ראומטולוגיה - מחלת בכצ'ט

מחלת בכצ'ט היא מחלה דלקתית כרונית רב־מערכתית, המאופיינת על־ידי וסקוליטיס של כלי דם קטנים וגדולים, הן במערכת העורקית והן בוורידית. הגורמים למחלה עדיין אינם ידועים.
המחלה תוארה בעידן המודרני, בראשית שנות השלושים (1937-1930) על־ידי רופא העור הטורקי בכצ'ט, ובמקביל על־ידי רופא עיניים מיוון. הם צפו בחולים עם שילוש תסמינים, הכולל צירוף של כיבים בפה ובגניטליה יחד עם היפופיון־אוביאיטיס. זמן רב לפני כן, עוד בימי היפוקראטס, ניתן למצוא תיאורים העשויים לכוון לקיומה של מחלה זו.
למרות שהמחלה מוכרת וקיימת בכל העולם, השכיחות הגבוהה ביותר שלה היא באזורים הסמוכים לדרך המשי ההיסטורית, קרי דרך המסחר הקדום העוברת בין המזרח התיכון וארצות הים התיכון, כולל טורקיה בפרט, בואכה מזרח־אסיה,
כולל סין, יפן וקוריאה. השכיחות הגבוהה ביותר היא בקרב טורקים החיים באנטוליה, עם 370-100 חולים לכל 100,000 אוכלוסין, בעוד שביפן השכיחות היא סביב 20-13 מקרים לכל 100,000, ובארה"ב ובבריטניה היא יורדת עד 2-1 מקרים לכל 100,000. המחלה נדירה ביותר בצפון־אירופה, בדרום־אמריקה ובאפריקה. מחלת בכצ'ט פוגעת בעיקר במבוגרים צעירים, כאשר הגיל הממוצע לתחילת המחלה נע סביב העשור הרביעי. המחלה קיימת גם בילדים או במבוגרים מעל גיל 60, אך היא נדירה יותר. יחס גברים נשים הוא 1:2 בארצות הים התיכון, בעוד שביפן, סין וקוריאה יחס זה מתהפך, והיא שכיחה יותר בנשים.

פתוגנזה
מחקרים גנטיים הראו עם השנים כי קיים קשר הדוק בין המחלה ונוכחות אנטיגן HLA-51B. עם זאת לא ברור מהי תרומת האנטיגן הזה להתפתחות המחלה. 80%-50% מן החולים נושאים אנטיגן זה. אנטיגנים וגנים נוספים שתוארו בהקשר עם מחלת בכצ'ט כוללים את DRN1*04-HLA ואת גן ה־MICA.
תוצרים של גן זה מבוטאים על פני פיברובלסטים ותאים אנדותליאליים, כך שייתכן שהם משתתפים בהצגת אנטיגנים לתאי NK או לתאי T מסוג +γδ. תאים אלו נמצאו בכמות מוגברת וכשהם משופעלים הן בזרם הדם והן בנגעים בריריות האופייניים כל־כך למחלה, עם זאת לא ברור מה תרומתם המדויקת לפתוגנזה של המחלה. אנליזה של ציטוקינים ואפיון התאים המשתתפים במחלה, מכוונת לתגובת לימפוציטים מסוג Th1 (תאי-T מסייעים-helper). במחלה מקיימת עדות ברורה להיפר־ראקטיביות של נויטרופילים ולמנגנונים אימונולוגיים המשתתפים במחלה.

אבחון
האבחנה מתבססת על מציאת מספר תסמינים קליניים אופייניים. קבוצת המחקר הבין־לאומית למחלת בכצ'ט הציבה מערכת של קריטריונים לאבחון המחלה בשנת 1990, קריטריונים המחליפים מדדי אבחון קודמים שבהם השתמשו בעבר. הקריטריונים הללו מהווים כיום אבן יסוד לאבחון המחלה ומצויים בשימוש נרחב והם מופיעים בטבלה 1.

