אנו עומדים בתחילת החורף, שצופן לנו בעיקר מחלות של דרכי הנשימה העליונות, אבל גם שפעת "רגילה" מסוג H3N2, כאשר באופק מאיימת עלינו שפעת העופות H5N1. לא נפסח גם על איום ה-Severity acute respiratory syndrome Coronavirus (SARS-CoV), שבינתיים פגע בעיקר באנשים במזרח הרחוק ובקנדה.

מחלות נגיפיות מלבד שפעת

מערכת הנשימה העליונה נחשפת לזיהומים של נגיפים שונים שיכולים לגרום לתסמונות מ"הצטננות" קלה ועד דלקת ריאות דוהרת, שהיא סיבת המוות השכיחה ביותר בזיהומים אלו. הגורמים המזהמים הנגיפיים הם רבים, כוללים תת-זנים, כאשר חלקם גורם לתחלואה חוזרת בגלל שינויים אנטיגניים. השכיחות גבוהה בעיקר בילדים עד גיל 4, ויורדת בהדרגה עם ההתבגרות, אך עולה שנית כאשר ההורים נחשפים לתחלואת הילדים, ונמוכה בדרך כלל בקשישים (1). נגיפי מערכת הנשימה נפוצים בדרך כלל בעונות שונות של השנה.
בטבלה מובאים פרטים על האפידמיולוגיה של נגיפי החורף או הסתיו.

שם הנגיף	ימי הדגירה	צורת ההתפשטות	שיא העונה
Coronavirus	2-5	טיפות	חורף
Influenza A and B viruses	1-4	אירוזול	חורף
Parainfluenza	3-6	טיפות	סוגים 2,1 - סתיו
Respiratory syncytial virus	2-8	ידיים וטיפות	סתיו מאוחר עד האביב
Rhinovirus	1-5	ידיים וטיפות	תחילה הסתיו

חיוניותו של הנגיף תלויה במעטפת שלו, אם היא שומנית או לא. באזורים ממוזגים כמו בארץ נפוצים הנגיפים עם המעטפת השומנית כמו שפעת, respiratory syncytial virus (RSV) וקורונאוירוסים בעיקר סביב מחצית החורף, בעוד שהנגיפים "הערומים" כמו רינווירוסים, נפוצים יותר מהאביב עד לסתיו (וזאת בניגוד לאמונה שאלו הנגיפים העיקריים שגורמים ל"הצטננות" בחורף). מרבית הנגיפים מתפשטים על-ידי טיפות עד למרחק פחות ממטר. רינווירוסים ו-RSV מתפשטים גם על-ידי מגע יד ונקלטים ברירית האף או הלחמית.
זיהום על-ידי רינווירוס וקורונאוירוס (שאינו גורם לסארס) מוגבל לדרכי הנשימה העליונות, בעוד שזיהום על-ידי RSV ופאראינפלואנזה (גם SARS-Cov ואדנווירוס) חודר גם לדרכי הנשימה התחתונות. כל הנגיפים יכולים לגרום למחלה קשה בדרכי הנשימה התחתונות באנשים עם מערכת חיסון לקויה. נגיפי מערכת הנשימה יכולים לגרום גם לתפליטים עם דמם בתוך בועיות הריאה ולהיווצרות ממברנה היאלינית. זיהום על-ידי נגיף השפעת יכול לגרום לטרכיאוברונכיטיס עם נזק לאפיתל הריריות. זיהום על-ידי RSV בתינוקות גורם לנזק של האפיתל וקילופו, בצקת בסמפונות עם תאי דלקת וחסימת דרכי הנשימה הקטנים. דלקת זאת מלווה ברמה גבוהה של היסטמין, לויקוטריאן C ו-IgE ספציפי לנגיף. לעומת זאת קיים נזק מועט לרירית האף בזיהום ע"י רינווירוסים או קורונאוירוסים.
תגובת המארח לזיהום הנגיפי כוללת שחרור של מווסתי דלקת ורפלקסים נוירוגניים. בשפעת קיימת עלייה ברמת ה-IL-6, אינטרפרון גאמה ו-TNF-α ברירית האף ובדם (2). בזיהום על-ידי שפעת העופות יש עלייה של TNF-α, בקולטן של אינטרלויקין-2, ב-IL-6 ואינטרפרון גאמה (3). הפרשות האף של רירית מזוהמת ברינווירוס מכילות ריכוז גבוה של ברדיקינין, אינטרלויקין-1, אינטרלויקין-6 ו-8. זיהום על-ידי נגיפים עשוי גם להגביר את ההידבקות של חיידקים לרירית מערכת הנשימה, להורדת יכולת הניקוי של "שערות הריריות" ולשינוי כושר הפגוציטוזיס של תאי המארח. דיכוי מערכת ההגנה יכולה לגרום לזיהום חיידקי גם במקומות שהם סטריליים כמו הסינוסים, האוזן התיכונה ודרכי הנשימה התחתונות.
ברוב המקרים יש מתאם בין רמת הנוגדנים בנסיוב או בהפרשות ממערכת הנשימה לבין ההגנה בפני הזיהום. במחקר שביצעתי בקרב ילדי קיבוץ, מצאתי שעמידתו של הילד בפני זיהומים נגיפיים רספירטוריים לא הייתה תלויה ברמה הבסיסית של ה-IgA הסקרטורי (SIgA), אלא בכושרו להגדיל במידה משמעותית את הרמה הבסיסית של נוגדן זה בחשיפה לזיהום נגיפי (4). באופן כללי, משך החיסון ארוך יותר וקיימים פחות זיהומים חוזרים כאשר לנגיף יש תת-סוגים כמו רינווירוסים ואדנווירוסים. זיהומים חוזרים עם פאראינפלואנזה ו-RSV שכיחים יותר אבל חומרתם יורדת עם כל אפיזודה. לתגובה החיסונית התאית יש חשיבות בכמה מחלות נגיפיות, כאשר זיהום בחולים עם ליקוי חיסוני עלול לגרום למחלה חמורה ואף להסתיים במוות (5).
בדיקות מעבדה חשובות בעיקר לגילוי זני שפעת ו-RSV. צמיחת הנגיפים במעבדה נעשית ממשטחי אף או לוע שמועברים בקירור. מבחני אימונופלואורסנס מתאים מתקלפים מהריריות
ו-immunoassay אנזימטי לנוכחות אנטיגנים נגיפיים יעילים לאבחון מהיר. שיטה נוספת היא על-ידי multiplex reverse transcriptase PCR. לאבחנה סרולוגית נדרשות שתי דגימות, כאשר השנייה נלקחת בסוף המחלה. השיטות המקובלות הן neutralization, hemagglutination inhibition, complement fixation ו-enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).

