Israeli journal of Ob/Gyn - תוספי ברזל בהיריון

תקציר
אנמיה על רקע חסר ברזל בהיריון הנה בעיה שכיחה בעולם וקשורה בסיכון מוגבר לתחלואה אמהית ועוברית. מסיבה זו ישנה המלצה אוניברסלית לתת תוספי ברזל לנשים הרות. עם זאת, ההיענות לטיפול בתוספי ברזל הנה נמוכה, בעיקר בשל תופעות הלוואי המרובות. רוב תוספי הברזל מבוססים על ברזל אנאורגני בצורה של מלחי ברזל שונים. במרוצת השנים פותחו תכשירים חדשים המבוססים על תצמידים של ברזל ומרכיבים אורגניים (Ferrous Bisglycinate ו-Ferric Polymaltose), כדי להפחית את שיעור תופעות הלוואי וכדי לשפר את הספיגה של הברזל. מטרת מסמך זה היא לסקור את המאפיינים של תכשירי הברזל השונים הקיימים בישראל.
מלחי הברזל הנם תוספי הברזל הנפוצים ביותר, ויתרונותיהם העיקריים הם מחירם הנמוך ויעילותם הסבירה. לעומת זאת, החיסרון העיקרי שלהם הוא שיעור גבוה יחסית של תופעות לוואי. יתרונותיו העיקריים של ברזל פולימלטוז הם: שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי, טעם טוב, העובדה כי ניתן ליטול אותו עם האוכל, פרופיל בטיחות גבוה וייתכן אף מניעת נזק ארוך טווח משני לייצור רדיקלים חופשיים. עם זאת, חסרונו העיקרי של תכשיר זה הוא הספק באשר ליעילותו, בייחוד בנשים בהיריון. הקישור למולקולות הגליצין בברזל-ביסגליצינאט מוביל לספיגה יעילה פי 4-2 מזו של מלחי הברזל, בייחוד בנוכחות מעכבים של ספיגת ברזל הנמצאים במזון. עקב כך ניתן להשתמש במינונים נמוכים יותר של ברזל, מה שתורם, יחד עם העובדה כי ניתן לקחת תכשיר זה עם האוכל, לשיעור נמוך יותר של תופעות לוואי, ולכן גם להיענות גבוהה יותר לתכשיר. נוסף על כך, מדובר בתכשיר בטוח, שספיגתו מווסתת על ידי רמות הברזל בגוף, מה שמפחית את הסיכון להעמסת יתר של ברזל.
הבחירה בתוסף ברזל צריכה להתבצע באופן פרטני. אם תכשירים אלו גורמים לתופעות לוואי הפוגעות בהיענות לטיפול, יש מקום להחליף את הטיפול. בשל התוצאות השנויות במחלוקת באשר לברזל-פולימלטוז, בייחוד בהיריון, התכשיר המועדף במקרים אלו, על פי המידע הקיים כעת, הוא ברזל-ביסגליצינאט.
נדרשים מחקרים השוואתיים נוספים כדי לספק מידע נוסף על היעילות ועל תופעות הלוואי של התכשירים השונים, כולל השוואה ישירה של ברזל-גליצינאט לעומת ברזל-פולימלטוז. במקביל, יש להמשיך במאמצים כדי לפתח תכשירי ברזל בעלי זמינות ביולוגית גבוהה יותר ופרופיל תופעות לוואי נוח יותר.

הבעיה
אנמיה על רקע חסר ברזל בהיריון הנה בעיה כלל-עולמית, ושכיחותה נעה מ-22% במדינות מפותחות עד 52% במדינות מתפתחות (1). נשים בהיריון הן אחת הקבוצות הנמצאות בסיכון הגבוה ביותר לאנמיה על רקע חסר ברזל, ולפי הערכות ארגון הבריאות העולמי (WHO) כ-56% מהנשים ההרות במדינות המתפתחות סובלות מאנמיה על רקע חסר ברזל, ואחוז גבוה יותר של נשים סובל ממחסור בברזל (1).
במחקרים רבים מצאו כי אנמיה על רקע חסר ברזל בהיריון קשורה בסיכון מוגבר לתחלואה אמהית ועוברית, כולל לידה מוקדמת, רעלת היריון, משקל לידה נמוך וכן אנמיה בפעוטות (8-2). מסיבה זו ממליץ WHO לתת טיפול מניעתי באמצעות תוספי ברזל לנשים הרות, בייחוד במחצית השנייה של ההיריון (13-9).
עם זאת, ההיענות לטיפול בתוספי ברזל באוכלוסייה בכלל ובנשים הרות בפרט הנה נמוכה, בעיקר בשל תופעות הלוואי של תכשירי הברזל, המופיעות בחלק ניכר של הנשים. תופעות לוואי אלה כוללות: כאבי בטן, בחילות, עצירות, שלשולים וטעם מתכתי (18-14). בעוד שידוע ששכיחות תופעות אלו וחומרתן קשורות באופן ישיר למינון הברזל (20,19), הרי קיימת מחלוקת באשר לשאלה עד כמה משמעותי סוג התכשיר בהקשר זה.

ספיגת הברזל בגוף
ספיגת הברזל בגוף מתרחשת בעיקר בתרסריון ובתחילת המעי הדק. המגנון האחראי על ספיגת הברזל בגוף אינו ברור לחלוטין, אולם ידוע כי ישנם כמה גורמים המשפיעים על הספיגה של ברזל, כולל: סוג החמצון ומידת החמצון של הברזל, מידת החומציות בקיבה, נוכחות מעכבים במזון וכן רמות הברזל בגוף (22,21) .
ברזל אנאורגני יכול להימצא באחד משני מצבי חמצון: בצורה מחוזרת Ferrous Iron, Fe2+)) ובצורה מחומצנת (Ferric Iron, Fe3+). רוב הברזל במזון נמצא במצב המחומצן היציב יותר (Fe3+). במצב זה הברזל הנו מסיס פחות, ולכן נספג בצורה יעילה פחות בהשוואה למצבו המחוזר (Fe2+) (23). נוסף על כך, תהליכים ביולוגיים שונים, כגון: ספיגה במעי, כניסה לתאים, קישור לפריטין וסינטזת Heme דורשים המרה של Fe3+ לצורתו המחוזרת Fe2+ על ידי האנזים Ferrireductae.
ה-pH החומצי בקיבה תורם לפירוק הברזל מהמזון ולקשירתו למולקולות מסיסות (כגון ויטמין C, ציטרט, מוצין, חומצות אורגניות וחומצות אמינו), ובכך תורם למסיסותו של הברזל, בייחוד בהמשך הדרך בתרסריון הפחות חומצי, ועל ידי כך משתפרת ספיגתו. לעומת זאת, תנאים של חומציות מופחתת או נוכחות חומרים שונים במזון, הקושרים את הברזל, כגון: פיטאטים (Phytate, בדגנים ובקטניות), פוליפנולים (בתה ובקפה), אוקסלטים, סידן, חומצה כלורוגנית (בקפה) וטנטים (Tannates, בתה) מובילים לשקיעה של הברזל (בעיקר של הצורה המסיסה פחות, Fe3+), ועקב כך לפגיעה בספיגתו.
צורה נוספת של ברזל היא ברזל מסוג Heme, שמקורו מן החי, בעיקר בבשר אדום. הברזל בצורה זו נספג במנגנון נפרד וביעילות גבוהה בהרבה (30%-20%) מזו של הברזל האנאורגני (10%-5%) (25,24), ובאופן שאינו מושפע ממידת החומציות ומנוכחות אותם החומרים במזון המעכבים את ספיגתו של הברזל האנאורגני.
ספיגת הברזל מווסתת בהתאם לצורך בברזל ובהתאם למצב מאגרי הברזל בגוף על ידי מנגנון של משוב שטיבו אינו ברור לחלוטין. באופן זה, ספיגת הברזל עולה באופן משמעותי במצבים של חסר בברזל וכן בשלבים מאוחרים של ההיריון. לעומת זאת, במצבים של עודף ברזל או במצבים דלקתיים שונים, ישנה ירידה משמעותית בספיגת הברזל (22,21).

