הגנטיקה ככלי רפואי קליני - מחלות יתומות
תסמונת סרטן שד ושחלה מורשת
ד"ר עידית מאיה1, ענבל קדר1, ד"ר חגית בריס2,1
1מרכז רפואי רבין, בית חולים בלינסון
2מומחית בגנטיקה רפואית, סגנית מנהל מכון רקנאטי לגנטיקה
בסקירה הקודמת בתחום האונקוגנטיקה סקרנו את העקרונות הגנטיים בהתפתחות סרטן בפרט בודד או במשפחות שבהן מקרי סרטן מרובים. בסקירה הקודמת הוסבר כי שינוי מורש מההורים גורם ל"נטייה" לפתח מחלה גידולית בצורת הורשה אוטוזומלית דומיננטית, אך החדירות לביטוי הקליני של המחלה הגידולית אינה 100%. יותר מעשרים אחוזים מהמאובחנים כנשאי המוטציה באחד משני גנים הידועים BRCA1 ו-BRCA2 לא יבטאו מחלה גידולית במהלך כל חייהם. בתסמונת זו החדירות אף מושפעת ממין והיא ירודה יותר בגברים לעומת נשים, כפי שנפרט בהמשך.
את הסקירה הזו נקדיש לתסמונת סרטן השד והשחלה תורשתית ונחזור על עקרונות הייעוץ הגנטי והאבחון המולקולרי של אבחנת סינדרום סרטן מורש זה. כידוע, אחת משמונה נשים תלקה בסרטן שד, אך רק 10%-5% מהן חלו בגלל נטייה מורשת לסרטן שד, כ-50%-30% ממקרים מורשים אלו, נגרמים בשל מוטציה באחד משני הגנים הידועים BRCA1 ו-BRCA2 (על פי נתונים של האגודה למלחמה בסרטן). גנים אלו מקודדים לחלבונים שהם חלק ממערכת התיקון של טעויות בדנ"א הדו-גדילי (Double Stranded DNA). כאשר מערכת תיקון זו לא מתפקדת היטב, מצטברות מוטציות רבות בדנ"א ועקב כך עולה השכיחות של גידולים סרטניים, בעיקר גידולים ברקמת השד וברקמת השחלה, אך גם באיברים נוספים, כגון בלוטת הערמונית, הלבלב, המעי הגס ועוד.
גנים אלו נמצאו ופורסמו בספרות הרפואית לפני יותר מ-15 שנים, ועד היום תוארו בכל אחד מהם אלפי מוטציות שיכולות לגרום לתמונה הקלינית של נטייה מוגברת לגידולים. חשוב להבין שהסיכון לפיתוח סרטן השד והשחלה עולה בהדרגה עם הגיל, והוא שונה מעט בין שני הגנים BRCA1 ו-BRCA2. הסיכון המצטבר לסרטן שד ושחלה הוא גבוה במעט בנשאיות של מוטציות ב-BRCA1, וגיל ההופעה של סרטן שד בנשאיות של מוטציות ב-BRAC2 הוא מאוחר יותר. נפרט בסקירה זו בקצרה על כל אחד משני גנים אלה.
BRCA1
גן זה תואר בספרות הרפואית כגורם לסרטן השד והשחלה התורשתי כבר ב-1994. מיקומו בכרומוזום 17q21, גודלו 5.6 אלפי בסיסים והוא מכיל 22 אקסונים המקודדים ל-1,863 חומצות אמינו. עד כה תוארו יותר מאלף מוטציות בגן זה במטופלים שסבלו מסרטן השד והשחלה. נשאות למוטציה בגן זה מגבירה את הסיכון ללקות בסרטן השד והשחלה בצורה משמעותית לעומת האוכלוסייה הכללית, וסיכון זה עולה עם הגיל. נשאות למוטציה (תלוי במיקום המוטציה) בגן זה מעלה גם את הסיכון לסרטן הפרוסטטה בגבר פי שלושה לעומת האוכלוסייה הכללית ואת הסיכון ללקות בסרטן המעי הגס. כמו כן, יש דיווחים על עלייה בסיכון לסרטן בחצוצרות, בצפק, בלבלב, ברחם וסרטן השד בגבר (כ-1.2%).