Definition	Criterion
Minor aphthous, major aphthous, or herpetiform ulceration observed by a physician or patient, that recurred at least 3 times in a 12-month period	Recurrent oral ulceration
	Plus two of the following:
Aphthous ulceration or scarring observed by physician or patient	Recurrent genital ulceration
Anterior uveitis, posterior uveitis, or cells in vitreous on slit lamp examination, or retinal vasculitis observed by ophthalmologist Skin lesions Erythema nodosum observed by physician or patient, pseudofolliculitis or papulopustular lesions; or acneiform nodules observed by physician in post-adolescent patients not on corticosteroid therapy	Eye lesions
Read by physician at 24 to 48 hours	Positive pathergy test

טבלה 1: International Study Group diagnostic Criteria for Behçet's Disease

* Findings applicable only in the absence of other clinical
explanations [Data from The International Study Group for
Behçet’s disease (10)].

מחלת בכצ'ט כיום כוללת בתוכה הסתמנויות קליניות רבות שנוספו עם הזמן על שלושת המאפיינים שתוארו על־ידי בכצ'ט. הסתמנויות אלו קשורות ברובן לווסקוליטיס שביסוד המחלה. למרות שהמחלה נפוצה כיום בכל העולם, יש מאפיינים קליניים שונים לקבוצות האתניות השונות הלוקות במחלה באזורים הגיאוגרפיים השונים בעולם.
אפטות בחלל הפה הן בדרך־כלל הסימן הראשון וגם המתמיד של מחלת בכצ'ט. קוטר האפטה שנראית בדרך־כלל כמגודרת היטב ובעלת שוליים חתורים אדומים, נע בין 12-2 מ"מ, היא עגולה או כישורית ומכאיבה למדי. האפטות מופיעות ברירית הלחיים הפנימית, על פני הלשון, בחך הרך ובפארינקס. לרוב יש צבר של מספר אפטות המופיעות יחד, דבר המבדיל את מחלת בכצ'ט מסטומטיטיס חוזרת (recurrent aphthous stomatitis) . כיבים בגניטליה מופיעים לרוב בוולוה, בוואגינה, על פני האשכים ועל איבר המין. למרות שהכיבים בוולוה כואבים ועשויים להצטלק, כיבים בוואגינה יכולים להיות א־תסמיניים ואף לגרום להפרשה. הכיבים המופיעים על פני האשכים יכולים להיות שטחיים או עמוקים, ולהבריא עם צלקת. לעתים מופיעים גם כיבים פרי־אנאליים.
התופעות העוריות במחלת בכצ'ט הן שכיחות ומגוונות, וכוללות אריטמה נודוזום erythema) nodosum), פסוידו־פוליקוליטיס, תופעות פפולו־פוסטולריות, או נגעים דמויי אקנה (acne).
טרומבופלביטיס שטחית, פיודרמה גנרנוזום (pyoderma gangrenosum) ופורפורה נמושה מופיעות גם הן.
תבחין הפטרגיה שהוא אחד מהקריטריונים לאבחון המחלה, בא לידי ביטוי בנגע אדמדם פפולרי או פוסטולרי בתגובה לדקירת מחט בעור. אם מופיע נגע כזה בגודל שמעל 5 מ"מ בין 48-24 שעות לאחר הדקירה, התבחין חיובי. תבחין זה חיובי בכ־75%-50% באוכלוסיות מזרחיות, בעוד ששכיחותו בקרב אוכלוסיות צפון־אמריקאיות ואירופאיות נמוכה בהרבה.
מעורבות העיניים מופיעה בכ־75%-25% מן הלוקים במחלת בכצ'ט, בהתאם לאוכלוסיה הנבדקת. הפגיעה העינית עלולה להוביל לעיוורון. אוביאיטיס (uveitis) היא הפגיעה השכיחה והאופיינית למחלת בכצ'ט. על פי רוב היא דו־צדדית, אפיזודית, ומערבת בהרבה מן המקרים את כל האוביאה קרי פאן־אוביאיטיס. ההבראה ממנה איננה שלמה במקרים רבים, כך שתיתכן ירידה הדרגתית בראייה. היפופיון (hypopion) היא צורה מיוחדת של אוביאיטיס קדמית קשה, עם חומר מוגלתי המופיע בחלל הקדמי, והאופיינית למחלת בכצ'ט.