צריכת ברזל בהיריון
צריכת הברזל הכוללת הממוצעת בהיריון קרובה ל-1 גרם, שמתוכה כ-300 מ"ג נחוץ לעובר ולשליה, כ-500 מ"ג נחוץ לסינטזת המוגלובין אמהי וכ-200 מ"ג אובד במעי ובשתן (26). כמעט כל תצרוכת זו של ברזל נדרשת במחצית השנייה של ההיריון, כך שהתצרוכת היומית הממוצעת עולה מ-0.8 מ"ג ליום בטרימסטר הראשון עד ל-7-6 מ"ג ליום במהלך החצי השני של ההיריון. כמות זו אינה יכולה בדרך כלל להתקבל מהמזון בלבד ולכן ישנה המלצה אוניברסלית לתת תוספת ברזל לנשים הרות (27,26). על פי ההמלצות האחרונות של WHO, על נשים הרות לקחת תוספי ברזל כבר מתחילת ההיריון במינון של 60 מ"ג ברזל אלמנטלי ליום, גם כשאין עדות לחסר ברזל או לאנמיה (24). חשוב להדגיש כי כאשר משווים את המינונים של התכשירים השונים, יש להתייחס למינון של הברזל האלמנטלי בתכשיר ולא של התרכובת כולה (טבלה 1).

תוספי ברזל בהיריון
ישנו מספר רב של תכשירי ברזל שונים הנמצאים בשימוש כיום בישראל (טבלה 1). רוב התכשירים מבוססים על ברזל אנאורגני בצורה של מלחי ברזל שונים. הנפוץ מביניהם הוא ברזל-סולפט
(Ferrous Sulphate), בעיקר בשל מחירו הזול וספיגתו הטובה יחסית. במרוצת השנים פותחו תכשירים חדשים המבוססים על תצמידים של ברזל ומרכיבים אורגניים, כגון סוכרים וחומצות אמינו
(Ferrous Bisglycinate ו-Ferric Polymaltose), כדי להפחית את שיעור תופעות הלוואי ולשפר את הספיגה של הברזל על ידי הגברת מסיסותו והפחתת האינטראקציה שלו עם מעכבים המצויים במזון.
בבואנו לבחון אם יש תכשיר ברזל מועדף, עלינו להעריך את כל אחד מהתכשירים בכמה מישורים:
1. יעילות/ספיגה;
2. שכיחות של תופעות הלוואי וחומרתם;
3. נוחות השימוש בתכשיר והאפשרות ליטול אותו עם האוכל;
4. עלות;
5. בטיחות.

מטרת מסמך זה היא לסקור את המאפיינים של תכשירי הברזל השונים הקיימים בישראל, תוך ניתוח היתרונות והחסרונות של כל אחד מהם ותוך מתן דגש על תכשירי הברזל החדשים יותר.

מלחי ברזל
תוספי הברזל הוותיקים והנפוצים ביותר הם אלו המבוססים על מלחי ברזל אנאורגני הנמצא במצבו המחוזר (Fe2+, Ferrous). התכשירים העיקריים בקבוצה זו הם: ברזל-סולפט (Ferrous Sulphate), ברזל-פומרט (Ferrous Fumarate) וברזל-גלוקונט (Ferrous Gluconate) (טבלה 1).

יעילות
יתרונותיהם העיקריים של תכשירים אלו הם: יעילותם, הניסיון רב השנים בשימוש בהם ובעיקר מחירם הנמוך, מה שהופך אותם לזמינים גם במדינות מתפתחות. ברזל-סולפט נחשב לתכשיר הנפוץ ביותר ולזה המומלץ על ידי WHO לטיפול באנמיה על רקע חסר ברזל (13,9), ולכן רוב המחקרים הבוחנים את יעילותם של תכשירי ברזל חדשים משווים את ביצועיהם לברזל-סולפט כתכשיר ייחוס.
עם זאת, בקיבה, הברזל מתכשירים אלו עלול להגיב עם מעכבים שונים במזון (כפי שמפורט לעיל), דבר שעלול לפגוע בספיגתו. מסיבה זו מומלץ ליטול תכשירים אלו "על קיבה ריקה", ובייחוד להימנע מנטילתם בסמוך לאכילת מוצרי חלב, תה, קפה או דגנים (28).
בחלק מהתכשירים בוצעו שינויים כדי לשפר את יעילותם. כך למשל, בתכשיר Aktiferin-F (טבלה 1) הוספה לתכשיר חומצה אמינית סרין, התורמת לשימור הברזל במצבו המחוזר (Fe2+) ועל ידי כך מסייעת בספיגתו (30,29).

תופעות לוואי
חסרונם העיקרי של תכשירים אלו הוא פרופיל תופעות הלוואי שלהם: הברזל בצורתו המחוזרת (Fe2+) הנו איריטנטי לרירית הקיבה והמעי, דבר שמוביל לתחושת בחילות, לדיספפסיה, לשלשולים ולעצירות. העובדה כי יש ליטול תכשירים אלו "על קיבה ריקה" (28) תורמת גם היא לתופעות אלו. נוסף על כך, מלחי הברזל עלולים לגרום לתחושת טעם מתכתי/מר, וכאשר הם ניתנים בצורה נוזלית (לילדים, למשל) הם עלולים לגרום לצביעת השיניים (24).
במחקר שמקורו בישראל (14) נשאלו 612 נשים לאחר לידה על השימוש בתכשירי ברזל במהלך ההיריון. התכשירים השכיחים ביותר היו ברזל-פומרט (46.8%) וברזל-סולפט (31.8%). כמחצית מהנשים (45%) דיווחו על תופעות לוואי הקשורות בברזל. שיעור תופעות הלוואי בנשים שצרכו ברזל-סולפט וברזל-פומרט היה הגבוה ביותר (54% ו-56% בהתאמה). תופעות לוואי אלו כללו: כאבי בטן (11%-9%), בחילות (17%-16%), הקאות (4%-3%), שלשולים (8%-7%), עצירות (32%-24%) ודיספפסיה (11%-5%). תופעות אלו גרמו ל-22%-19% מהנשים במחקר להפסיק ליטול את התכשיר.
חיסרון אפשרי נוסף של תכשירים אלו הנו יצירתם של רדיקלים חופשיים תוך כדי תהליך החמצון של Fe2+ ל-Fe3+ בקיבה. בתהליך זה (ראקציה ע"ש Haber-Weiss-Fenton) נוצרים רדיקלים חופשיים, כגון סופראוקסיד (O2-*) והידרוקסיד (OH*). רדיקלים אלו עשויים לפגוע בחלבונים, בחומצות גרעין ובפחמימות וכן להוביל לפראוקסידציה של שומנים. פגיעה זו עלולה, באופן תאורטי, לגרום לנזק לטווח ארוך, כגון: טרשת, נזק נוירולוגי וממאירות (37-31).