"הצטננות רגילה" (Common Cold)
הפגיעה בדרכי הנשימה העליונות במחלה זו היא בעיקר בלוע, באף ובגתות האף. כמחצית מה"הצטננויות" נגרמות על-ידי רינווירוסים וכ-20%-10% – על-ידי קורונאוירוסים. נגיפים נוספים הם RSV, פאראאינפלואנזה, שפעת, אדנווירוסים, וגם אנטרווירוסים כמו אקו או קוקסקי. התסמינים מתבטאים בנזלת, בעיטושים, באף סתום, בצרידות ובשיעול. לעתים יש כאב ראש, חום נמוך ותלונות כלליות של הרגשה רעה. בחלק גדול מהקשישים קיימת גם פגיעה בדרכי הנשימה התחתונות המלווה בשיעול, בליחה ובצפצופים. באבחנה המבדלת יש לשלול ריניטיס אלרגית וזיהום חיידקי בעיקר בתינוקות. 80% מהחולים ב"הצטננות" סובלים מכאבים בגתות האף שנגרמים בעיקר מזיהום על-ידי רינווירוסים ולא חיידקים (6). אפשר לחשוד בזיהום חיידקי אם לאחר כשבוע מופיעים חום, הפרשה מוגלתית מהאף, שיעול עם ליחה מוגלתית מלווים בכאב באזור הגתות הפרונטליות או המקסילריות (7). דלקת האוזן התיכונה מופיעה ב- 2% מהחולים וב-5% בילדים (8).
שתי תרופות אנטי-נגיפיות חדשות נמצאות בדיון לאישור על-ידי
ה-FDA. הראשונה היא מעכבת 3-C protease בשם ruprintrivir, והשנייה מעכבת הקפסיד, pleconaril. שתיהן היו יעילות בניסויים נגד רינווירוסים (9). הזלפת סליין יכולה להקל את חסימת האף בעיקר לילדים. טיפולים מקומיים בנוגדי גודש כמו פנילאפרין ואוקסימטאזולין (נמצאים בתכשירים משולבים) עשויים לגרום לתופעת rebound, שמתבטאת בגודש וגירוי בלוע. טיפול פומי בפסוידואפדרין (נמצא בתכשירים רבים בטבליות ובנוזל) עלול לגרום לחרדה ולנדודי שינה. טיפול בתרופות אנטיהיסטמיניות מהדור הראשון כמו כלורפנירמין (למשל אהיסטון) יכול אמנם להפחית את העיטושים ולייבש במקצת את הנזלת, אבל עלול לגרום לסדציה מוגברת. לאנטיהיסטמינים מהדור השני, כמו לורטאדין, אין כל השפעה. יש להשתמש בזהירות בתכשירים נגד שיעול שמכילים קודאין או דקסטרומתורפן, בעיקר בחולים עם מחלת ריאות חסימתית. אין כל הוכחה שלתכשירים אחרים, כמו אכינציאה, לכסניות או ג'ל של אבץ, תכשירים הומיאופתיים ושאיפת אוויר חם, יש ערך כלשהו (12-10). מעולם לא רשמתי תרופה, אם בצורת טבליות או סירופ – לא לילדים ולא למבוגרים. אני ממליץ לרופאי המשפחה שלא להמליץ כל תרופה ל"הצטננות", פרט אולי לנטילת אנלגטיקה לפי הצורך.

דלקת לוע ולרינגיטיס
במירב המקרים נגרמת דלקת הלוע על-ידי נגיפים הגורמים ל"הצטננות". יש לזכור שתפליט בלוע יכול גם להיגרם על-ידי נגיף אפשטיין-באר. דלקת לוע בגלל זיהום על-ידי סטרפטוקוקים מסוג A או חיידקים אחרים אינה מלווה בדרך כלל בנזלת. הטיפול סימפטומטי כולל במקרים של לרינגיטיס.