אוביאיטיס אחורית, וסקוליטיס של הרטינה, נויריטיס אופטית וחסימות כלי דם בעין, מהוות כולן הוראה לטיפול אימונוסופרסיבי (ר' פרק הטיפול), שכן הן עלולות להוביל לנזק עיני בלתי הפיך עד כדי עיוורון.
מעורבות מערכת העצבים (נוירו־בכצ'ט) מופיעה בכ־20% מחולי מחלת בכצ'ט, יותר בגברים מאשר בנשים. תסמינים אלו אינם מופיעים בדרך־כלל בתחילת המחלה, אלא במהלכה לאחר 6-5 שנים. התופעות השכיחות ביותר הן ביטויים של טרומבוזות בכלי דם, במערכת העצבים או נגעים פרנכימטוטיים מקומיים. ביטויים נוספים כוללים דלקת א־ספטית של המנינגים, אנצפאליטיס, או וסקוליטיס עורקית על ביטוייה. ייתכנו שינויי אישיות, דמנציה והפרעות פסיכיאטריות אחרות. בשונה מווסקוליטידים אחרים, נוירופתיה פריפרית אינה שכיחה במחלה זו. מרבית הביטויים במערכת העצבים המרכזית ניתנים לזיהוי בבדיקת MRI. בפתולוגיה מוצאים הסננה דלקתית לימפוציטרית סביב כלי דם, גליוזיס, נמק ואיבוד נוירונים. ארטריטיס של כלי דם מקוטר משמעותי יכולה להוביל לאירוע מוחי איסכמי, לדיסקציה, להרחבה אנוריזמטית, ולדמם תת עכבישי. טרומבוזיס של כלי דם ורידיים יכולה להתבטא בכאבי ראש, בבצקת הפטמה ובלחץ מוגבר בנוזל השדרה בניקור מותני.
הפרוגנוזה של מעורבות מערכת העצבים המרכזית נגזרת מסוג הפגיעה וחומרתה. ככל שנוזל השדרה מראה יותר פתולוגיה, דוגמת לחץ וחלבון גבוהים עם ריבוי תאים דלקתיים, כך הפרוגנוזה חמורה יותר.
מעורבות כלי הדם - כאמור מחלת בכצ'ט נחשבת יותר ויותר כווסקוליטיס, כאשר רבים מן החולים מתייצגים עם וסקוליטיס של כלי דם קטנים. טרומבופלביטיס שטחית
ועמוקה - שכיחות למדי. מעורבות של כלי דם גדולים מופיעה בשליש מן החולים לערך. בחולים אלו, דלקת סביב דופן כלי הדם ובתוכה עלולה להוביל לדימום, להיצרות, ליצירת מפרצות, ולטרומבוזיס עורקי וורידי. התקדמות התהליך וחזרתו שכיחה בחולים אלו, דבר המחייב טיפולים אגרסיביים יותר לדיכוי הדלקת. לעתים יש גם צורך בהתערבות כירורגיית כלי דם.
מחלות בצד העורקי, באבי העורקים וסעיפיו מהוות לעתים סכנה לחיי החולה. תסחיפים ריאתיים אופייניים לחולים אלו ומחייבים זיהוי וטיפול מהירים. מיפויי ריאה עלולים להטעות, בעוד שכלי אבחנתי טוב במקרים מעין אלו הוא ארטריוגרפיה של המערכת הריאתית. אוטם ריאתי אינו שכיח דווקא, אך תיתכן הופעת אוטם שריר הלב כביטוי לווסקוליטיס.
המחלות בצד הוורידי שכיחות יותר מאלו שבצד העורקי. תסמונת הווריד הנבוב העליון או התחתון עקב חסימה, תסמונת Budd-Chiari, הן התופעות המופיעות נוסף על הדלקת השטחית והעמוקה בוורידים.