תכשירי שחרור מושהה
ההיגיון העומד מאחורי תכשירי השחרור המושהה הוא שספיגת הברזל קשורה ביחס הפוך לכמות הברזל במעי, בעוד שתופעות הלוואי קשורות ביחס ישיר לכמות זו. תכשירי שחרור מושהה מאפשרים לכמות קטנה של ברזל לבוא במגע עם רירית המעי בכל רגע נתון, מה שמוביל לספיגה טובה יותר ולשיעור נמוך יותר של תופעות לוואי (25). נוסף על כך ניתן ליטול את התכשיר בתדירות נמוכה יותר, עובדה התורמת אף היא להיענות.
במחקר מבוסס השאלונים של נשים לאחר לידה שתואר לעיל (14) כ-20% מהנשים נטלו תכשיר שחרור מושהה של ברזל-סולפט (Slow-Fe). שיעור הבחילות (4%), ההקאות (2%) והדיספפסיה (1%) היה נמוך יותר בקבוצה זו לעומת קבוצת הנשים שנטלה ברזל-סולפט רגיל.
עם זאת, עדיין אין עדות ברורה לכך שתכשירים אלו יעילים יותר בהשוואה לתכשירים הרגילים. נוסף על כך, לתכשירים אלו חסרונות אפשריים. אחד מהם הוא העובדה כי הם עלולים להוביל את הברזל לחלקים מרוחקים יותר של המעי הדק, היכן שספיגתו יעילה פחות.

סיכום
מלחי הברזל הנם תוספי הברזל הנפוצים ביותר, ויתרונותיהם העיקריים הם מחירם הנמוך ויעילותם הסבירה. לעומת זאת, החיסרון העיקרי שלהם הנו שיעור גבוה יחסית של תופעות לוואי, כך שלמרות היעילות התאורטית שלהם, השימוש בהם כטיפול לאנמיה מוגבל לעתים בהיענות נמוכה בשל תופעות לוואי אלו (38,16).
חיסרון נוסף של תכשירים אלו הוא, שלמרות מסיסותם הגבוהה, השימוש בהם להעשרת מזון בברזל מוגבל בשל פגיעה בספיגתם על ידי מעכבים במזון ובשל העובדה כי הם מקנים פעמים רבות טעם לוואי למזון שלו הם מוספים (39).

Ferric Polymaltose
תכשיר זה הנו תרכובת ייחודית של ברזל לא יוני בצורתו המחומצנת (Fe3+, Ferric) בתצמיד עם רב-סוכר מסוג פולימלטוז. ההיגיון מאחורי פיתוח תכשיר זה הנו העובדה שהברזל בצורתו המחומצנת (Fe3+) הוא איריטנטי פחות לרירית הקיבה מאשר הצורה הדו-ערכית שלו (Fe2+), דבר שאמור להפחית את תופעות הלוואי. נוסף על כך, להבדיל מ-Fe2+, הרי Fe3+ אינו עובר חמצון, ולכן אינו כרוך ביצירה של רדיקלים חופשיים, עובדה העשויה להפחית נזק לטווח ארוך (ראה לעיל) (36). מאחר שמסיסותו של Fe3+ נמוכה יותר בתנאי ה-pH הפזיולוגי, בייחוד בתרסריון, זמינותו הביולוגית נמוכה יותר (40), ולכן הוספה לתכשיר מעטפת הרב-סוכר, המשפרת את מסיסותו של Fe3+ ומפחיתה את האינטראקציה שלו עם מעכבים במזון (41,31) . עקב כך ניתן (ואף מומלץ) ליטול את התכשיר יחד עם האוכל (בניגוד למלחי הברזל, כפי שמפורט לעיל) (42). נוסף על כך, המרכיב של הרב-סוכר מקנה לטבלייה טעם טוב דמוי שוקולד, להבדיל מהטעם המתכתי/מריר של טבליות מלחי הברזל. כל גורמים אלו עשויים לשפר את ההיענות לטיפול בתכשיר זה.

יעילות
חסרונו העיקרי של תכשיר זה הוא הספק באשר ליעילותו. מחקרים רבים בדקו את יעילות התכשיר, והגיעו לתוצאות שנויות במחלוקת.
Geisser סקר לאחרונה 25 שנות ניסיון עם התכשיר (43) וסיכם כי ברזל-פולימלטוז יעיל בסך הכול כטיפול באנמיה על רקע חסר ברזל בגברים, בנשים, בילדים ובפעוטות, וכן שספיגתו מיטבית כאשר הוא ניטל עם האוכל. בסקירה ובמטה-אנליזה שפורסמה לאחרונה, מצאו Toblli ו-Brignoli (44) שכאשר ברזל-פולימלטוז נבחן כטיפול באנמיה על רקע חסר ברזל במבוגרים, יעילותו הייתה דומה לזו של ברזל-סולפט, כאשר הם ניתנו במינונים שווים. לעומת זאת, הסבילות לתכשיר זה הייתה גבוהה יותר באופן ברור בהשוואה לברזל-סולפט. מסקנת החוקרים הייתה, לפיכך, כי ברזל-פולימלטוז הוא בעל יחס תועלת/נזק טוב יותר מזה של ברזל-סולפט במבוגרים הלוקים באנמיה על רקע חסר ברזל. עם זאת, המליצו החוקרים לבצע מחקרים אקראיים נוספים, בייחוד בילדים.
מה באשר ליעילות התכשיר בהיריון? Saha וחב' (45) ביצעו מחקר אקראי כפול סמיות, ובו השוו את היעילות, את ההיענות ואת הבטיחות של ברזל-סולפט לעומת ברזל-פולימלטוז כטיפול באנמיה על רקע חסר ברזל בנשים הרות. במחקר נכללו 100 נשים בשבוע 27-14 להריונן הסובלות מאנמיה על רקע חסר ברזל (רמות המוגלובין מתחת ל-9 גר% ורמות פריטין נמוכות). הנשים טופלו בברזל-פולימלטוז (100 מ"ג ברזל אלמנטלי ליום, N=48) או בברזל-סולפט (120 מ"ג ברזל אלמנטלי ליום, N=52) למשך שמונה שבועות. בשתי הקבוצות הייתה עלייה משמעותית ודומה ברמות ההמוגלובין בתום הטיפול (2.9 גר% ו-2.7 גר%), ושיעור הנשים שלהן המוגלובין של יותר מ-11 גר% בתום הטיפול היה דומה גם כן (63% ו- 68%). לעומת זאת, העלייה ברמות פריטין הייתה גבוהה יותר באופן משמעותי בקבוצת הברזל-פולימלטוז (33 מק"ג% לעומת 28 מק"ג%, P<0.001), בעוד ששכיחות תופעות הלוואי הייתה גבוהה יותר באופן משמעותי בקבוצת הברזל-סולפט (78% לעומת 31%, p<0.001). ההיענות לטיפול הייתה גבוהה בשתי הקבוצות, אבל לקבוצת הברזל-פולימלטוז היה יתרון קל (91% לעומת 87%, P<0.05). נוסף על כך, העריכו החוקרים כי העלות של הטיפול באנמיה (עלות ישירה ועלות עקיפה בשל תופעות הלוואי ובכללן: ביקורי רופא, הפסד ימי עבודה, טיפול תרופתי וכו') היה דומה בשתי הקבוצות.
מחקרים אחרים, לעומת זאת, הגיעו למסקנות שונות. Mehta פרסם כמה מחקרים שבהם טען כי ברזל-פולימלטוז אינו יעיל כטיפול באנמיה על רקע חסר ברזל (47,46). באחד ממחקרים אלה (47) נבדקה יעילותו של ברזל-פולימלטוז בטיפול בארבע נשים הרות הסובלות מאנמיה על רקע חסר ברזל. החוקר מצא כי למרות טיפול ממושך ולמרות היענות גבוהה לטיפול, התכשיר לא הביא לשיפור ברמת ההמוגלובין. לעומת זאת, כאשר הטיפול באותן הנשים הוחלף לברזל-סולפט, חל שיפור משמעותי ברמות ההמוגלובין. מסקנת החוקר הייתה כי ברזל-פולימלטוז הנו בעל יעילות מוגבלת, ויש להימנע ממנו כטיפול באנמיה על רקע חסר ברזל, בייחוד בנשים בהיריון.
בעבודת מחקר נוספת ביצעו Malhotra וחב' (48) מחקר אקראי עם Cross Over בשמונה מתנדבים בריאים, ובו השוותה הספיגה של ברזל-פולימלטוז עם זו של ברזל-סולפט. החוקרים מצאו, כי הזמינות הביולוגית של ברזל-סולפט הייתה גבוהה באופן משמעותי מזו של ברזל-פולימלטוז.
באופן דומה, בדקו Neilsen וחב' (42) את הזמינות הביולוגית של ברזל-פולימלטוז (100 מ"ג) במתנדבים הסובלים מדרגות שונות של חסר בברזל. ספיגת ברזל-פולימלטוז הייתה נמוכה משמעותית בהשוואה לספיגה של ברזל בקבוצת ביקורת שטופלה בברזל-אסקורבט. כמו כן, לא נצפתה עלייה ברמת הברזל בסרום או ברמת ההמוגלובין לאחר טיפול למשך ארבעה שבועות בברזל-פולימלטוז, גם במתנדבים הלוקים באנמיה על רקע חסר ברזל, בעוד שלאחר שהטיפול הוחלף לברזל-סולפט נצפתה עלייה משמעותית ברמת ההמוגלובין באותם המתנדבים.
במחקר נוסף דיווח Ruiz (49) על 75 חולים הלוקים באנמיה על רקע חסר ברזל שטופלו בברזל-פולימלטוז ללא תגובה מספקת. כשהטיפול בחולים אלו הוחלף לברזל-פומרט לתקופה של 14-1 חודשים, חלה עלייה משמעותית ברמת ההמוגלובין (מ-10.3 גר% ל-12.5 גר%). מסקנת החוקרים הייתה כי ברזל-פולימלטוז אינו יעיל כטיפול באנמיה על רקע חסר ברזל.
במחקר אחר שהשווה את הספיגה של ברזל-אסקורבט, של ברזל-פולימלטוז ושל ברזל-ציטרט באנשים בעלי דרגות שונות של חסר ברזל נמצא, כי שיעור הספיגה של ברזל-פולימלטוז היה 9.5% ו-14% מזה של ברזל-אסקורבט במשתתפים בעלי רמות ברזל תקינות ונמוכות, בהתאמה (50).
חשוב להדגיש כי עבודות אלו מוגבלות בשל המספר הקטן של המשתתפים ובשל מתכונת מחקר בעייתית, שכן חלק מעבודות אלו הם דיווחי מקרים ללא קבוצת ביקורת. עם זאת, גם חלק מהמחקרים ההשוואתיים הגיעו למסקנות דומות. Jacobs וחב' (51) דיווחו על 100 תורמי דם בריאים שפיתחו אנמיה על רקע חסר ברזל, והוקצו אקראית לטיפול בברזל-סולפט (60 מ"ג פעמיים ביום, N=51) בברזל-פולימלטוז (100 מ"ג פעם ביום, N=53) או בברזל-פולימלטוז במינון גבוה (100 מ"ג פעמיים ביום, N=55). סך הכול כ-80% מאלו שטופלו בברזל-סולפט או במינון הגבוה של ברזל-פולימלטוז הגיעו לרמות המוגלובין תקינות בתוך 12 שבועות, לעומת 50% בלבד בקבוצת המינון הנמוך יותר של ברזל-פולימלטוז. לעומת זאת, רמת הפריטין הייתה גבוהה יותר באופן משמעותי בקבוצת הברזל-סולפט לעומת שתי קבוצות הברזל-פולימלטוז.
במחקר על פעוטות הסובלים מאנמיה על רקע חסר ברזל (52) נמצא, כי ברזל-פולימלטוז (N=59) היה יעיל פחות בהשוואה לברזל-סולפט (N=64), כפי שהשתקף בעלייה ברמות ההמוגלובין. מסקנת החוקרים הייתה כי, בנסיבות אלו, יש להעדיף ברזל-סולפט על פני ברזל-פולימלטוז.

