלו לאחרונה תמורות באפשרויות הטיפוליות, בעיקר נוספו הטיפולים הביולוגיים למכלול הטיפולים היעילים במחלה זו.
בשנים האחרונות הבשילו תוצאות ממחקרים אחדים שמטרתם לבחון משלבים יעילים יותר מהמשלב הראשוני Cisplatin+Fluoropyrimidine.משלב בסיסי זה האריך את תוחלת החיים מ-5-3 חודשים ל-9-8 חודשים והפך לטיפול הסטנדרטי בסרטן קיבה מתקדם בצפון אמריקה ובחלק ממדינות אירופה.4 בבריטניה ובמדינות נוספות המשלב הסטנדרטי הוא ECF)) - Epirubicin+Cisplatin+5Fluorouracil. במחקר שניסה לבדוקECF לעומת Epirubicin+Oxaliplatin+ Capecitabine (EOX) המשלב הנוח ביותר היה האחרון והדגים נטייה לא משמעותית סטטיסטית לשיפור ביעילות.5 מטרת המחקר הייתה להדגים העדר נחיתות (non inferiority) של המשלבים שכללו Oxaliplatin+Capecitabine. לתרופות אלו פרופיל רעילות נוח יותר והשאיפה הייתה להוכיח שהן לא פחות יעילות. בזרוע שכללה את שתי התרופות הללו זמן ההישרדות החציוני היה 11.2 חודשים לעומת המשלב שכלל Cisplatin+5Fluorouracil עם הישרדות חציונית של 9.9 חודשים, אך ההבדל לא היה משמעותי סטטיסטית.
שיטה נוספת לשיפור היעילות של הטיפול הכימי היא הוספת Docetaxel למשלב של 5Fu+Cisplatin. משלב זה הראה שיפור בתוחלת החיים החציונית, אך במחיר של תופעות לוואי, בחלקן בדרגה גבוהה.6 לאור זאת, משלב זה שמור למטופלים במצב תפקודי מצוין אשר סובלים ממחלתם כך שדרוש טיפול עם הסיכוי הגבוה ביותר לגרום לנסיגה משמעותית. במטופלים שנכשלו לאחר כמה קווי טיפול, התרופות שהראו יתרון בתוחלת החיים הן Docetaxel ,Irinotecan ו-Paclitaxel. כך זמן ההישרדות החציוני היה 8.4 חודשים עם Irinotecan ו9.5- חודשים עם Paclitaxel, וללא הבדל משמעותי סטטיסטי בין שתי התרופות.7,8
טיפולים בתיווך מערכת החיסון
הקשר בין סרטן קיבה למערכת החיסון תואר לפני שנים רבות בהקשר הזיהומי עם גילוי ה-Helicobacter Pylori כאחד הגורמים החשובים בהתפתחות של סרטן קיבה. בתנאים רגילים התגובה הדלקתית דועכת מעצמה.9 כאשר מתפתח תהליך דלקתי כרוני נוצרים גורמים מחמצנים וציטוקינים אשר יוצרים נזק לדנ"א בתאים מתחלקים. נזק זה מוביל לשינויים גנטיים או אפיגנטיים. כלומר, ההתפתחות של סרטן קיבה בחלק מהמקרים היא תוצאה של תגובה חיסונית מוגברת. עם זאת מערכת החיסון אמורה לזהות תהליך ממאיר ולמנוע את התפתחותו. כפי שהתפתחות סרטן היא תוצאה של תהליכים שהשתבשו, כך גם מערכת החיסון המאפשרת התפתחות של סרטן ומשתבשת בהיבטים אחדים. ההיבט הראשון שתואר לעיל הוא תהליך דלקתי שאינו נבלם. ההיבט השני הוא מערכת החיסון שנכשלת בזיהוי תאים ממאירים כגורם זר ולכן לא מנפה אותם. לתאי הגידול יש כמה דרכים לחמוק ממערכת החיסון, למשל באמצעות הפחתת ביטוי ה-MHC.10
נוסף על כך התאים הממאירים מדכאים תהליכים של מערכת החיסון באמצעות הפרשת חומרים מעכבי פעילות כמו TGFbeta ו-VEGF. למערכת החיסון נקודות ביקורת המווסתות את תגובת תאי T כך שתשופעל בזמן אך לא תיוותר משופעלת לפרק זמן ארוך. תאי הגידול מתבטאים על פני התא ליגנדים המעוררים מוות מתוכנת (Programmed death - ligand-1 PD-L1). ליגנדים אלו הנקשרים לקולטנים המתאימים על גבי תאי החיסון עוצרים את פעילות המערכת החיסונית (איור 1). כלומר, תאי הגידול רכשו תכונות המאפשרות להם להסתתר ממערכת חיסונית פעילה, ולדכא את הפעילות של המערכת החיסונית.11