ברונכיטיס חדה
מחלה זו היא מושג קליני לדלקת מוגבלת בזמן של דרכי הנשימה הגדולים ומאופיינת על-ידי שיעול. הפרעה זאת פוגעת בערך ב- 5% מהמבוגרים כל שנה (13). הגורמים במרבית המקרים הם נגיפים מכל הקשת שהוזכרה, והיתר על-ידי זיהום חיידקים שגורמים גם לדלקת ריאות, כמו Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae ו-Chlamydia pneumoniae. התסמינים מתחילים כזיהום קל בדרכי הנשימה העליונות, אלא שהשיעול נמשך יותר מ-5 ימים ועלול להימשך גם עד חודש, כאשר במחצית מהאנשים הוא מלווה בליחה מוגלתית (14). שיעול זה, בהיעדר חום, טכיקרדיה וטכיפניאה, אופייני לברונכיטיס החדה (אצל קשישים תיתכן גם דלקת ריאות). לרוב אין כל ממצא בהאזנה לריאות, אבל לפעמים ניתן לשמוע צפצופים, ואז יש להביא בחשבון גם אסתמה. בכל מקרה יש לשלול שעלת, בעיקר כאשר קיימים באזור עוד מקרים והשיעול מופיע בהתקפים.
מבחינה מעשית אין טעם לבודד את המחולל, ותמיד קיימת השאלה האם לטפל באנטיביוטיקה או לא. ניסויים נערכו עם דוקסיצילין, רספרים ואזיתרומיצין, כאשר בחלק מהתוצאות וגם בסקירת קבוצת קוקרן נמצא קיצור של יום או פחות בתסמינים (15).
המסקנה המתבקשת היא שאין הצדקה לטיפול אנטיביוטי במחלה. סיכום ההמלצות שהופיעו בסקירה שפורסמה לאחרונה (14): יש לייעץ לחולה שמגיע עם תלונות של ברונכיטיס חדה, שהשיעול יכול להימשך עוד 21-10 ימים, ולעתים אף יותר. במקרים של קוצר נשימה עם צפצופים ניתן לנסות טיפול במשאף של אגוניסט לביטא 2 (על אף תוצאות בלתי עקביות מהניסויים בתכשירים אלו), וניתן גם לנסות טיפול קצר-טווח בקודאין או בתכשירים המכילים הידרוקודון (כמו פרקודן) או סטרואידים במשאף, למרות היעדר נתונים מוצקים מניסויים על היעילות משימוש בתכשירים אלו.

לרינגוטרכיאוברונכיטיס וברונכיוליטיס בילדים
לרינגוטרכיאוברונכיטיס (croup) היא מחלה שמופיעה בילדים מתחת לגיל 5 ומאופיינת על-ידי שיעול נבחני, סטרידור, קוצר נשימה וצרידות. התסמינים מחמירים לרוב בלילה. המחולל העיקרי הוא נגיף הפאראינפלואנזה, אבל יש גם נגיפים אחרים. לרוב עוזר הטיפול באדים, אבל במקרים קשים ניתן לטפל בתרסיס של אדרנלין או בסטרואידים סיסטמיים או בצורת תרסיס. ראיתי לא מעט מקרי מוות ממחלה זו, ולכן נתתי תמיד בידי ההורים מכתב הפניה, והזהרתי אותם שבכל מקרה של החמרה לילית יש לפנות ללא דיחוי למיון.
ברונכיוליטיס היא דלקת של מעברי האוויר הקטנים ומאופיינת על-ידי חסימת האוויר עם צפצופים, לעתים חרחורים, נפחת של בית החזה ואטלקטזיס. הגורם העיקרי הוא RSV. שיא ההיארעות הוא בתינוקות בני 6-2 חודשים. במרבית המקרים יש לאשפז את התינוקות לשם מתן מרחיבי סמפונות וסטרואידים. 

השפעת זיהומים נגיפיים על מחלות ריאה כרוניות
זיהומים נגיפיים בעיקר על-ידי רינווירוסים, עשויים לגרום להתקפי אסתמה או להחמירם בכל הגילאים, אבל בעיקר בילדים בגיל בית-הספר (16). כרבע מהאשפוזים בגלל החמרה בחולי מחלת ריאות חסימתית (COPD) נגרמים על-ידי זיהום נגיפי רספירטורי, ושיעור זה עולה ל-45% בין החודשים דצמבר למרס (17).

דלקת ריאות
זיהומים נגיפיים מהווים 15%-10% מגורמי דלקת הריאות. הגורם העיקרי במבוגרים וקשישים הוא נגיף השפעת, בעוד שבילדים עד גיל 3 הגורם העיקרי הוא RSV שמבודד ממחצית הילדים המאושפזים (18). הנגיפים מגיעים לריאות מהתפשטות מדרכי הנשימה העליונות או משאיפת אירוזולים מזוהמים. קיים קושי לאבחן בין זיהום נגיפי לבין זיהום חיידקי, כך שבכל מקרה קיימת הצדקה לטיפול אנטיביוטי. 