BRCA2
גן זה הוא השני שתואר בספרות הרפואית ב-1995 כגורם לסרטן השד והשחלה התורשתי. מיקומו בכרומוזום 13q12, גודלו 10.2 אלפי בסיסים והוא מכיל 26 אקסונים המקודדים ל-3,418 חומצות אמינו. עד כה תוארו יותר מאלף מוטציות בגן זה במטופלים שסבלו מסרטן השד והשחלה. נשאות למוטציה בגן זה מגבירה את הסיכון ללקות בסרטן השד והשחלה בצורה משמעותית לעומת האוכלוסייה הכללית. הסיכון עולה עם הגיל. נשאות למוטציה בגן זה מעלה גם את הסיכון לסרטן הלבלב פי שלושה מהאוכלוסייה הכללית. נציין כי ידוע כיום אזור ספציפי בגן זה המצוי באקסון 11 הקרוי OCCR ששינויים בו גורמים לעלייה ספציפית בסיכון לסרטן השחלות. נשאות לשינוי בגן זה מעלה גם את הסיכון לחלות בסרטן השד בגבר. הסיכון במהלך החיים (Life Time Risk) של גבר נשא למוטציה בגן זה לחלות בסרטן השד הוא 6%. סוגים אחרים של ממאירויות שמצויים בשכיחות יתר הם סרטן הקיבה, כיס מרה, פרוסטטה, מלנומה ואחרים.
מהן המוטציות היהודיות על פי מוצא, הנבדקות בגנים אלו?
אנו יודעים היום כי קיימות מוטציות "מייסדות" (Founder Mutations) בגנים אלו, שמקורם בסב קדמון משותף, ליהודים ממוצאים שונה, כמו גם ללא יהודים. בקרב יהודים ממוצא אשכנזי קיימות שלוש מוטציות אופייניות והן הראשונות שנבדקות בצורה רוטינית בארץ. המדובר בשתי מוטציות בגן BRCA1 (185del AG + 5382ins C) ומוטציה אחת בגן BRCA2 (6174delT). מוטציות אלו מסבירות את המקרים המורשים של סרטן השד ב-90% מהיהודים ממוצא אשכנזי (1). מוטציות אלו שכיחות באוכלוסייה הכללית ביהודים ממוצא אשכנזי, ועל פי מספר עבודות שונות, השכיחות לנשאות לאחת משלוש מוטציות אלו היא 1:40 בקרב יהודים ממוצא אשכנזי (2). קיימות מוטציות נקודתיות אחרות האופייניות ליהודים ממוצאים שונה: ליהודים ממוצא תימני בגן BRCA2 (8765delAG), ליהודים ממוצא עירקי בגן BRCA1 (185del AG), ליהודים ממוצא אירני/אפגני בגן BRCA1 (p. Y978X), ליהודים ממוצא ספרדי/בלקני בגן BRCA1 (p. A1708) ובגן BRCA2 (c. 67+1G>A). ייתכן כי קיימות מוטציות נוספות האופייניות ליהודים ממוצאים אחרים שטרם התגלו. כמו כן, קיימות מוטציות נוספות בפרטים שאינם יהודים על פי ארץ המוצא.
את מי כדאי לבדוק לנשאות של שינויים בגנים אלו?