לעתים מתפתח גידול עם תסנין דלקתי סביבו. התסנין הדלקתי נמצא על פי רוב בגידולים אשר יש בהם Microsatelite Instability (MSI). לכ-20% מהמקרי סרטן הקיבה יש MSI. ההשערה היא שתאי גידול בעלי MSI מבטאים אנטיגנים אימוניגנים ולכן נוצר סביבם תהליך דלקתי. בנוכחות תהליך דלקתי יש עדויות שהפרוגנוזה טובה יותר, אולי בזכות פעילות מערכת החיסון כנגד התהליך הממאיר.12,13
לאחר שבעבר נזנחה האפשרות של טיפול בתיווך מערכת החיסון בגלל הרעילות הגבוהה והיעילות המתונה, כיום, לאחר שהצליחו להגדיר באופן מדויק יותר יעדים לשפעול המערכת החיסונית, טיפולים המתערבים בפעילות של מערכת החיסון חזרו להוות חלק מהטיפול בסרטן.
בסקירה זו נציג את הנוגדנים החד-שבטיים המעכבים אשר הראו יעילות קלינית בסרטן הקיבה.
נוגדנים חד-שבטיים פועלים בשני מישורים: האחד הוא עיכוב תהליך חיוני להתפתחות של הסרטן, והשני יצירת תהליך דלקתי משני לנוגדן.
בסרטן קיבה קיימות שלוש תרופות פעילות שהן נוגדן חד-שבטי:
Trastuzumab (Herceptin), Ramucirumab (Cyramza) ו-Pembrolizumab (Ketruda).
Trastuzumab (איור 2) הוא נוגדן חד-שבטי המתלכד עם קולטן Her2 המשפעל תמסורת של מסלול גורמי הגדילה (Epidermal GrowthFactors). שפעול מסלול זה מאפשר לתאים לגדול ולהתחלק. עיכוב של Her2 מונע את הגדילה וההתפתחות של הגידול. Trastuzumab נודע בפעילות שלו בסרטן שד שבו הגידול מבטא ביתר Her2.14 הפעילות של תרופה זו ייחודית גם למטופלים שסרטן הקיבה שלהם מבטא ביתרHer2.
במחקר פאזה III שפורסם ב-201051 (טבלה 1) השתתפו 122 מרכזים מ24- מדינות ונסקרו 3,665 מטופלים עם סרטן קיבה מתקדם. ב-810 נמצא ביטוי יתר של Her2 ומתוכם 594 עברו הקצאה אקראית לאחת משתי זרועות: טיפול כימי במשלב Cisplatin +5Fluorouracil אוCapecitabine או Trastuzumab בשילוב הטיפול הכימי הנ"ל. זמן ההישרדות החציוני בזרוע עם ה-Tratuzumab היה 13.8 חודשים ואילו בזרוע הביקורת 11.1 חודשים, וההבדל היה מובהק סטטיסטית (HR 0.74; 95% CI 0.6-0.91; p=0.0046). זמן ההישרדות החציוני ללא התקדמות המחלה היה 6.7 חודשים בזרוע המחקר לעומת 5.5 חודשים בזרוע הביקורת (HR0.71, 95% CI 0.59-0.85; p=0.0002). תופעת הלוואי היחידה שהייתה מוגברת יותר בזרוע המחקר הייתה שלשולים. אירועים חריגים על רקע לבבי היו נדירים והשכיחות הייתה זהה בשתי הזרועות. מאזTrastuzumab רשום ונמצא בסל התרופות הישראלי למטופלים עם סרטן קיבה מתקדם, שהגידול מבטא ביתר Her2. כיום קיימים כמה מחקרים קליניים המשלבים נוגדני Her2 (גם Trastuzumab וגם Pertuzumab) בטיפול בשלבים מוקדמים יותר של סרטן קיבה, למשל, לפני או אחרי ניתוח.16
Ramucirumab (איור 2) הינו נוגדן חד-שבטי המתלכד עם הקולטן vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR-2) ובכך מעכב את תהליך יצירת כלי דם חדשים (angiogenesis) המהווה תהליך חשוב בגדילה ובהתפתחות של תהליכים ממאירים. Ramucirumab נקשר לחלק החוץ-תאי של הקולטן באתר שבו נקשר באופן טבעי הליגנד המשפעל את תהליך ייצור כלי דם חדשים.