מעורבות המפרקים (ארטריטיס) היא לרוב אפיזודית, בלתי ארוזיבית, לא סימטרית ואינה מובילה לעיוותים. היא מופיעה בכמחצית מחולי מחלת בכצ'ט, בפרט בעת התלקחויות של המחלה. המפרקים הנגועים הם בדרך־כלל מסדר גודל בינוני וגדול, כולל ברך, קרסול, ושורשי הידיים. בבדיקת נוזל הסינובי ובביופסיה מן הסינוביה יש עדות לדלקת. תיתכן הופעת סקרו־איליאיטיס, בפרט בחולים חיוביים לאנטיגן B27-HLA.
מעורבות הכליות אינה שכיחה במחלת בכצ'ט בהשוואה לווסקוליטיס קלאסית, אף כי לעתים נדירות תיתכן הפרשת חלבון בשתן, יחד עם כדוריות דם אדומות ואי־ספיקת כליות קלה עד מתונה. במקרים נדירים אלו מוצאים גלומרולו־נפריטיס לצורותיה השונות. במקרים נדירים עוד יותר מתפתחת עמילואידוזיס.
מעורבות הלב היא נדירה ובדרך־כלל א־תסמינית. ייתכנו דלקת קרום הלב (פריקרדיטיס), דלקת שריר הלב (מיוקרדיטיס), וסקוליטיס כלילית, מפרצות, הפרעות בהולכה ובקצב, אנדוקרדיטיס, פיברוזיס בשריר הלב ואי־ספיקה מסתמית.
מעורבות מערכת העיכול מובילה לתסמינים בלתי ספציפיים, כולל חוסר תיאבון, בחילה, כאבי בטן ושלשול. לעתים יש הופעת כיבים במערכת העיכול, בפרט באיליום הסופי, בצקום ובקולון העולה. ההבחנה בין כיבים בפה המופיעים במחלת מעי דלקתית כרונית לבין כאלו המופיעים במחלת בכצ'ט כמעט בלתי אפשרית, כך שיש לשלול מחלת מעי דלקתית כרונית בטרם קובעים אבחנה של מחלת בכצ'ט.
מעורבות הריאות. נוסף על הנגעים שתוארו בכלי הדם שבריאות, תיתכן הופעת ממצאים רנטגניים המצביעים על איבוד נפח, הצללות או נגעים קשריתיים או רטיקוליריים.
אבחנה מבדלת: כיבים בפה מופיעים בכל חולי מחלת בכצ'ט, והאבחנה המבדלת של כיבים כאלו כוללת הרפס סימפלקס, אפטות שפירות חוזרות, מחלת מעי דלקתית כרונית, ומחלות ריאומטיות מערכתיות אחרות דוגמת זאבת רב־מערכתית (SLE). יש לזכור כי גם מחלות עור שלפוחיתיות דוגמת פמפיגוס ופמפיגואיד ותרופות דוגמת
מטוטרקסאט - יכולות כולן לגרום לכיבים בחלל הפה.
מחלות מערכתיות שונות יגרמו לווסקוליטיס עורית יחד עם מעורבות מערכת העצבים העין וארטריטיס, ובהן זאבת, מחלות מעי דלקתיות כרוניות, סרקואידוזיס, קדחת ים־תיכונית חוזרת, טרשת נפוצה, ואף שחפת וממאירויות שונות.

טיפול
עם השנים השתפר הטיפול במחלת בכצ'ט, אך הוא עדיין נותר אמפירי ומהווה אתגר לרופא המטפל. קשת הטיפולים רחבה מאוד ואינה אידיאלית. אין טיפול סטנדרטי מבוסס במחלה זו. השכיחות הגבוהה של התלקחויות ורמיסיות ספונטניות מקשה מאוד על הערכת יעילותם של הטיפולים שהוצעו במשך השנים. המטרה העיקרית בגישה הטיפולית הנקוטה כיום, הנגזרת מחומרת המחלה, היא לטפל בתסמינים, לדכא מוקדם ככל שניתן את התהליך הדלקתי ולמנוע טרומבוזיס עם נזק לאיבר הקצה. נוכח זאת, הטיפול במחלת בכצ'ט מבוסס על תכשירים נוגדי דלקת עם או בלי תכשירים מדכאי מערכת החיסון (טבלה 2). בעיקרון אין תמימות דעים בספרות הרפואית באשר לתכשיר מדכא חיסון שבו יש להשתמש נוסף על סטרואידים. השפעת התרופות הללו הודגמה במספר עבודות פרוספקטיביות מבוקרות, כאשר היעילות שלהן הייתה יחסית בעבודות השונות. גם תיאורי מקרים וסדרות קליניות קטנות משמשות נדבך נוסף בתמיכה בטיפול מדכא החיסון במחלת בכצ'ט. כעיקרון, אף אחד מן התכשירים לא הוביל להבראה מלאה מן המחלה, ויש לזכור כי לחלק לא מבוטל מהם יש תופעות לוואי משמעותיות.