שפעת

הנגיף שייך למשפחת ה-orthomyxovirus עם 3 זנים: C, B, A. הנגיף הוא מסוג RNA ומכיל 8 סגמנטים גנטיים, דבר המאפשר שחלוף של סגמנטים בין שני נגיפי שפעת בזמן זיהום כפול. במעטפת הנגיף קיימת פעילות של hemagglutinin או neuraminidase. ההמאגלוטינין מאפשר היצמדות הנגיף לקרום התא, בעוד שהנויראמינידזה קשורה לפיזור הנגיף. זן A מופיע בארבעה תתי-זנים של המאגלוטינין – H3, H2, H1 ו-H5 ושני תתי-זן של נויראמינידזה – N1 ו- N2. לסוג C אין נויראמינידזה. שני סוגי שינויים אנטיגניים יכולים להופיע בנגיף. ה-drift שנוצר ממוטציה של סגמנט ה-RNA גורם לשינוי קל בהמאגלוטינין ולעתים רחוקות גם בנויראמינידזה, אלא שההרכב הבסיסי של הנגיף אינו משתנה (כמו H3N2). ה- shift מופיע רק בסוג A ונובע משחלוף גנים בהמאגלוטינין עם או בלי הנויראמינידזה, וכתוצאה נוצר נגיף היברידי חדש (כמו H3N2 במקום H2N2). השכפול יכול לנבוע מזיהום כפול של נגיף אדם וחיה, מחדירת נגיף ישן שלא היה פעיל בתקופה האחרונה, או מהעברה ישירה מחיה לאדם (כמו בשפעת העופות) שמאפשרת אחר-כך הדבקה מאדם לאדם. המקור העיקרי לנגיף A הוא עופות, אבל תיתכן גם הדבקה מחזירים, מסוסים ומיונקים ימיים. חזירים נדבקים גם מעופות וגם מבני אדם, ויכולים לשמש מקור לדור חדש של נגיפים.
שפעת A ו-B גורמת להתפרצויות שנתיות בחודשי החורף, שפוגעות ב-10%-5% מכלל המבוגרים ובשיעור גבוה יותר בילדים. בשנת 1973 תיארנו התפרצות של שפעת בקיבוץ, כאשר חלק מהאנשים חלו ומיד, תוך כדי ההחלמה, הופיעו שנית תסמינים דמויי שפעת (19). חשדנו בזיהום חיידקי משני, אלא שלאחר קבלת התוצאות מהמעבדה התברר שאותם אנשים חלו ברווחי זמן קצרים בשפעת A ובשפעת B. היעדר חיסון של האוכלוסייה עשוי לגרום למגפות עולמיות כמו זאת שהתחוללה ב-1918 (השפעת "הספרדית" מסוג H1N1) עם תמותה של כ-30 מיליון בני אדם. השפעת מופיעה באזורנו לרוב בין דצמבר למרס. הסיכון לתמותה משפעת גבוה (כ-80% ממקרי התמותה) באנשים מגיל 65 ומעלה (20). השפעת הצפויה בעונת החורף השנה היא עדיין מסוג H3N2, כאשר המגיפה המאיימת עלינו היא שפעת העופות מסוג H5N1, שעליה נדון בהמשך.
תקופת הדגירה של שפעת היא 4-1 ימים. התסמינים כוללים חום, צמרמורת, כאב ראש, כאב שרירים, תחושה רעה וחוסר תיאבון. ייתכנו גם כאבי לוע, שיעול יבש, פוטופוביה, כאב בתזוזת העיניים, דלקת לחמית קלה, נזלת בהירה וגם קשרי לימפה בצוואר. שיעול מטריד מופיע דווקא עם ההקלה בתסמינים הסיסטמיים כתוצאה מטרכיאוברונכיטיס. תיתכן גם הדבקה בשפעת שתתבטא רק בצורה כמו "הצטננות" או אף בצורה תת-קלינית.
דלקת ריאות משפעת יכולה להופיע בצורה קלה מלווה בתפליטים מועטים, אבל עלולה גם להיות חמורה ביותר ולהסתיים במוות. מרבית הדלקות נגרמות על-ידי סוג A (21). בצילום רואים תפליטים דו-צדדיים, בין-רקמתיים ומפושטים, בצקת סביב מוצא הריאה או עכירות נרחבת.