ראשית, עלינו לבחון את עץ המשפחה של המטופל שיושב מולנו, ולדעת אילו מחלות סרטניות אובחנו אצל פרטים שונים במשפחתו, באילו גילים, ואם היו מקרים של שני גידולים ראשוניים אצל אותו פרט. ככל שקיימים פרטים רבים יותר ממשפחתו שחלו בסרטן שד או שחלה בגיל צעיר יותר, הסבירות למציאת גורם גנטי אחראי גדולה יותר. כמו כן, קיימים גידולים שמחשידים יותר לגורם גנטי, כגון סרטן השד בגבר וסרטן השחלה, ומחלה דו-צדדית. פרט לכך, חשוב לברר אם מישהו מבני המשפחה עבר ייעוץ גנטי וביצע בדיקות גנטיות כלשהן בעבר ונמצאה או לא נמצאה אצלו מוטציה באחד הגנים הללו. אם לא ידועה המוטציה המשפחתית, קיימת עדיפות בביצוע הבדיקה המולקולרית לחיפוש מוטציה אצל מי שלקה במחלת הסרטן. מתחילים באחת משתי השיטות: חיפוש מוטציה ספציפית ליהודים לפי הידוע באותו מוצא, או ריצוף מלא של שני הגנים. הבדיקה מבוצעת בדגימת דם של החולה. לעתים, ניתן לבצע את הבדיקה בדגימה פתולוגית של הגידול. אם נבצע את הבדיקה לצאצאים של חולה (עקב פטירתו, לדוגמה) ולא נמצא אצלם את המוטציה המתאימה למוצא המסוים, הרי שלא נדע לפרש תשובה זו: אם לא נמצאה המוטציה מכיוון שלא ירשו את התכונה מהוריהם (הסתברות של 50% בצורת תורשה זו, כפי שהוסבר לעיל) או מכיוון שהגורם הגנטי אצל ההורה החולה היה שונה מזה שנבדק (מוטציה אחרת באותם גנים שאינה ידועה באותו המוצא או גן אחר שעדיין לא ידוע כגורם להתפתחות סרטן השד או השחלה).
מה המשמעות של בדיקה שלילית לנשאות למוטציה בגנים אלו?
אם ידועה מוטציה משפחתית אצל אחד מחולי הסרטן במשפחתו של המטופל היושב מולנו, והוא עצמו לא נמצא נשא לה, הרי שאין מקום לבצע בדיקות מולקולריות נוספות. בדיקה שלילית אצל פרט זה מעידה כי הוא לא ירש את האלל עם המוטציה, ולכן הסיכון שלו ללקות במחלת הסרטן הוא כמו באוכלוסייה הכללית, ללא קשר לסיפור המשפחתי של מקרי סרטן מרובים.
אם לא נמצאה מוטציה לפי מוצא אצל פרט שלקה במחלת הסרטן, עלינו לבדוק בנוגע למוטציה הספציפית שבדקנו, מה מידת הכיסוי באותו המוצא. לדוגמה, בקרב יהודים ממוצא אשכנזי שלוש המוטציות הנפוצות, הנבדקות כיום בכל מעבדה גנטית בארץ, מכסות כ-90% מהשינויים. לעומת זאת, המוטציה התימנית לדוגמה, מתאימה רק לחלק מהמשפחות (אין עדיין נתונים מדויקים) והמוטציה הספרדית/בלקנית מכסה כ-30% מהמקרים בקרב יהודים ממוצאים אלו. אם לא מצאנו מוטציה ספציפית על פי המוצא, ואנו חושדים כי עץ המשפחה מצביע על גורם גנטי חזק (עקב גיל הופעה מוקדם וסוגי סרטן נדירים יחסית ועוד) הרי שיומלץ להתקדם בבירור, ולבצע ריצוף מלא של גנים אלו. בדיקה זו היא מורכבת יותר טכנית ועלותה הכלכלית למטופל גבוהה.
מה המשמעות של בדיקה חיובית לנשאות למוטציה בגנים אלו בפרט למי שלא חלה במחלת הסרטן?