הדרך הנכונה לטיפול במחלת בכצ'ט צריכה אפוא לכלול גישה מולטי־דיסציפלינארית, כאשר הטיפול מתחלק לטיפול מקומי, סיסטמי וכירורגי.
למרות שהוזכרה ההתקדמות הרבה בטיפול במחלת בכצ'ט בשני העשורים האחרונים, תוך שיותר ויותר תכשירים נכנסים למאגר הטיפולים במחלה, אף אחד מהן אינו אידיאלי. השימוש החדש יחסית בנוגדי-TNF ובפרט Infliximab במחלת בכצ'ט, טומן בחובו סימנים מעודדים למדי. לאחרונה דווח על שיפור דרמטי בפאן־אוביאיטיס מסכנת ראייה במחלת בכצ'ט. בדיווח נצפה שיפור שכזה בתוך 24 שעות ממתן העירוי. דיכוי מלא של האוביאיטיס נצפה כבר בתום 4 ימים מן הטיפול הראשוני. סדרות קטנות נוספות ותיאורי מקרים רבים צפו בתגובה דומה גם במעורבות דרכי העיכול עם כיבים במעי הגס, כיבים בפה ובגניטליה, וסקוליטיס של הרשתית, וסקוליטיס מוחית, סינוביטיס, אריתמה נודוזום, ופאניקוליטיס של מחלת בכצ'ט. האפקטים הדרמטיים שנצפו תוך טיפול במצבים מסכני איבר, הובילו לשימוש הולך וגובר בתכשירים אלו, כאשר מנגד יש לזכור את העלות הגבוהה ואת המקרים שבהם לא הוכחה יעילות טיפול זה. התקווה הגדולה היא כי המחקרים שמתבצעים בעת הנוכחית, תוך שימוש בטיפולים ביולוגיים ובנוגדי־TNF בפרט, אכן יביאו בשורה ארוכת טווח לחולים אלו, תוך שימור היעילות מחד ומזעור תופעות הלוואי מאידך.
טבלה 2 מסכמת את הגישה הטיפולית המומלצת כיום, בהסתייגויות שנדונו, למעורבויות השונות הקיימות במחלה זו.

References
1.    Adamantiades B: Sur un cas d’iritis a hypopyon recidivant. Ann d’Oculist 1931;168:271-278
2.    Behçet H: Über rezidivierende aphthose durch ein Virus verursachte Geschwüre am Mund, am Auge und an den Genitalien. Dermatol Wochenschr 1937;105:1152-1157
3.    Kaklamani VG, Vaiopoulos G, Kaklamanis PG: Behcet’s disease. Semin Arthritis Rheum 1998;27:197-217
4.    Davatchi F, Shahram F, Akbarian M, et al. Behcet’s disease: analysis of 3443 cases. APLAR J Rheumatol 1997;1:2-5
5.    Zouboulis CC, Kötter I, Djawari D, et al. Epidemiological features of Adamantiades-Behcet’s disease in Germany and in Europe. Yonsei Med J 1997;38:411-422
6.    Yurdakul S, Hamuryudan V, Yazici H: Behcet syndrome. Curr Opin Rheumatol 2004;16:38-42
7.    Kone-Paut I, Gorchakoff-Molinas A, Weschler B, et al. Paediatric Behcet’s disease in France. Ann Rheum Dis 2002;61:655-656
8.    Tursen U, Gurler A, Boyvat A: Evaluation of clinical findings according to sex in 2313 Turkish patients with Behcet’s disease. Int J Dermatol 2003;42:346-351
9.    Sano K, Yabuki K, Imagawa Y, et al. The absence of disease-specific polymorphisms within the HLA-B51 gene that is the susceptible locus for Behcet’s disease. Tissue Antigens 2001;58:77-82
10.    Criteria for diagnosis of Behcet’s disease. International Study Group for Behcet’s Disease (no authors listed). Lancet 1990;335:1078-1080
11.    Yurdakul S, Mat C, Tuzun Y, et al. A double-blind trial of colchicine in Behcet’s syndrome. Arthritis Rheum 2001;44:2686-2692
12.    Kotter I, Durk H, Saal J, et al. Therapy of Behcet’s disease. Ger J Ophthalmol 1996;5:92-97
13.    Kaklamani VG, Kaklamanis PG. Treatment of Behcet’s disease- an update. Semin Arthritis Rheum 2001;30:299-312