תופעות לוואי
Geisser (43), בסקירה שתוארה לעיל, סיכם כי לברזל-פולימלטוז יתרון ברור מבחינת תופעות הלוואי על פני מלחי הברזל, יתרון המתורגם להיענות גבוהה יותר ולשיעורים נמוכים יותר של הפסקת הטיפול. באותו אופן, Toblli ו-Brignoli (44) ביצעו מטה-אנליזה של מחקרים בנושא זה, ומצאו כי שיעור תופעות הלוואי של ברזל-פולימלטוז היה נמוך יותר בהשוואה לזה של ברזל-סולפט (14.9% לעומת 34.1%, P<0.001), בייחוד בהתייחס לתלונות על דרכי העיכול העליונות, על שלשולים ועל צביעת שיניים. במחקר אקראי כפול סמיות (53) שהשווה טיפול בברזל-פולימלטוז לעומת טיפול בברזל-סולפט ב-126 נשים הסובלות מאנמיה על רקע חסר ברזל נמצא, כי שיעור תופעות הלוואי היה נמוך יותר בנשים שטופלו בברזל-פולימלטוז. במחקר שבוצע בארץ ושתואר לעיל (14), ברזל-פולימלטוז היה קשור בשיעור הנמוך ביותר של בחילות (3.6%). השיעור של תופעות הלוואי האחרות (כאבי בטן – 9%; עצירות – 28%; שלשולים – 5%; ודיספפסיה – 1.8%) היה נמוך משמעותית מזה של מלחי הברזל, אולם גבוה יותר מזה של ברזל-ביסגליצינאט (ר' בהמשך). שיעור הפסקת הטיפול בשל תופעות הלוואי עמד על 21%, והיה זהה לזה שבקבוצת הנשים שטופלה במלחי הברזל.
.
בטיחות
Muller (54) מצא כי הרעילות החריפה של ברזל-פולימלטוז בעכברים הייתה נמוכה משמעותית מזו של מלחי הברזל (LD50 מעל 2,000 מ"ג/ק"ג לעומת 630-200 מ"ג/ק"ג). אחת הסיבות לכך היא מנגנון הספיגה הייחודי של ברזל-פולימלטוז. בניגוד למלחי הברזל, הנספגים באופן סביל (ולכן עלולים לגרום להרעלת ברזל אם נלקחים בצורה לא מבוקרת), הספיגה של ברזל-פולימלטוז מתבצעת בהתאם לצורכי הגוף בתהליך ייחודי של החלפת ליגנד (Ligand Exchange) באופן תחרותי, מאחר ובשל גודלה של המולקולה הקצב של המעבר הסיל בדיפוזיה של ברזל-פולימלטוז נמוך פי 40 מזה של מלחי הברזל (55).

סיכום
מדובר בתכשיר ייחודי שיתרונותיו העיקריים הם: שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי, טעם טוב, העובדה כי ניתן (ואף מומלץ) ליטול אותו עם האוכל, פרופיל בטיחות גבוה וייתכן אף מניעת נזק ארוך טווח משני לייצור רדיקלים חופשיים. עם זאת, חסרונו העיקרי של תכשיר זה הנו הספק באשר ליעילותו, בייחוד בנשים בהיריון. יש צורך במחקרים גדולים ואקראיים כדי לתת מענה מספק לשאלה זו.

Ferrous bisglycinate
תכשיר זה, שפיתחה חברת Albion, מבוסס על קישור של שתי מולקולות של החומצה האמינית גליצין לברזל דו-ערכי. ישנם תכשירים דומים המבוססים על קישור של שלוש מולקולות גליצין
(Ferric-Triglycinate). אף שהמנגנון אינו ברור לחלוטין, הקישור של הברזל למולקולות הגליצין מונע ככל הנראה את קשירת הברזל למעכבים במזון ואת הגירוי של מערכת העיכול על ידי ברזל חופשי (56), מה שאמור לתרום לזמינות ביולוגית גבוהה יותר של הברזל ולשיעור נמוך יותר של תופעות לוואי.