הכוונה שהיא שנמצאה נשאות למוטציה אצל פרט (כגון הילדים או האחים של חולה), שטרם ביטאו את המחלה. אין המדובר במחלות שהחדירות (Penetrance) לביטוי המחלה היא מלאה, וכאמור, החדירות מושפעת מהגיל: ככל שהגיל מבוגר יותר קיים סיכון מוגבר לפתח את המחלות הסרטניות המדוברות. במהלך החיים הסיכון ללקות בסרטן השד לנשאיות הוא 80%-40% ובסרטן השחלות הוא 40%-15% (3). חשוב להדגיש כי בתסמונת סרטן השד והשחלה המורשת גם בגיל 85 עדיין יותר מ-10% מהנשאים של מוטציות בגנים אלו לא יבטאו מחלה גידולית כלשהי. אף שידוע שהחדירות במחלה זו אינה מלאה, דרגת החדירות המדויקת אינה ידועה, ולא ידועים כיום בספרות הרפואית מהם הגורמים הנוספים שמשפיעים על הביטוי הקליני של המחלה בפרטים השונים. קרוב לוודאי חוברים יחד גורמים גנטיים נוספים וגורמים סביבתיים.
מה המשמעות של בדיקת נשאות אצל גברים?
הסיכון לגברים לרשת את השינוי בגנים אלו מהורה נשא הוא 50%, בדיוק כמו אחיותיהם. נשאות למוטציה באחד מגנים אלו (BRCA1/2) מעלה את הסיכון לחלות בסרטן הפרוסטטה. נשאות למוטציות בגנים אלו גורמת לעלייה בשכיחות של סרטנים אחרים באיברים, כגון הלבלב, הקיבה ועוד. כמו כן, בגבר נשא למוטציה בגן BRCA2 קיים סיכון מוגבר (6%) יחסית לאוכלוסייה (0.05%) לפתח סרטן שד במהלך חייו. פרט להמלצות למעקב שמשמעותיות גם עבור גבר נשא למוטציה, הרי שהוא עלול להעביר את הנשאות לבניו ולבנותיו בסיכון של 50% גם אם לא חלה בעצמו במחלה סרטנית. מסיבות אלו קיימת חשיבות רבה בבדיקת אחים של חולות בדור הבא.
מהן האפשרויות העומדות לרשות הנשאים למוטציה בגנים אלו?
אם מאותרת מוטציה באחד מהנבדקים יש להתייחס אליו בצורה שונה אם חלה בעבר בסרטן (4). אם מדובר בפרט שטרם חלה בסרטן, הידיעה בדבר הנשאות מכניסה אותו לקטגוריה של מניעה ראשונית. המטרה היא לאתר את הגידול הסרטני שיתפתח בגופו, אם יתפתח, בשלב מוקדם ככל שניתן. כדי לשרת מטרה זו, קיימת כיום אסטרטגיה לגילוי מוקדם של סרטן השד הכוללת בדיקה גופנית (עצמית ובדיקת מומחה כירורג שד), בדיקת ממוגרפיה, בדיקת US ובדיקת MRI (Magnetic Resonance Imaging) לשד (5). תדירות הבדיקות היא על פי קווים מנחים מסודרים של מרפאות השד המצויות בכל קופות החולים בארץ. מבחינת המעקב והאיתור המוקדם של סרטן השחלה קיימת המלצה לביצוע סונר גינקולוגי ובדיקת סמנים בדם (CA-125) תקופתיים, אך אנו יודעים שלעתים קרובות הגידולים השחלתיים מאותרים בשלב מתקדם גם באמצעות אמצעי מעקב אלו, כאשר המחלה כבר גרורתית. לרשות הנשאיות עומדת האפשרות לבצע שתי פרוצדורות כירורגיות מניעתיות: כריתת שחלות מניעתית המצליחה להפחית סיכון לסרטן השד בכ-50% (אם היא מבוצעת לפני גיל הבלות) וסרטן השחלה בכ-90% (7,6). כמו כן, קיימת האפשרות לביצוע של הפרוצדורה השנויה במחלוקת של כריתת שדיים מניעתית (8). כריתה זו מפחיתה משמעותית, ב-90%, את הסיכון לסרטן השד, היות וגם אחרי מהלך כירורגי קיצוני זה נשארת רקמת שד. הדעות חלוקות לגבי הדילמה אם עלינו, כרופאים, להמליץ על ביצוע של ניתוח זה, מצד אחד, ואם עלינו למנוע אותו מהמעוניינות בו, מצד שני.