14.    Leiba M, & Ehrenfeld M. Curr Treat Options in Cardiovascular Medicine 2005;7:139-148
15.    Kontogiannis V, Powell RJ. Behcet’s disease. Postgrad Med J 2000;76:629-637
16.    Whitcup SM, Salvo Jr EC, Nussenblatt RB. Combined cyclosporine and corticosteroid therapy for sightthreatening uveitis in Behcet’s disease. Am J Ophthalmol 1994;118:39-45
17.    Barnes CG, Yazici H. Behcet’s syndrome. Rheumatology 1999;38:1171-1174
18.    Yazici H, Yurdakul S, Hamuryudan V. Behcet disease. Curr Opin Rheumatol 2001;13:18-22
19.    Ozyazgan Y, Yurdakul S, Yazici H, et al. Low dose cyclosporin A versus pulsed cyclophosphamide in Behcet’s syndrome: a single masked trial. Brit J Ophthalmol 1992;76:241-243
20.    Sloper CML, Powel RJ, Dua HS: Tacrolimus (FK506) in the treatment of posterior uveitis refractory to cyclosporine. Ophthalmology 1999;106:723-728
21.    Fain O, Houng Du LT, Wechsler B, et al. Pulse cyclophosphamide in Behcet’s disease. In Behcet’s Disease: Basic and Clinical Aspects. Edited by O’Duffy JD, Kokmen E. New York Marcel Dekker Publishing 1991;569-573
22.    Yazici H, Yurdakul S, Hamuryudan V: Behcet’s syndrome: how should we treat it? Clin Immunother 1995;3:102-107
23.    Shahram F, Davatchi F, Chams H. et al. Comparing 3 methods of cytotoxic therapy in ophthalmologic lesions of Behcet’s disease. In Behcet’s Disease. Edited by Wechsler B, Godeau P. Amsterdam: Excerpta Medica; 1993;635-640
24.    Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, et al. A controlled trial of azathioprine in Behcet’s syndrome. N Engl J Med 1990;322:281-285
25.    Hamuryudan V, Ozyazgan Y, Hizli N, et al. Azathioprine in Behcet’s syndrome: effects on long-term prognosis. Arthritis Rheum 1997;40:769-774
26.    O’Duffy JD, Robertson DM, Goldstein NP. Chlorambucil in the treatment of uveitis and meningoencephalitis of Behcet’s disease. Am J Med 1984;76:75-84
27.    O’Duffy JD: Behcet’s syndrome. N Engl J Med 1990;322:326-328
28.    Hirohata S, Suda H, Hashimoto T: Low-dose weekly methotrexate for progressive neuropsychiatric manifestations of Behcet’s disease. J Neurol Sci 1998;159:181-185
29.    Jorizzo JL, White WL, Wise CM, et al. Low-dose weekly methotrexate for unusual neutrophilic vascular reactions: cutaneous polyarteritis nodosa and Behcet’s disease. J Am Acad Dermatol 1991;24:973-978
30.    Nichols JC, Ince A, Akduman L, et al. Interferon-alpha 2a treatment of neuro-Behcet disease. J Neuroophthalmol 2001;21:109-111
31.    Zouboulis CC, Orfanos CE: Treatment of Adamantiades- Behcet disease with systemic interferon alfa. Arch Dermatol 1998;134:1010-1016
32.    Alpsoy E, Durusoy C, Yilmaz E, et al. Interferon alfa-2a in the treatment of Behcet disease: a randomized placebo-controlled and double-blind study. Arch Dermato 2002;138:467-471
33.    Hamuryudan V, Mat C, Saip S. et al. Thalidomide in the treatment of mucocutaneous lesions of the Behcet syndrome. A randomized double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:443-450