יעילות
כדי לבחון את השפעת הקישור למוקולות גליצין על מסיסות הברזל, נבדקה השפעת השינוי ב-pH על המסיסות של ברזל-ביסגליצינאט לעומת סוגי ברזל אחרים (ברזל-סולפט וברזל-פומרט) בתנאי מעבדה (57). ב-pH=2, ברזל-סולפט וברזל-ביסגליצינאט היו מסיסים לחלוטין, בעוד שרק-75% מהברזל-פומרט היה מסיס. ב-pH=6, לעומת זאת, ברזל-ביסגליצינאט נשאר מסיס במלואו, בעוד שהמסיסות של ברזל-סולפט וברזל-פומרט פחתה בשיעור של 64% ו-74% בהתאמה. מסקנת החוקרים הייתה, שבניגוד למלחי הברזל, המסיסות של ברזל-ביסגליצינאט אינה מושפעת משינויי pH בטווח שנבדק.
מחקרים ראשונים בחולדות הראו שהספיגה של ברזל-ביסגליצינאט וברזל-טריסגליצינאט טובה יותר מזו של ברזל-סולפט (59,58). בהמשך, מחקרים בבני אדם תמכו בממצאים ראשונים אלו, ומצאו כי גם בבני אדם הספיגה של ברזל-ביסגליצינאט הנה טובה (61,60,56).
במחקר פרוספקטיבי השוו Szarfarc וחב' (62) את היעילות היחסית של ברזל-ביסגליצינאט (15 מ"ג ליום, N=71) לעומת ברזל-סולפט (40 מ"ג ליום, N=74) בטיפול בחסר ברזל בנשים הרות. הערכת הטיפול בוצעה על ידי מדידת רמות ההמוגלובין, פריטין, ורוויון טרנספרין בתחילת הטיפול (לפני שבוע 20 להיריון) ובמהלך ההיריון (בשבועות 30-20 ופעם נוספת בשבועות 40-30). למרות המינון הנמוך יותר הטיפול בברזל-ביסגליצינאט נמצא כיעיל יותר בהשוואה לברזל סולפט, כפי שהשתקף בירידה מתונה יותר ברמות פריטין וברוויון טרנספרין ובשיעור נמוך יותר של חסר ברזל (31% לעומת 55%) ושל אנמיה על רקע חסר ברזל (0% לעומת 11%). מסקנת החוקרים הייתה שברזל-ביסגליצינאט הנו יעיל יותר גם במינון נמוך יותר מזה של ברזל-סולפט, עובדה התורמת כנראה לשיעור הנמוך יותר של תופעות לוואי.
Pineda וחב' (63) השוו את יעילות ברזל-ביסגליצינאט לזו של ברזל-סולפט בטיפול באנמיה על רקע חסר ברזל בילדים בני 36-6 חודשים במינון של 5 מ"ג/ק"ג/יום. הילדים (20 בכל קבוצה) טופלו למשך 28 יום. אף שבשתי הקבוצות הייתה עלייה משמעותית ברמת ההמוגלובין, רק בקבוצת הברזל-ביסגליצינאט הייתה גם עלייה משמעותית ברמת הפריטין. הזמינות הביולוגית המחושבת הייתה 26% לברזל-סולפט לעומת 91% לברזל-ביסגליצינאט. ממצא זה נתמך גם במחקר קודם של אותה הקבוצה (56), שמצא שברזל-ביסגליצינטט נספג ביעילות גבוהה פי ~4 מזו של ברזל-סולפט.
אחד היתרונות של ברזל-ביסגליצינאט הוא שבשל האינטראקציה הפחותה עם מעכבים במזון ספיגתו אינה מושפעת כמעט כאשר הוא ניטל יחד עם האוכל. נוסף על כך, בשל היעדר אינטראקציה זו, ברזל-ביסגליצינאט אינו משפיע כמעט על התכונות האורגנולפטיות של המזון שאתו הוא ניטל. מסיבות אלו תכשיר זה משמש מועמד מצוין להעשרת מזון בברזל, ואכן כמה מחקרים בדקו את יעילותו כשהוא ניתן כהעשרה של סוגי מזון שונים.
Oliveras וחב' (66-64) דיווחו שאף שהספיגה של ברזל-ביסגליצינאט מעוכבת מעט כאשר הוא ניתן כהעשרה של חלב פרה, ספיגתו בתנאים אלו הייתה גבוהה פי 2.5-2 מזו של ברזל סולפט.
Bovell-Benjamin וחב' (67) בדקו את היעילות ואת ויסות הספיגה של ברזל-ביסגליצינאט (55) ושל ברזל-טריסגליצינאט (55) בהשוואה לברזל-סולפט (59), כאשר הם ניתנים כהעשרה של תירס מלא (המכיל, בין היתר, מעכבים של ספיגת ברזל כגון פיטאטים) בעשרה מתנדבים בעלי רמות תקינות של ברזל. הספיגה של ברזל-ביסגליצינאט במתכונת זו הייתה גבוהה פי ~4 מזו של ברזל-סולפט ושל ברזל-טריסגליצינאט (6.0% לעומת 1.7% ו-2.3%, בהתאמה). גם כאשר שני סוגי הברזל ניתנו במקביל, התוצאות היו זהות, מה שמעיד על כך שאין ערבוב של שני סוגי הברזל בחלל המעי. על סמך זה הסיקו החוקרים שככל הנראה ברזל-ביסגליצינאט נספג במגננון שונה מזה של ברזל-סולפט. לעומת זאת, כשאותם תכשירים ניתנו מומסים במים, הספיגה של ברזל-סולפט (32.5%) הייתה גבוהה יותר מזו של ברזל-ביסגליצינאט (9.1%) ומזו של ברזל-טריסגליצינאט (15.3%). אחד ההסברים לכך שברזל-טריסגליצינאט נספג טוב יותר במים ומושפע מאוד מנוכחות מעכבים הנו, שלהבדיל מברזל-ביסגליצינאט, הברזל מתכשיר הברזל-ביסגליצינאט משתחרר בחלל המעי משלוש מולקולות הגליצין ונספג באותו המנגנון שבו נספג ברזל חופשי.
במחקר נוסף (68) נבדקה הזמינות הביולוגית של ברזל-ביסגליצינאט בהשוואה לזו של ברזל-סולפט, כאשר הם ניתנו כהעשרה של לחם תירס או לחם חיטה (המכילים מעכבים כגון פיטאטים ופוליפנולים) בקבוצה של 74 מתנדבים ללא חסר ברזל. הספיגה של ברזל-ביסגליצינאט הייתה גבוהה פי ~2 לעומת זו של ברזל-סולפט. במחקר אקראי אחר (69) השוו החוקרים העשרה של לחם על ידי ברזל אלמנטלי או ברזל-ביסגליצינאט כטיפול בילדים בגיל בית הספר בעלי רמות פריטין נמוכות (N=160). המחקר נמשך 137 ימים, ובמהלכו קיבלו הילדים כ-3.7 מ"ג ברזל אלמנטלי בממוצע ליום בצורה זו. החוקרים מצאו עלייה משמעותית ברמת ההמוגלובין, ברמת הברזל בסרום וברוויית הטרנספרין בקבוצת הברזל-ביסגליצינאט, אולם לא בקבוצת הברזל האלמנטלי.
לעומת זאת, Fox וחב' (70) מצאו שהזמינות הביולוגית של ברזל-ביסגליצינאט בילדים צעירים הייתה דומה לזו של ברזל-סולפט, כאשר הם ניתנו כהעשרה של דגנים עשירים בפיטטים. אחד ההסברים לתוצאה זו הנו רמה גבוהה של ויטמין-C במזון זה, כך שההשוואה הייתה למעשה בין ברזל-ביסגליצינאט לבין ברזל-אסקורבט (ולא ברזל-סולפט), שלו זמינות ביולוגית גבוהה יותר. באותו אופן ערכו Dos santos וחב' (71) מחקר אקראי ובו הושוותה יעילות ברזל-ביסגליצינאט (3.8 מ"ג שלוש פעמים בשבוע כעוגיות מועשרות, N=67) לזו של ברזל-סולפט (40 מ"ג פעם בשבוע, N=71) כטיפול בילדים אנמיים בגיל בית הספר בברזיל. לאחר שמונה שבועות טיפול הייתה העלייה ברמת ההמוגלובין דומה בשתי הקבוצות (1.1 g/dL לעומת 0.9 g/dL).