בשנים האחרונות נערכו שני מחקרים גדולים (טבלה 1) אשר הדגימו יעילות של תרופה זו בסרטן הקיבה כטיפול בקו שני במטופלים עם סרטן קיבה מתקדם. במחקר REGARD השתתפו 355 מטופלים מ-119 מרכזים שונים ב-29 מדינות.17 כל המטופלים סבלו מסרטן קיבה מתקדם לאחר כישלון של משלב טיפול כימי שכלל Cisplatin+Fluoropyrimidine. המטופלים הוקצו אקראית ביחס של 2:1 לזרוע המחקר שבה ניתןRamucirumab לעומת זרוע הביקורת שבה ניתן אינבו (placebo). זמן ההישרדות החציוני השתפר בזרוע הנחקרת והגיע ל-5.2 חודשים לעומת 3.8 חודשים (HR 0.78 95% CI 0.6-0.99; p=0.047).
במחקר אחר בשם RAINBOW (טבלה 1) ניתנה תרופה זו נוסף ל-Paclitaxel למטופלים שסבלו מסרטן קיבה מתקדם לאחר כישלון של טיפול סטנדרטי. במחקר השתתפו 665 מטופלים מ-170 מרכזים ב-27 מדינות.18 נערכה הקצאה אקראית ביחס 1:1 בין זרוע המחקר שכללה טיפולPaclitaxel + Ramucirumab לבין זרוע ביקורת שטופלה ב-Paclitaxel בלבד. זמן ההישרדות החציוני בזרוע המשלב היה 9.6 חודשים לעומת 7.4 חודשים בזרוע הביקורת (HR 0.81 95% CI 0.68-0.96; p=0.017). תופעות הלוואי היו רבות יותר בזרוע הנחקרת, בעיקר נויטרופניה ולויקופניה.
Pembrolizumab (איור 1) הינו נוגדן מסוג IgG4 בעל יכולת קישור גבוהה לקולטן PD1. קישור הנוגדן מעכב קישור של ליגנדים PDL-1+PDL-2 לקולטן זה.19 PD-1הוא קולטן המתבטא על תאי T בתנאים מסוימים ופעיל במשוב השלילי של פעילות תאי ה-T. כאשר הליגנדים PDL-1 ו-PDL-2 נקשרים לקולטן PD1 מתרחש עיכוב הפעילות של תאי T. כך יכול ביטוי של PD-1 על תאי הגידול ומקרופאגים לעכב את פעילות מערכת החיסון ולאפשר לגידולים לחמוק מזיהוים וחיסולם על ידי מערכת החיסון. התרופה Pembrolizumab אושרה לטיפול במלנומה לאחר שהראתה שיפור משמעותי בתוחלת החיים.20 במחקר פאזה Ib (טבלה 1) נכללו חולים עם גידולים שונים שמבטאים PD-1.21 מתוך 162 מטופלים שנסרקו 40% היו חיוביים על פי קריטריוני המחקר. פרופיל הרעילות כלל בעיקר עייפות, ירידה בתיאבון והיפותירואידיזם. רעילות בדרגה 4-3 נצפתה במידה מוגבלת וכללה נוירופתיה במטופל אחד ופנאומוניטיס בשני מטופלים. שיעור התגובה היה 22%, וב-53% מהמטופלים הייתה הקטנה כלשהי של הגידול. הזמן החציוני לתגובה היה 8 שבועות, משך התגובה החציוני של המגיבים היה 24 שבועות. לאחר 6 חודשים 69% מהמטופלים היו בחיים. יש לציין שמשך המעקב החציוני היה 6 חודשים ולא איפשר לקבוע הישרדות חציונית.