יש לחשוד בזיהום חיידקי משני, כאשר לאחר ירידת החום ושיפור בתסמינים מופיעים שוב חום, שיעול מוגבר וליחה. המחולל העיקרי הוא Streptococcus pneumoniae, אבל ייתכן גם זיהום ב-Staphylococcus aureus, כולל זנים עמידים למתיצילין, המופילוס אינפלואנזה וסטרפטוקוקוס פיוגני. סיבוכים נוספים אפשריים של שפעת הם רבדומיוליזה, אי ספיקת כליות, disseminated intravascular coagulopathy, מיוקרדיטיס, פריקרדיטיס, מיאליטיס, תסמונת Guillain-Barré ו-תסמונת Reye. אנצפליטיס יכולה להופיע בילדים.
הטיפול המקובל על-ידי amantadine פועל רק נגד סוג A, ומקצר את משך המחלה ביום או יומיים. ה-CDC האמריקני אינו ממליץ על הטיפול בתרופה זאת לפחות בעונת 2005-6 בגלל שיעור הולך וגובר של עמידות. אני מניח שהדבר יהיה נכון גם לגבי עונת 2006-7. שני מעכבי הנויראמינידזה zanamivir (Relenza במשאף – אין בארץ – אושר על-ידי ה-FDA רק באפריל 2006)
ו-oseltamivir (Tamiflu) פעילים כנגד שפעת A ו-B (22). מעכב חדש בשם peramivir מתאים גם לזריקות לשריר ולהזלפה תוך ורידית. טיפול פומי ב- Tamiflu (2-1 כמוסות ליום של 75 מ"ג) עשוי לגרום לתחושה לא נעימה במערכת העיכול, ולכן יש לקחתו עם אוכל. הטיפול מקל על התסמינים, מקצר את משך המחלה ומפחית את הסיכון לסיבוכים במערכת הנשימה התחתונה (23). בילדים הוא מוריד את הסיכון לדלקת האוזן התיכונה. הטיפול בדלקת ריאות פרט לטמיפלו הוא בטכניקות להקלת הנשימה.
מעכבי הנויראמינידזה יעילים גם למניעת שפעת A ו-B לאחר חשיפה (24).הטיפול בטמיפלו בטוח גם בילדים אפילו בגיל שנה (25). יש לזכור שמתן חיסון נגד שפעת עם טמיפלו עלול להפחית את יעילות החיסון.
החיסונים נגד שפעת מופיעים בשתי צורות: 1. הזרקה תוך-שרירית של נגיף בלתי פעיל עם אנטיגנים נקיים של המעטפת. 2. תרסיס לאף שמכיל נגיפים חיים מוחלשים. הרכב החיסון משתנה כל שנה ומשקף שינויים אנטיגניים של זני הנגיף. הרכב החיסון המשולש לעונה הבאה הוא A/New Caledonia/20/1999 (H1N1)-like, A/Wisconsin/67/2005 (H3N2)-like, and B/Malaysia/2506/2004-like antigens. במקום A/Wiscinsin יכול להיות בהרכב A/Hiroshima/52/2005 ובמקום B/Malaysia יכול להיותB/Ohio/1/2005 . יעילות החיסון בזריקות היא 90%-70% במבוגרים (26). החיסון לאף מאושר כיום רק לבריאים בגיל 49-5. הוא יעיל פחות בקשישים, אבל עדיף על מתן זריקות לילדים צעירים (27). החיסון בזריקות יעיל פחות בקשישים, אבל עדיין מוריד את התמותה ב-60%-40% (28). הפחד מתמותה בגלל החיסון בעקבות מותם של ארבעה מחוסנים בארץ אינו מוצדק, מאחר שתופעות הלוואי מועטות וכוללות בעיקר כאב במקום ההזרקה. במחקר קהילתי שפורסם לאחרונה נמצא, שהזרקה חוזרת כל שנה של החיסון הורידה את שיעור ההיארעות של דלקת בדרכי הנשימה התחתונות ב-33% בקשישים ללא מחלות כרוניות (29). לאחרונה דווח על עלייה בסיכון לתסמונת Guillain-Barre', שיכולה להופיע תוך 43 שבועות לאחר ההזרקה בהיארעות של 1 למאה אלף מחוסנים (30). החיסון בתרסיס לאף יכול לגרום לגירוי באף, לכאב בלוע ולהפרעות במערכת העיכול. על מחוסנים בשיטה זאת, שאינה קיימת עדיין בארץ, להיזהר ממגע עם אנשים עם ליקוי במערכת החיסון עד שבוע לאחר החיסון, בשל חשש להידבקות והתפתחות שפעת קלינית.