תופעות לוואי
כמה עבודות מצאו שלברזל-ביסגליצינאט שיעור נמוך יותר של תופעות לוואי בהשוואה למלחי ברזל.
Pineda וחב' (56) השוו ברזל-ביסגליצינאט, שניתן בשלושה מינונים שונים (30 מ"ג, 60 מ"ג ו-120 מ"ג ליום) לברזל סולפט (120 מ"ג ליום). לאחר ארבעה שבועות טיפול לא היה הבדל משמעותי ברמות ההמוגלובין בין ארבע הקבוצות, והעלייה ברמת הפריטין הייתה דומה בין כל הקבוצות, פרט לקבוצה של ברזל-ביסגליצינאט במינון של 30 מ"ג ליום. שכיחות תופעות הלוואי הייתה גבוהה יותר בקבוצת הברזל-סולפט (33%) לעומת קבוצת הברזל-ביסגליצינאט (15%, 9% ו-0% במינונים של 120 מ"ג, 60 מ"ג ו-30 מ"ג, בהתאמה). נוכח תוצאות אלו סיכמו החוקרים כי ברזל-ביסגליצינאט במינון של 60 מ"ג ליום למשך ארבעה שבועות נתן את היחס מינון/תוצאה הטוב ביותר. כמו כן, ייתכן שברזל-ביסגליצינאט במינון נמוך יותר של 30 מ"ג, הכרוך בשיעור נמוך יותר של תופעות לוואי, יהיה בעל יעילות דומה למינונים הגבוהים יותר אם יינתן לפרק זמן ממושך יותר של 8-6 שבועות.
במחקר אקראי, Crossover, כפול-סמיות, בדקו Coplin וחב' (61) את הסבילות לברזל-ביסגליצינאט לעומת ברזל-סולפט במינון זהה (50 מ"ג ליום) בקבוצה של 38 נשים בריאות למשך 14 יום. שכיחות תופעות הלוואי הייתה גבוהה יותר בקבוצת הברזל-סולפט: 37% מהנשים סבלו מתופעות לוואי בדרגה בינונית-קשה (תחושת נפיחות, עצירות ובחילות) רק בשימוש בברזל סולפט, ו-42% מהנשים דיווחו על תופעות לוואי דומות בשני התכשירים. נוסף על כך, 61% מהנשים העדיפו את הברזל-ביסגליצינאט (לעומת 29% בלבד שהעדיפו את הברזל-סולפט), רובן (78%) בשל מיעוט תופעות הלוואי של תכשיר זה. במחקר מבוסס השאלונים של נשים לאחר לידה שהוזכר לעיל (14), 7.3% מהנשים נטלו ברזל-ביסגליצינאט. שיעור תופעות הלוואי בנשים שנטלו תכשיר זה היה הנמוך ביותר במחקר (21%), והיה נמוך יותר באופן משמעותי סטטיסטית בהשוואה לשיעור תופעות הלוואי בנשים שנטלו ברזל-סולפט וברזל-פומרט (54% ו-56% בהתאמה, P<0.01). נוסף על כך, שיעור הפסקת הטיפול בברזל במהלך ההיריון היה הנמוך ביותר בנשים שטופלו בברזל-ביסגליצינאט (9%). במחקר הפרוספקטיבי של Szarfarc וחב' (62), שהשוו ברזל-ביסגליצינאט לברזל-סולפט כטיפול בחסר ברזל בנשים הרות (ר' לעיל), ניסיון טיפול מספק הוגדר כ"נטילה של הטיפול למשך 13 שבועות לפחות". שיעור גבוה יותר של נשים בקבוצת הברזל-ביסגליצינאט נטלו את הטיפול לפרק זמן מספק (73% לעומת 35%). הסיבה העיקרית להיענות הנמוכה יותר בקבוצת הברזל-סולפט הייתה טעם מתכתי (30% לעומת 0% בקבוצת הברזל-ביסגליצינאט). גם תופעות לוואי אחרות היו שכיחות יותר בקבוצת הברזל-סולפט, כולל בחילות, הקאות, ושלשולים (7.5% לעומת 2.9%).

בטיחות
Jeppsen (35) סקר את המידע הקיים על בטיחות ברזל-ביסגליצינאט. במחקר במודל של חולדות שהוזנו בכלכלה מעורבת במינונים משתנים של ברזל-ביסגליצינאט (100, 250 ו-500 מ"ג/ק"ג/יום), נבדקה הרעילות החריפה (בצורה של LD50), רעילות לאורך מתן מתמשך למשך 14 יום ורעילות תת-חריפה לאורך מעקב של 90 יום. הרעילות החריפה של ברזל-ביסגליצינאט (LD50 = 2,800 מ"ג/ק"ג) הייתה נמוכה יותר מזו שדווחה על ברזל-סולפט (LD50 = 1,500 מ"ג/ק"ג (72)). גם החולדות שטופלו במינון הגבוה ביותר של ברזל-ביסגליצינאט (500 מ"ג/ק"ג/יום) לא נבדלו מקבוצת הביקורת בעלייה במשקל, במידת האכילה, ביעילות המזון, באפקטים התנהגותיים, בבדיקות מעבדה, במשקל ובהיסטולוגיה של איברי גוף, כגון כבד וטחול. מסקנת החוקרים הייתה כי לברזל-ביסגליצינאט יש פוטנציאל נמוך יותר של רעילות חריפה או תת-חריפה לעומת זה של ברזל-סולפט. במחקר של Pineda וחב' (56), שהשוו את הספיגה של ברזל-ביסליצינאט לעומת זו של ברזל-סולפט, מצאו החוקרים כי מידת הספיגה של שני התכשירים הייתה קשורה ברמות ההמוגלובין (כמדד למידת החסר בברזל), ממצא התומך בבטיחות התכשיר, ומפחית את הסיכון להעמסת יתר של ברזל.
נתונים אלו ותוצאות של מחקרים נוספים בבעלי חיים הובילו לכך שמנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) הכיר במוצר זה כבטוח (GRAS, Generally Recognized As Safe) כתוסף ברזל וגם לצורך העשרת מזון בברזל.

ישנן עדויות רבות התומכות בכך כי הקישור למולקולות הגליצין מוביל לספיגה יעילה יותר ולזמינות ביולוגית גבוהה יותר של ברזל-ביסגליצינאט בשיעור של פי 4-2 בהשוואה לזו של מלחי הברזל, ובייחוד בנוכחות מעכבים של ספיגת ברזל הנמצאים בסוגי מזון שונים. עקב כך ניתן להשתמש במינונים נמוכים יותר של ברזל, מה שתורם, בד בבד עם העובדה שניתן לקחת תכשיר זה עם האוכל, לשיעור נמוך יותר של תופעות לוואי, ולכן גם להיענות גבוהה יותר לתכשיר. נוסף על כך, המחקרים תומכים בכך כי מדובר בתכשיר בטוח, שספיגתו מווסתת על ידי רמות הברזל בגוף, מה שמפחית את הסיכון להעמסת יתר של ברזל.
העובדה כי ספיגת התכשיר מושפעת פחות מתנאים שונים, כגון pH גבוה או נוכחות מעכבים שונים במזון מצד אחד, וכי התכשיר אינו משפיע כמעט על התכונות האורגנולפטיות של המזון מצד שני, הופכת אותו לבעל פוטנציאל גם לצורך העשרת מזון בברזל.