משך התגובה של מטופלים המגיבים לתרופה הינו ארוך ומשמעותי. אמנם שיעורם קטן אך אינו מבוטל. נראה שגם לאחר הפסקת הטיפול בתרופה יעילותה ממשיכה היות שהישרדות הנצפית עד כה ארוכה מהצפוי במטופלים שכבר קיבלו לפחות שני קווי טיפול למחלה מתקדמת.22כעת מתקיים מחקר פאזה II שבו ניתנת התרופה באופן בלעדי או נוסף לטיפול כימי בשלבים שונים של טיפול (קו ראשון, שני או מתקדם).23
סיכום
בחמש השנים האחרונות אנו עדים לתוספת של תרופות ביולוגיות לטיפול בסרטן קיבה. התרופות היעילות עד כה הן נוגדנים חד-שבטיים החוסמים ומעכבים תהליכים שונים. פרופיל הרעילות של תרופות אלו מאפשר מתן טיפול באופן בטוח. יעילותן של תרופות אלו בסרטן קיבה מתקדם מעורר מחשבה כי ייתכן שיוכלו להשתלב בטיפול מוקדם בסרטן קיבה ובכך להשפיע על מהלך המחלה באופן משמעותי יותר.
References
1. Siegel R, Ma J, Zou Z, et al., Cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 64:9-29,
2. רישום הסרטן הלאומי http://www.health.gov.il/UnitsOffice/HD/ICDC/ICR/CancerIncidence/Pages/Stomach.aspx
3. Murad AM, Santiago FF, Petroianu A, et al., Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer. 1993;72:37–41
4. Glimelius B, Ekstrom K, Hoffman K, et al., Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer. 1997 Ann Oncol 8:163-168,
5. Cunningham D, Starling N, Rao S,et al., The Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group of the National Cancer Research Institute of the United Kingdom Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med. 2008;358:36–46
6. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al., Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer: A Report of the V325 Study Group J Clin Oncol 2006;24:4991-4997.
7. Hironaka S, Ueda S, Yasui H et al., Randomized, Open-Label, Phase III Study Comparing Irinotecan With Paclitaxel in Patients With Advanced Gastric Cancer Without Severe Peritoneal Metastasis After Failure of Prior Combination Chemotherapy Using Fluoropyrimidine Plus Platinum: WJOG 4007 Trial J Clin Oncol 2013;31:4438
8. Kang JH, Lee SI, Lim DH et al., Salvage Chemotherapy for Pretreated Gastric Cancer: A Randomized Phase III Trial Comparing Chemotherapy J Clin Oncol 2012;30:1513-1518.
9. Chiba T, Marusaua H,Ushijima T. Inflammation associated cancer development in digestive organs: mechanisms and roles for genetic and epigenetic modulation. Gastroenterology 2012; 143: 550-563
10. Matsueda S, Graham DY, Immunotherapy in gastric cancer World J Gastroenterol 2014;21; 20(7): 1657-1666
11. Wang J, Binder KR, Khatri R et al., Immune Therapy in GI Malignancies: A Review epub ahead of print April 27th 2015 J Clin Oncol 33.
12. Kim WK, Park M, Kim YJ, et al., Identification and selective degradation of neopeptide containing truncated mutant proteins in the tumors with high microsatellite instability. Clin Cancer Res 2013;19:3369- 3382,
13. Williams AS, Huang WY. The analysis of microsatellite instability in extracolonic gastrointestinal malignancy. Pathology 2013; 45:540-552
14. Slamon DJ, Leylan-Jones B, Shak S et al., Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against Her2 for metastatic breast cancer that overexpress Her2 2001, N Engl J Med; 344:783-92.
15. Bang Y-J Van Cutsem E, Feyereislova A el al., Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial 2010 lancet; 376: 687–97
16. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02205047
17. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al., Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet 2014;383: 31–39
18. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial 2014 Lancet Oncol; 15: 1224–35
19. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 ;12(4):252-64.
20. Robert C, Ribas A, Wolchok JD et al., Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial The Lancet 2014 Volume 384, Issue 9948, 20–26, Pages 1109–1117
21. Muro K, Bang Y, Shankaran V et al., A PHASE 1B STUDY OF PEMBROLIZUMAB (PEMBRO; MK-3475) IN PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED GASTRIC CANCER Ann Oncol (2014) 25 (suppl 4)
22. Muro K, Bang Y-J, Shankaran V et al., Relationship between PD-L1 expression and clinical outcomes in patients (Pts) with advanced gastric cancer treated with the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab (Pembro; MK-3475) in KEYNOTE-012. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 3; abstr 3)
23. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02335411