שפעת העופות
שפעת העופות מסוג H5N1 התגלתה לראשונה בבני אדם בהונג קונג בשנת 1997, ונפטרו ממנה 6 מתוך 18 החולים. ההתפרצות הסתיימה עם חיסול כל העופות. מאז 1997 ועד 2005 הופיעו מקרים חדשים בדרום-מזרח אסיה, בקנדה, במצרים, בתורכיה ועוד. תמותה מקבילה כתוצאה משפעת זאת, בעיקר של ברבורים ואווזים, הופיעה באירופה, בהודו ובאפריקה. זיהום בעופות על-ידי נגיף אלים במיוחד הופיע בתורכיה במחצית אוקטובר 2005, והמקרה הראשון בבני אדם בארץ זאת הופיע בינואר 2006. מגיפת העופות לא פסחה גם על בעלי כנף בישראל ובשכנותיה, והביאה לחיסול של לולים רבים.
לפי הנחיות משרד הבריאות, יש לחשוד בחולה בשפעת העופות (31) כאשר מופיעה דלקת חדה של מערכת הנשימה התחתונה ללא סיבה ברורה מלווה בחום (038 או יותר) ותסמינים נשימתיים (שיעול או קוצר נשימה), ונוסף על אלה אחד מהקריטריונים הבאים:
1. תסנין או סימנים אחרים לדלקת ריאות חדה בצילום חזה, המלווה בכשל נשימתי (היפוקסיה, טכיפניאה חמורה)
או
2. אישור מעבדתי על שפעת A בהיעדר אימות של הדבקה בנגיף H5N1
או
3. מוות של בן אדם ממחלה נשימתית חדה ללא סיבה ברורה עם חשיפה למקרה אפשרי או מאובחן של הדבקה בנגיף H5N1.
נגיף ה-H5N1 תוקף גם עופות וגם בני אדם בארצות ממוזגות בחודשים הקרים, בדומה לשפעת הרגילה. לנגיף שני זנים שמתחלקים לשלושה תתי-זנים. כל הזנים ותתי-הזנים נבדלים במבנה האנטיגני שלהם, דבר שתיאורטית מצריך הכנת חיסון נפרד לכל תת-זן. הבשורה הטובה היא שאמנם בניסויים בחיות לא נמצאה הגנה מלאה על-ידי חיסון בזן אחד כנגד זיהום בזן אחר, אבל נמצאה הגנה מספקת למניעת תמותה בזן האחר (32). ממצא זה תומך בהכנת חיסון לבני אדם לפחות כנגד אחד מהזנים, אמנם כנראה לא למניעה, אבל להגנה מפני חומרת המחלה או מתמותה. הסיכוי להגנה יחסית גדול, משום שמרבית האנשים לא נחשפו לאנטיגן H5 בעבר (33).
מרבית הנגיפים מזן 1 של שפעת זאת עמידים לטיפול באמנטאדין, בניגוד לנגיפי זן 2. סביר להניח, שגם לזן 2 תתפתח עמידות לטיפול באמנטאדין כפי שהתפתחה בשפעת "הרגילה". כל נגיפי H5N1 רגישים לטיפול במעכבי נויראמינידזה, אלא שטיפול זה יעיל רק למניעה או לטיפול ביום הראשון או השני של המחלה. מרבית כישלונות הטיפול במעכבי נויראמינידזה (בעיקר טמיפלו) בשלוש התפרצויות של מחלה זאת באינדונזיה היו בגלל מתן טיפול רק כעבור 7-5 ימים מפרוץ המחלה (34). הטיפול המהיר והמוקדם במחלה מצריך בידוד מהיר של הנגיף.
שתי השאלות שנותרו ללא תשובה הן, האם ניתן לחסל את מעבירי המחלה, בעיקר העופות, והאם הופעת המחלה בבני אדם שנדבקו בעיקר על-ידי מגע עם עופות מהווה את ראשית הדרך להדבקה קבועה בין אדם לאדם? לאחרונה הופיעו מקרים חדשים של שפעת בעופות בתאילנד, וזאת למרות חיסול כל העופות הנגועים ושנה ללא כל מקרים חדשים. שיטה נוספת של חיסון העופות נכשלה בתאילנד בעיקר בגלל חיסון באיכות גרועה. החיסון שניתן לעופות בהונג קונג ובווייטנאם הצליח עד כה למנוע שפעת זאת בבני אדם, אבל אף על פי כן הופיעו שוב מקרים בקרב ברווזים ואווזים. הסיבות נעוצות כנראה בהעברה דרך עופות מים וברכיות שנדבקות בצורה תת-קלינית אבל מעבירות נגיף אלים במיוחד (35).
היארעות שפעת העופות בבני אדם ממשיכה לעלות, ובשנת 2006 (עד מחצית אוגוסט) חלו 97 אנשים – מספר כל החולים בשנת 2005. מפליא שלמרות תמותת מיליוני עופות מהמחלה, חלו בה 251 בני אדם בסך-הכול, דבר המעיד כנראה שנגיף זה אינו "מתאים כל-כך" להתרבות בבני אדם. הסיבה קשורה כנראה למבנה גנטי שונה באנשים מסוימים, שמעודד הידבקות והתרבות הנגיף (32). הקולטן הספציפי לנגיף זה (alpha2-3 sialic acid), שנמצא עמוק במערכת הנשימה של בני האדם ה"רגישים" להדבקה, אינו קיים במרבית בני האדם (36). יתרה מכך, כדי להתרבות זקוק הנגיף למערכת אנזימטית פעילה שאינה קיימת תמיד בנשאי הקולטן הספציפי. בשלב הנוכחי קיימים תנאים אלו להתרבות הנגיף רק במעטים, אלא שתמיד קיימות אפשרויות למוטציות בנגיף, שיאפשרו לו כושר הדבקה גבוה יותר בבני האדם.