סיכום
אנמיה על רקע חסר ברזל היא בעיה שכיחה בעולם, בעיקר בקבוצות מסוימות כגון נשים הרות, ומסיבה זו הגופים הרשמיים ממליצים על מתן תוספי ברזל, בייחוד במחצית השנייה של ההיריון. הבעיה העיקרית בתוספי הברזל בהיריון היא תופעות הלוואי, בייחוד של תכשירי מלחי הברזל הנפוצים, המובילות להיענות נמוכה יחסית לטיפול. בשל כך נעשים מאמצים כדי לפתח תכשירים חדשים בעלי פרופיל תופעות לוואי נוח יותר.
ברזל-פולימלטוז, ברזל-ביסליצינאט וייתכן שגם תכשירי שחרור מושהה של ברזל-סולפט השיגו מטרה זו, וישנן עדויות רבות המצביעות על כך כי שיעור תופעות הלוואי עקב שימוש בתכשירים אלו הנו נמוך משמעותית בהשוואה למלחי הברזל. עם זאת, ישנו חוסר וודאות באשר ליעילותו של ברזל-פולימלטוז, בייחוד בהיריון, ואין די נתונים באשר ליעילותם של תכשירי השחרור המושהה. בנוגע לברזל-ביסגליצינאט, לעומת זאת, יש מספר רב של מחקרים, כולל בנשים הרות, המצביעים על יעילות טובה לפחות כמו זו של מלחי הברזל.
התשובה לשאלה בכותרת אינה פשוטה, והבחירה בתכשיר צריכה להיעשות בסופו של דבר באופן פרטני. בשל מחירם הזול, יש מקום להתחיל במלחי הברזל הפשוטים כקו ראשון של תוספי ברזל בהיריון. אם תכשירים אלו גורמים לתופעות לוואי הפוגעות בהיענות לטיפול או אם נדרש מינון גבוה של ברזל בשל אנמיה משמעותית, יש מקום להחליף את הטיפול. בשל התוצאות השנויות במחלוקת באשר לברזל-פולימלטוז, בייחוד בהיריון, התכשיר המועדף במקרים אלו, על פי המידע הקיים כעת, הוא ברזל-ביסגליצינאט.
נדרשים מחקרים השוואתיים נוספים בעלי גודל מדגם מספק כדי לספק מידע נוסף על היעילות ועל תופעות הלוואי של התכשירים השונים, כולל השוואה ישירה של ברזל-גליצינאט לעומת ברזל-פולימלטוז. במקביל, יש להמשיך במאמצים כדי לפתח תכשירי ברזל בעלי זמינות ביולוגית גבוהה יותר ופרופיל תופעות לוואי נוח יותר.