אם מדובר באישה שלקתה במחלת הסרטן ושנמצאה נשאית למוטציה באחד מהגנים, הרי שהסיכון עבורה ללקות בסרטן בשד הקונטרהלטרלי וכן בסרטן השחלה הוא גבוה ביותר. אם מדובר בגבר יש סיכון יתר ללקות בסרטן פרוסטטה. במקרה כזה, ניתנות המלצות ספציפיות למניעה שניונית של סרטן שני באותו הפרט. ההמלצות מבחינת מעקבים הן דומות למניעה הראשונית בנשאים, וחלק מהאונקולוגים מוסיפים בדיקות, כגון מיפוי עצמות וסריקות טומוגרפיה ממוחשבת (CT Scan) כחלק מהמעקב לחיפוש אחר גידולים מרוחקים.
מהם החסרונות בביצוע בדיקה גנטית זאת?
כמו בביצוע של כל בדיקה אבחנתית לנשאות שינוי גנטי, אנו יודעים כי הידיעה עצמה טומנת בחובה אחריות מסוימת, אם של אותו/ה מטופל/ת על עצמו/ה ועל בריאותם ואם על יידוע בני משפחה נוספים בנוגע למחלה ולמוטציה שנמצאה. ידיעה זו אינה נכונה או מתאימה לכל האנשים. מובן כי יש המעדיפים שלא לדעת מהן המחלות שהם מצויים בסיכון מוגבר לחלות בהן. כל זאת כאשר המדובר במניעה ראשונית בפרטים שטרם חלו במחלה ממארת. בנוגע למניעה שניונית בקרב מטופלים עם מחלה ובעלי השינוי הגנטי, יש הטוענים שאבחון מוקדם מאריך אומנם את משך הזמן מהאבחנה לתמותה ממנה, אך בפועל לא מאריך נטו את חיי החולה. יש אף אונקולוגים שאינם מאמינים במעקב תכוף אחר מטופלים עם רקע של מחלה ממארת כדי להפחית את החרדה ולמנוע התעסקות מיותרת בחזרת המחלה (באיבר שנפגע או באיברים אחרים) ובבדיקות השונות לאיתורה.
נוסף על כך, יש לזכור כי יש לידיעה על מוטציה גנטית השלכות ביטוחיות. היום, בעידן שבו אנשים רוכשים ביטוחים פרטיים, המשלימים את ביטוחי קופת החולים, הימצאות של מוטציה אצל המטופל האסימפטומטי עלולה להיות עילה מספקת עבור חברת הביטוח כדי למנוע ממנו ביטוח פרטי זה או אחר. אומנם, חוקיות הסירוב מוטלת בספק, אך החשש הוא כי תימצא עילה רשמית אחרת לסירוב לביטוח.
האם יש השפעה לנוכחות של מוטציה באחד מגנים אלו על הטיפול בסרטן השד?