Severity Acute Respiratory Syndrome Coronavirus
(SARS-COV)
המחלה הנגרמת על-ידי קורונאוירוס שונה מזנים אחרים של אותו נגיף, שגורמים בעיקר לזיהומים בדרכי הנשימה העליונות. המחלה התגלתה לראשונה בצורת דלקת ריאות בסין בשנת 2002, ותוך חצי שנה התפשטה בעיקר לרחבי אסיה וקנדה, עם תחלואה של למעלה מ- 8,000 בני אדם, מהם נפטרו 774. מקורו של הנגיף בבעלי חיים, והוא הופץ לראשונה כנראה על-ידי סוג של חתולים מאזור ההימלאיה, שנמכרים כחיות מחמד בשווקים. הנגיף פוגע גם בדביבונים, בחתולים, בעכברים ובקופים.
שוני אנטיגני בין הנגיפים, שבודדו במקומות שונים בעולם מבטא דרגות שונות של הדבקה ואלימות. המחלה יכולה להופיע בכל עונות השנה, כאשר ההדבקה נעשית מטיפות מזוהמות משיעול או עיטוש, שנוחתות על דרכי הנשימה או הלחמית, ממגע בידיים וייתכן שגם דרך הצואה.
האבחנה נעשית על פי נתונים אפידמיולוגיים, חשד קליני או בדיקת מעבדה. יש לחשוד במחלה בכל אדם עם חום כאשר:
• הוא חזר לאחרונה מנסיעה למזרח או שבא במגע עם אדם שחזר לאחרונה מהמזרח.
• הוא מועסק במקומות עם סיכון למחלה, כמו עובדי מערכת הבריאות או מעבדה.
• קיימים מקרים של דלקת ריאות בזמן שידוע שהמחלה נפוצה באיזור.
תקופת הדגירה של המחלה היא 7-2 ימים, ותיתכן גם 14-10 ימים. היא מאופיינת בחום, בחולשה כללית, בכאבי שרירים ולעתים בשיעול ללא ליחה ובשלשול. בקשישים יכולה המחלה להתבטא ללא חום. בבדיקת המעבדה ניתן למצוא לימפוציטופניה ועלייה ב- PTT. במרבית המקרים קיימת דלקת ריאות, ובצילום מוצאים פגיעה היקפית ועכירויות מקומיות מפושטות (37). בביופסיה של הריאה קיים נזק אלביאולרי מפושט עם התקלפות תאי הריאה, תסנינים דלקתיים, בצקת ויצירת ממברנה היאלינית. האבחנה נעשית על-ידי PCR ממשטח ממערכת הנשימה או בצורה סרולוגית.
רק כשליש מהחולים משתפרים ומחלימים לחלוטין. ביתר החולים מתקדמת המחלה מלווה בשלשול קשה ובקוצר נשימה הולך וגובר. כשליש מהחולים נזקקים לטיפול נשימתי נמרץ ו-10% מהם נפטרים למרות הטיפול. התמותה נגרמת מאי ספיקה נשימתית, מתמט מערכתי ומאלח דם. התחלואה חמורה יותר בקשישים עם שיעורי תמותה גבוהים.
הטיפול הראשוני הוא אנטיביוטי, מכוון לחיידקים אופייניים לדלקת ריאות נרכשת בקהילה, על אף היעדר כל מחקר על יעילותו. אין גם עדיין כל מחקר פרוספקטיבי על יעילות הטיפול האנטי נגיפי. בהתפרצות של 2003-2002 ניסו טיפול ב- ribavirin (כמו Copegus), lopinavir-ritonavir (Kaletra) ואינטרפרון אלפה. תוצאות חיוביות שהושגו מניסויים בחיות על-ידי הזרקת נוגדנים מנסיוב של מחלימים, כולל בנוגדנים חד-שבטיים מבני אדם, מצביעות על פוטנציאל למניעה ואף לטיפול בשלבים הראשונים של המחלה (38). ניסוי טיפולי במתילפרדניסון גרם לשינוי במהלך המחלה ולירידה קצרת-טווח בחום ובתסנינים, עם סיכון להגברת התרבות הנגיף, לזיהום משני ולנמק ספטי.
התפרצויות עתידיות ניתן אולי למנוע על-ידי בידוד מוחלט של החולים, לפחות למשך 10 ימים אחרי ירידת החום ובידוד כל המגעים. לצערנו, אין עדיין כל שיטה בדוקה למניעה, לחיסון או לטיפול במחלה מסוכנת זאת, ונקווה שהמחלה תיעלם כפי שהופיעה, או שיימצאו לה חיסון וטיפולים יעילים.
לסיכום, מערכת הנשימה העליונה חשופה בחורף להידבקויות על-ידי מכלול של נגיפים, כולל רינווירוסים, קוראנווירוסים שאינם גורמים לסארס, נגיפי השפעת, פאראינפלואנזה ו- RSV, כאשר שני האחרונים יכולים לפגוע גם במערכת הנשימה התחתונה. במרבית המקרים מתבטא זיהום זה בדלקת "דמוית שפעת" של דרכי הנשימה העליונות. תגובת המארח לזיהום הנגיפי כוללת שחרור מווסתי דלקת כדי להתגבר על הזיהום. ייתכנו הידבקות חוזרת בגלל ריבוי תתי-זנים, בעיקר הרינווירוסים והפאראינפלואנזה. תסמינים נוספים שנגרמים על-ידי נגיפים אלו פרט ל"הצטננות" הם סינוסיטיס, פרינגיטיס, לרינגיטיס, ברונכיטיס חדה, לרינגוטרכיאוברונכיטיס וברונכיוליטיס בילדים ודלקת ריאות.
נגיף השפעת מסוג H3N2, שנוצר בגלל שינויים בשני אנטיגני המעטפת – ההמאגלוטינין והנויראמינידזה, מאיים עלינו בחורף זה. החיסון שניתן בזריקה מורכב מנגיף בלתי פעיל, וקיים חיסון נוסף על-ידי תרסיס לאף של נגיף מוחלש. מתן אמנטאדין למניעה ולטיפול לא מומלץ בשל הופעת עמידות הולכת וגוברת. הטיפול הפומי במעכב הנויראמינידזה טמיפלו יכול להקל על התסמינים ולקצר את משך המחלה. טיפול נוסף על-ידי זאנאמאביר ניתן בתרסיס לאף.
נגיף שפעת העופות מסוג H5N1 גורם לתמותה גדולה בעופות, ופגע עד כה ביותר מ-8,000 בני אדם עם שיעור תמותה גבוה. המחלה מתבטאת בבני אדם בעיקר בדלקת ריאות עם תסמינים נשימתיים קשים. שני זנים ושלושה תתי-זנים לכל זן מקשים את הרכבת החיסון, אם כי חיסון כנגד זן אחד נותן הגנה מפני חומרת המחלה והתמותה שנגרמת על-ידי זנים או תתי-זנים אחרים. מתן מעכב נויראמינידזה כמניעה או כטיפול ביומיים הראשונים של המחלה יכול להועיל ולמנוע תמותה. שיעור הפגיעה בבני אדם נמוך, כנראה בשל היעדר קולטן ספציפי לנגיף בריאות של מרבית בני האדם, והיעדר מערכת אנזימטית שמאפשרת לו להתרבות. אין עדיין כל פתרון למניעת העברת המחלה על-ידי עופות, ולא ברור אם המחלה תגיע לשלב של הדבקה מאדם לאדם.
התסמונת הנשימתית החדה והחמורה (SARS) נגרמת על-ידי זן מיוחד של הקוראנווירוס. היא התגלתה עד עתה בעיקר באסיה ובקנדה. התסמונת מאופיינת בתסמינים רב-מערכתיים, אבל בעיקר בפגיעה בריאות, הגורמת למצוקה נשימתית הולכת וגוברת ולשיעור תמותה גבוה. כל הטיפולים עד עתה אמפיריים וכוללים אנטיביוטיקה, תרופות אנטי נגיפיות וסטרואידים. קיימת חשיבות גדולה לבידוד מוחלט של החולה וכל המגעים עימו.
אין ספק, שרופאי המשפחה מודעים לכל התסמונות הנגיפיות, שגורמות במרבית המקרים למחלה "דמויית שפעת". יש להסביר לחולים או להורי הילדים החולים את מהות התסמונות השונות, ובעיקר לשכנעם בחוסר הצדקה לטיפול אנטיביוטי ובחוסר היעילות שלו וכן בתופעות הלוואי של כל התרופות והסירופים "נוגדי ההצטננות והשפעת".