References

1. World Health Organization. The prevalence of anaemia in women: a tabulation of available information. Geneva: WHO 1992.
2. BRABIN BJ, HAKIMI M, PELLETIER D. An analysis of anemia and pregnancy-related maternal mortality. J Nutr 2001;131:604S-614S; discussion 614S-615S
3. BRABIN BJ, PREMJI Z, VERHOEFF F. An analysis of anemia and child mortality. J Nutr 2001;131:636S-645S; discussion 646S-648S.
4. MACGREGOR M. Maternal anaemia as a factor in prematurity and perinatal mortality. Scottish Medical Journal 1963:134
5. SCHOLL TO, HEDIGER ML. Anemia and iron-deficiency anemia: compilation of data on pregnancy outcome. Am J Clin Nutr 1994;59:492S-500S; discussion 500S-501S
6. LEVY A, FRASER D, KATZ M, et al. Maternal anemia during pregnancy is an independent risk factor for low birthweight and preterm delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;122:182-186
7. KLEIN L. Premature birth and maternal prenatal anemia. Am J Obstet Gynecol 1962;83:588-590
8. KLEBANOFF MA, SHIONO PH, SELBY JV, et al. Anemia and spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 1991;164:59-63
9. International Nutritional Anemia Consultative Group. Iron deficiency in women. Washington DC: The Nutrition Foundation 1981
10. STOLTZFUS RD, ML. Guidelines for the Use of Iron Supplements to prevent and Treat Iron Deficiency Anemia. International Nutritional Anemia Consultative Group (INACG) 2000
11. PENA-ROSAS JP, VITERI FE. Effects of routine oral iron supplementation with or without folic acid for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004736
12. CASANUEVA E, VITERI FE, MARES-GALINDO M, et al. Weekly iron as a safe alternative to daily supplementation for nonanemic pregnant women. Arch Med Res 2006;37:674-682
13. SOOD SK, RAMACHANDRAN K, MATHUR M, et al. WHO sponsored collaborative studies on nutritional anaemia in India. 1. The effects of supplemental oral iron administration to pregnant women. Q J Med 1975;44:241-258
14. MELAMED N, BEN-HAROUSH A, KAPLAN B, et al. Iron supplementation in pregnancy--does the preparation matter? Arch Gynecol Obstet 2007;276:601-604
15. DEMAEYER EM DP, GUMEY JM, HALLBERG L, et al. Preventing and controlling iron deficiency anaemia through primary health care. Geneva: WHO 1989.
16. SCHULTINK W, VAN DER REE M, MATULESSI P, et al. Low compliance with an iron-supplementation program: a study among pregnant women in Jakarta, Indonesia. Am J Clin Nutr 1993;57:135-139
17. YU SM, KEPPEL KG, SINGH GK, et al. Preconceptional and prenatal multivitamin-mineral supplement use in the 1988 National Maternal and Infant Health Survey. Am J Public Health 1996;86:240-242
18. NORDENG H, ESKILD A, NESHEIM BI, et al. Guidelines for iron supplementation in pregnancy: compliance among 431 parous Scandinavian women. Eur J Clin Pharmacol 2003;59:163-168
19. CHANARIN I, ROTHMAN D. Further observations on the relation between iron and folate status in pregnancy. Br Med J 1971;2:81-84
20. HEMMINKI E, USKI A, KOPONEN P, et al. Iron supplementation during pregnancy--experiences of a randomized trial relying on health service personnel. Control Clin Trials 1989;10:290-298
21. CONRAD ME, UMBREIT JN. Iron absorption and transport-an update. Am J Hematol 2000;64:287-298
22. CONRAD ME, UMBREIT JN. Pathways of iron absorption. Blood Cells Mol Dis 2002;29:336-355
23. DIETZFELBINGER H. Bioavailability of bi- and trivalent oral iron preparations. Investigations of iron absorption by postabsorption serum iron concentrations curves. Arzneimittelforschung 1987;37:107-112
24. WHO. Iron Deficiency Anaemia - Assessment, Prevention, and Control. 2001.
25. BEARD JL. Effectiveness and strategies of iron supplementation during pregnancy. Am J Clin Nutr 2000;71:1288S-1294S
26. GAUTAM CS, SAHA L, SEKHRI K, et al. Iron deficiency in pregnancy and the rationality of iron supplements prescribed during pregnancy. Medscape J Med 2008;10:283
27. GUIDOZZI F, PATEL R, MACPHAIL AP. A prospective study of iron status in white and black pregnant women in an urban hospital. S Afr Med J 1995;85:170-173
28. COOK JD. Diagnosis and management of iron-deficiency anaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2005;18:319-332
29. PRIMBS K, GOLTNER E, LINGENBERG G. [Iron or combined iron-folic acid-vitamin B12 therapy during pregnancy? (author's transl)]. MMW Munch Med Wochenschr 1977;119:865-868
30. HESSELMANN J, HUEP WW. [Therapy of iron deficiency]. Fortschr Med 1978;96:997-1000
31. GEISSER P. In vitro studies on interactions of iron salts and complexes with food-stuffs and medicaments. Arzneimittelforschung 1990;40:754-760
32. MCCORD JM. Iron, free radicals, and oxidative injury. Semin Hematol 1998;35:5-12
33. TUOMAINEN TP, PUNNONEN K, NYYSSONEN K, et al. Association between body iron stores and the risk of acute myocardial infarction in men. Circulation 1998;97:1461-1466
34. GORDEUK VR, BACON BR, BRITTENHAM GM. Iron overload: causes and consequences. Annu Rev Nutr 1987;7:485-508
35. JEPPSEN RB, BORZELLECA JF. Safety evaluation of ferrous bisglycinate chelate. Food Chem Toxicol 1999;37:723-731
36. TUOMAINEN TP, NYYSSONEN K, PORKKALA-SARATAHO E, et al. Oral supplementation with ferrous sulfate but not with non-ionic iron polymaltose complex increases the susceptibility of plasma lipoproteins to oxidation. Nutrition Research 1999;19:1121-1132
37. BEARD JL, DAWSON H, PINERO DJ. Iron metabolism: a comprehensive review. Nutr Rev 1996;54:295-317
38. CHAROENLARP P, DHANAMITTA S, KAEWVICHIT R, et al. A WHO collaborative study on iron supplementation in Burma and in Thailand. Am J Clin Nutr 1988;47:280-297
39. HURRELL RF, LYNCH S, BOTHWELL T, et al. Enhancing the absorption of fortification iron. A SUSTAIN Task Force report. Int J Vitam Nutr Res 2004;74:387-401
40. MAXTON DG, THOMPSON RP, HIDER RC. Absorption of iron from ferric hydroxypyranone complexes. Br J Nutr 1994;71:203-207
41. JACOBS P, WORMALD LA, GREGORY MC. Absorption of iron polymaltose and ferrous sulphate in rats and humans. A comparative study. S Afr Med J 1979;55:1065-1072
42. NIELSEN P, GABBE EE, FISCHER R, et al. Bioavailability of iron from oral ferric polymaltose in humans. Arzneimittelforschung 1994;44:743-748
43. GEISSER P. Safety and efficacy of iron(III)-hydroxide polymaltose complex / a review of over 25 years experience. Arzneimittelforschung 2007;57:439-452.
44. TOBLLI JE, BRIGNOLI R. Iron(III)-hydroxide polymaltose complex in iron deficiency anemia / review and meta-analysis. Arzneimittelforschung 2007;57:431-438
45. SAHA L, PANDHI P, GOPALAN S, et al. Comparison of efficacy, tolerability, and cost of iron polymaltose complex with ferrous sulphate in the treatment of iron deficiency anemia in pregnant women. MedGenMed 2007;9:1
46. MEHTA BC. Ineffectiveness of iron polymaltose in treatment of iron deficiency anemia. J Assoc Physicians India 2003;51:419-421
47. MEHTA BC. Iron hydroxide polymaltose--cause of persistent iron deficiency anemia at delivery. Indian J Med Sci 2001;55:616-620
48. MALHOTRA S, GARG SK, KHULLAR GK, et al. Kinetics of two different iron formulations and their effect on diurnal variation of serum iron levels. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2004;26:417-420
49. RUIZ-ARGUELLES GJ, DIAZ-HERNANDEZ A, MANZANO C, et al. Ineffectiveness of oral iron hydroxide polymaltose in iron-deficiency anemia. Hematology 2007;12:255-6.
50. HEINRICH HC. Intestinal absorption of 59Fe from neutron-activated commercial oral iron(III)-citrate and iron(III)-hydroxide-polymaltose complexes in man. Arzneimittelforschung 1987;37:105-107
51 JACOBS P, FRANSMAN D, COGHLAN P. Comparative bioavailability of ferric polymaltose and ferrous sulphate in iron-deficient blood donors. J Clin Apheresis 1993;8:89-95
52. ARVAS A, GUR E. Are ferric compounds useful in treatment of iron deficiency anemia? Turk J Pediatr 2000;42:352-353
53. LANGSTAFF RJ, GEISSER P, HEIL WG, et al. Treatment of iron deficiency anemia: a lower incidence of adverse effects with iron polymaltose complex than ferrous sulfate. Brit J Clin Res 1993;4:191-198
54. MULLER A. Classification and properties of iron preparations. Arzneimittelforschung 1974;24:880-883
55. GEISSER P, MULLER A. Pharmacokinetics of iron salts and ferric hydroxide-carbohydrate complexes. Arzneimittelforschung 1987;37:100-104
56. PINEDA O, ASHMEAD HD, PEREZ JM, et al. Effectiveness of iron amino acid chelate on the treatment of iron deficiency anemia in adolescents. J Appl Nutr 1994;46:2-13
57. GARCIA-CASAL MN, LAYRISSE M. The effect of change in pH on the solubility of iron bis-glycinate chelate and other iron compounds. Arch Latinoam Nutr 2001; 51:35-36
58. ASHMEAD HD, GRAFF DJ, ASHMEAD HH. Intestinal absorption of metal ions and chelates: Charles C. Thomas, Springfield, IL, 1985
59. FAIRWEATHER-TAIT SJ, FOX TE, WHARF SG, et al. A preliminary study of the bioavailability of iron- and zinc-glycine chelates. Food Addit Contam 1992;9:97-101
60. HEANEY RP, RECKER RR, WEAVER CM. Absorbability of calcium sources: the limited role of solubility. Calcif Tissue Int 1990;46:300-304
61. COPLIN M, SCHUETTE S, LEICHTMANN G, et al. Tolerability of iron: a comparison of bis-glycino iron II and ferrous sulfate. Clin Ther 1991;13:606-612
62. SZARFARC SC, DE CASSANA LM, FUJIMORI E, et al. Relative effectiveness of iron bis-glycinate chelate (Ferrochel) and ferrous sulfate in the control of iron deficiency in pregnant women. Arch Latinoam Nutr 2001;51:42-47
63. PINEDA O, ASHMEAD HD. Effectiveness of treatment of iron-deficiency anemia in infants and young children with ferrous bis-glycinate chelate. Nutrition 2001;17:381-384
64. HERTRAMPF E, OLIVARES M. Iron amino acid chelates. Int J Vitam Nutr Res 2004;74:435-443
65. STEKEL A, OLIVARES M, PIZARRO F, et al. Absorption of fortification iron from milk formulas in infants. Am J Clin Nutr 1986;43:917-922
66. OLIVARES M, PIZARRO F, PINEDA O, et al. Milk inhibits and ascorbic acid favors ferrous bis-glycine chelate bioavailability in humans. J Nutr 1997;127:1407-1411
67. BOVELL-BENJAMIN AC, VITERI FE, ALLEN LH. Iron absorption from ferrous bisglycinate and ferric trisglycinate in whole maize is regulated by iron status. Am J Clin Nutr 2000;71:1563-1569
68. LAYRISSE M, GARCIA-CASAL MN, SOLANO L, et al. Iron bioavailability in humans from breakfasts enriched with iron bis-glycine chelate, phytates and polyphenols. J Nutr 2000;130:2195-2199
69. VAN STUIJVENBERG ME, SMUTS CM, WOLMARANS P, et al. The efficacy of ferrous bisglycinate and electrolytic iron as fortificants in bread in iron-deficient school children. Br J Nutr 2006;95: 532-538
70. FOX TE, EAGLES J, FAIRWEATHER-TAIT SJ. Bioavailability of iron glycine as a fortificant in infant foods. Am J Clin Nutr 1998;67:664-668
71. DOS SANTOS MM, NOGUEIRA NDO N, DINIZ ADA S. [Effectiveness of different iron supplementation strategies on hemoglobin and ferritin levels among schoolchildren in Teresina, Piaui State, Brazil]. Cad Saude Publica 2007;23:1547-1552
72. KLAASSEN CD. Casarett and Doull's Toxicology. The Basic Science of Poisons. New York: McGraw-Hill, 1996.