בשנים האחרונות נכנסה לתחום הטיפול האונקולוגי קבוצה חדשה של תרופות,
PARP Inhibitors. בקבוצת תרופות זו נעשה שימוש בידע הרב שהצטבר על הביולוגיה של הגידולים הסרטניים אצל נשאים למוטציות בגנים אלו. המטרה היא להילחם בצורה ספציפית בגידולים אלה, עם פגיעה מועטה ככל שניתן בתאי הגוף הבריאים. המנגנון הביולוגי הוא פשוט: במהלך חלוקת התאים בגופנו יש צורך בשכפול ה-DNA הדו-גדילי (Double Stranded). מערכת השכפול פותחת את הסליל הדו-גדילי, ומכינה תעתיק משלים לגדיל אחד כל פעם
(Single Stranded), אז היא מכינה לכל אחד מהתוצרים גדיל משלים, וכך משוכפלים עותקים חדשים של ה-DNA הדו-גדילי. מערכת זו עושה "טעויות" בתהליך שכפול זה וקיימות מערכות רבות שתפקידן לתקן טעויות אלו. חלבוני
ה-PARP (Poly ADP Ribose Polymerase) היא קבוצה של חלבונים שתפקידם לאמוד את כמות הטעויות שנעשו. אם המדובר בטעויות בודדות, יכוון התא לתיקון הטעויות החד-גדיליות, אם כמות הטעויות היא גדולה במיוחד, יכוון התא להרס (אפופטוזיס). אם נעכב את פעילותם של חלבונים אלו, על ידי קבוצת התרופות מסוג ה-PARP Inhibitors, יצטברו טעויות רבות, בתחילה חד-גדיליות, אך בהמשך דו-גדיליות. על תיקון טעויות דו-גדיליות מופקדת מערכת נפרדת של תיקון שבה שותפים שני הגנים: 1BRCA + BRCA2. כפי שהוסבר בתחילת סקירה זו, באדם שירש מוטציה באחד העותקים של גנים אלו, עדיין קיים בכל תאי גופו העותק השני שמתפקד, ולכן מערכת התיקון הדו-גדילית שלו מופעלת ותאי הגוף השונים ישרדו. לעומתם, תאי הגידול הסרטני שהתפתחו אצל אותו אדם, איבדו משכבר את שני העותקים המתפקדים של אחד מחלבוני ה-BRCA, ולכן אותם תאים לא ישרדו ובצורה ממוקדת ימותו. תרופות מקבוצת ה-PARP Inhibitors יצליחו לפגוע רק בתאי גידול שבמנגנון היווצרותו היה איבוד התפקוד של שני העותקים של ה-BRCA, ולכן קיימת חשיבות בבדיקת המוטציות בגנים אלו לפני תחילת הטיפול בתרופות מקבוצה זו. כיום, התרופות מצויות בשלבי המחקר הקליני וטרם אושרו לכלל המטופלים. מסיבה זו, תרופות אלו לא ניתנות כיום במונותרפיה אלא רק בשילוב כימותרפיה שגרתית.
מה ההשלכות של אבחנה מולקולרית בנוגע לאפשרויות לתכנון דור העתיד?
מטופלות שחלו בסרטן בגיל הפוריות, והן נשאיות למוטציות באחד הגנים הללו, שוקלות את האפשרויות העומדות בפניהן מבחינת העברת הנשאות לצאצאיהן. עקב צורת תורשה אוטוזמלית דומיננטית, כפי שהוסבר לעיל, הסיכון הוא כ-50% בכל היריון ללא קשר למין הצאצאים (אף שהביטוי הקליני משתנה על פי המין). כיום לא מקובל לבצע אבחון טרום-לידתי במסגרת בדיקת סיסי שיליה או מי שפיר לאבחון נשאות בעובר של גנים אלו, ואין המקובל לעשות הפסקת היריון משנית לכך (עקב מחלה שביטויה אינו בכל הנשאים, ואם מתקיים, הוא לרוב לפחות כשני עשורים לאחר הלידה). קיימת אפשרות לביצוע של PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis), אבחון טרום-השרשה, כחלק מהפריה חוץ-גופית, IVF (In Vitro Fertalization), כדי לאבחן את העוברים טרם החזרתם לרחם לנשאות לגנים אלו, והחזרה לרחם רק של עוברים שאינם נשאים. נושא זה עדיין שנוי במחלקות בספרות הרפואית בכלל ובארץ בפרט.
האם יש תסמונות גנטיות נוספות הגורמות לעלייה בשכיחות של סרטן השד והשחלה במשפחה?