References:

1.    Monto AS. Studies of the community and family: acute respiratory illness and infection. Epidemiol Rev 1994;16:351

2.    Kaiser L, Fritz RS, Straus SE, et al. Symptom pathogenesis during acute influenza: interleukin-6 and other cytokine responses. J Med Virol 2001;64:262

3.    To KF, Chan PK, Chan KF, et al. Pathology of fatal human infection associated with avian influenza A H5N1 virus. J Med Virol 2001;63:242

4.    Yodfat Y, Silvian I. A prospective study of acute respiratory tract infection among children in a kibbutz: the role of secretory IgA and serum immunoglobulins. J Infect Dis 1977;136:26

5.    Sable CA, Hayden FG. Orthomyxoviral and paramyxoviral infections in transplant patients. Infect Dis Clin North Am 1995;9:987

6.    Gwaltney JM, Phillips CD, Miller RD, et al. Computed tomographic study of the common cold. N Engl J Med 1994;330:25

7.    Anon JB, Jacobs MR, Poole MD, et al. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130(1 suppl):1

8.    Arola M, Ruuskanen O, Ziegler T, et al. Clinical role of respiratory virus infection in acute otitis media. Pediatrics 1990;86:848

9.    Charles CH, Yelmene M, Luo GX. Recent advances in rhinovirus therapeutics. Curr Drug Targets Infect Disord. 2004;4:331

10.  Melchart D, Linde K, Fischer P, et al. Echinacea for preventing and treating the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD000530

11.  Marshall I. Zinc for the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001364

12.  Vickers AJ, Smith C. Homeopathic Oscillococcinum for preventing and treating influenza and influenza-like syndromes. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001957

13.  Macfarlane J, Holmes W, Gard P, et al. Prospective study of the incidence, aetiology and outcome of adult lower respiratory tract illness in the community. Thorax 2001;56:109

14.  Wenzel RP, Fowler AA 3rd. Acute bronchitis. N Engl J Med 2006;355:2125

15.  Smucny J, Fahey T, Becker L, et al. Antibiotics for acute bronchitis. Cochrane Database Syst Rev 2004;4:CD000245

16.  Folkerts G, Busse WW, Nijkamp FP, et al. Virus-induced airway hyperresponsiveness and asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1708

17.  Glezen WP, Greenberg SB, Atmar RL, et al. Impact of respiratory virus infections on persons with chronic underlying conditions. JAMA 2000;283:499

18.  Loda FA, Clyde WA, Glezen WP, et al. Studies on the role of viruses, bacteria, and M. pneumoniae as causes of lower respiratory tract infections in children. J Pediatr 1968;72:161

19.  Yodfat Y, Nishmi M. Epidemiologic and clinical observations in six outbreaks of viral disease in a kibbutz: 1968-72. Am J Epidemiol 1973;97:415

20.  Lui KJ, Kendal AP. Impact of influenza epidemics on mortality in the United States from October 1972 to May 1985. Am J Public Health 1987;77:712

21.  Oliveira EC, Marik PE, Colice G. Influenza pneumonia: a descriptive study. Chest 2001;119:1717

22.  Gubareva LV, Kaiser L, Hayden FG. Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet 200;355:827

23.  Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group. JAMA 2000;283:1016

24.  Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med 1999;341:1336

25.  Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J 2001;20:127

26.  Nichol KL, Lind A, Margolis KL, et al. The effectiveness of vaccination against influenza in healthy, working adults. N Engl J Med 1995;333:889

27.  Nichol KL, Mendelman PM, Mallon KP, et al. Effectiveness of live, attenuated intranasal influenza virus vaccine in healthy, working adults: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282:137

28.  Gross PA, Hermogenes AW, Sacks HS, et al. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med 1995;123:518

29.  Voordouw BC, Sturkenboom MC, Dieleman JP, et al. Annual influenza vaccination in community-dwelling elderly individuals and the risk of lower respiratory tract infections or pneumonia. Arch Intern Med 2006;166:1980

30.  Juurlink DN, Stukel TA, Kwong J, et al. Guillain-Barre Syndrome After Influenza Vaccination in Adults: A Population-Based Study. Arch Intern Med 2006;166:2217

31.  משרד הבריאות. תוכנית מוכנות מערכת הבריאות לשפעת העופות http://www.health.gov.il/pages/default.asp?pageid=3742&parentid=10&catid=6&maincat=12006

32.  Govorkova EA, Webby RJ, Humberd J, et al. Immunization with reverse-genetics-produced H5N1 influenza vaccine protects ferrets against homologous and heterologous challenge. J Infect Dis 2006;194:159

33.  Webster RG, Govorkova EA. H5N1 influenza — Continuing evolution and spread. N Eng J Med 2006;355:2174

34.  Kandun IN, Wibisono H, Sedyaningsih ER, et al. Three Indonesian clusters of H5N1 virus infection in 2005. N Eng J Med 2006;355;2186

35.  Hulse-Post DJ, Sturm-Ramirez KM, Humberd J, et al. Role of domestic ducks in the propagation and biological evolution of highly pathogenic H5N1 influenza viruses in Asia. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:10682

36.  Shinya K, Ebina M, Yamada S, et al. Avian flu: influenza virus receptors in the human airway. Nature 2006;440:435

37.  Wong KT, Antonio GE, Hui DS, et al. Severe acute respiratory syndrome: radiographic appearances and pattern of progression in 138 patients. Radiology 2003;228:401

38.  ter Meulen J, Bakker AB, van den Brink EN, et al. Human monoclonal antibody as prophylaxis for SARS coronavirus infection in ferrets. Lancet 2004;363:2139