כמו בכל תחום אחר ברפואה, קיימת תמיד אבחנה מבדלת. נטייה משפחתית לפיתוח של סרטן השד בגיל צעיר קיימת גם בתסמונת LI- Fraumeni, משנית לשינוי בגן P53, עם נטייה מוגברת לגידולים מסוג סרקומות ואוסטאוסרקומות, גידולי מוח וגידולים אנדוקריניים. כמו כן, קיימת נטייה מוגברת לסרטן השד בתסמונת Cowden, משנית לשינוי בגן PTEN, עם נטייה מוגברת לסרטן בלוטת המגן וסרטן רירית הרחם. לכל אחת מתסמונות אלו מאפיינים קליניים ספציפיים לה שמעלים את החשד, כגון היקף ראש גדול בתסמונת Cowden ועוד. סרטן השחלה נמצא בשכיחות יתר בגיל צעיר גם במשפחות עם תסמונת Lynch ((HNPCC - Herediatery Non Polyposis Colon Cancer. לעתים יומלץ לבצע בירור גנטי לאחת מתסמונות אלו בתלות, כמובן, בעץ המשפחה ובמאפיינים הקליניים והפתולוגיים של הגידולים הסרטניים באותה המשפחה.
סיכום
ניסינו לסקור בקצרה את המידע הקיים כיום על תסמונת סרטן השד והשחלה התורשתית ולהסביר את המורכבות שבייעוץ הגנטי לפני ביצוע הבדיקה הגנטית לנשאות לשינויים בגנים אלו ואחריה. נחזור ונדגיש כי הייעוץ האונקוגנטי הוא תהליך שתחילתו באיסוף המידע מהמטופלים בנוגע למחלה שלהם או של בני משפחותיהם, המשכו ביצירת עץ המשפחה הרב דורי, וסופו בביצוע בדיקות מולקולריות ספציפיות המתאימות לאותה משפחה ופענוח תוצאותיהם. לצורך ביצוע תהליך הייעוץ הגנטי על כל שלביו הוסמכו יועצות גנטיות ורופאים גנטיקאיים בעלי ניסיון בתחום ומעודכנים בספרות הרפואית הרלוונטית. התחום כולו – האונקוגנטיקה – מצוי בשנים האחרונות בתנופת מידע, וקרוב לוודאי שבשנים הקרובות המידע שייצבר בתחום זה רק יגדל. רופא או יועץ גנטי שלא מתעסק בתחום זה ביום-יום יתקשה לתת מענה לשאלות המטופלים כמו גם לשאלות הרופאים מהדיסציפלינות השונות המטפלים בסובלים מגידולים סרטנים הנובעים מתורשה של תסמונות גנטיות אלו, כגון כירורגי שד, גינקולוגים, אורולוגים, אונקולוגים ואחרים. עיקר תשומת הלב צריך להינתן לחשד הרפואי על ידי הרופא הראשוני. הרופא הראשוני יאתר את אותם חולים שלהם סיפור אישי או משפחתי המחשיד בתסמונת גנטית, ויפנה אותם לייעוץ אונקוגנטי מסודר.
References
1. Stadler ZK, et al. Breasr cancer research and treatment 2010;123;851-585
2. Roa BB, Boyd AA, Volcik K, et al. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2. Nat Genet 1996;14:185–187
3. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. NEJM 1997;336:1401–1408
4. Pruthi S, Gostout BS, Lindor NM. Identification and Management of Women With BRCA Mutations or Hereditary Predisposition for Breast and Ovarian Cancer. Mayo Clin Proc 2010;85(12):1111-1120
5. Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, et al. Magnetic Resonance Imaging Screening Study Group; Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. NEJM 2004;351:427–437
6. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. NEJM 2002;346:1609–1615
7. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. NEJM 2002;346:1616–1622
8. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. NEJM 1999;340:77–84
קבצים מצורפים:
|