34.    Ehrlich G: Behcet disease and the emergence of thalidomide. Ann Intern Med 1998;128:494-495
35.    Yasui K, Ohta K, Kobayashi M, et al. Successful treatment of Behcet disease with pentoxifylline. Ann Intern Med 1996;124:891-893
36.    Leiba M, Seligsohn U, Sidi Y, et al. Thrombophilic factors are not the leading cause of thrombosis in Behcet’s disease. Ann Rheum Dis 2004;63:1445-1449
37.    Nitecki SS, Ofer A, Karram T, et al. Abdominal aortic aneurysm in Behcet’s disease: new treatment options for an old challenging problem. Isr Med Assoc J 2004;6:152-155
38.    Sfikakis PP, Theodossiadis PG, Katsiari CG, et al. Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in Behcet’s disease. Lancet 2001;358:295-296
39.    Calamia KT. Current and future use of anti-TNF agents in the treatment of autoimmune, inflammatory disorders. Adamantiades-Behcet’s Disease. In In Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 528. Edited by Zouboulis CC. New York. Kluwer Academic/Plenum Publishers 2003;545-549
40.    Ohno S, Nakamura S, Hori S: Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behcet’s disease with refractory uveoretinitis. J Rheumatol 2004;31:1362-1368
41.    Melikoglu M, Ozyazgan Y, Fersko I, et al. The response of treatment resistant uveitis in Behcet’s syndrome to a TNF-alpha blocker, etanercept: an open study. Arthritis Rheum Abst 2002;46:S181

23. Shahram F, Davatchi F, Chams H. et al. Comparing 3 methods of cytotoxic therapy in ophthalmologic lesions of Behcet’s disease. In Behcet’s Disease. Edited by Wechsler B, Godeau P. Amsterdam: Excerpta Medica; 1993;635-640
24. Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, et al. A controlled trial of azathioprine in Behcet’s syndrome. N Engl J Med 1990;322:281-285
25. Hamuryudan V, Ozyazgan Y, Hizli N, et al. Azathioprine in Behcet’s syndrome: effects on long-term prognosis. Arthritis Rheum 1997;40:769-774
26. O’Duffy JD, Robertson DM, Goldstein NP. Chlorambucil in the treatment of uveitis and meningoencephalitis of Behcet’s disease. Am J Med 1984;76:75-84
27. O’Duffy JD: Behcet’s syndrome. N Engl J Med 1990;322:326-328
28. Hirohata S, Suda H, Hashimoto T: Low-dose weekly methotrexate for progressive neuropsychiatric manifestations of Behcet’s disease. J Neurol Sci 1998;159:181-185
29. Jorizzo JL, White WL, Wise CM, et al. Low-dose weekly methotrexate for unusual neutrophilic vascular reactions: cutaneous polyarteritis nodosa and Behcet’s disease. J Am Acad Dermatol 1991;24:973-978
30. Nichols JC, Ince A, Akduman L, et al. Interferon-alpha 2a treatment of neuro-Behcet disease. J Neuroophthalmol 2001;21:109-111
31. Zouboulis CC, Orfanos CE: Treatment of Adamantiades- Behcet disease with systemic interferon alfa. Arch Dermatol 1998;134:1010-1016
32. Alpsoy E, Durusoy C, Yilmaz E, et al. Interferon alfa-2a in the treatment of Behcet disease: a randomized placebo-controlled and double-blind study. Arch Dermato 2002;138:467-471
33. Hamuryudan V, Mat C, Saip S. et al. Thalidomide in the treatment of mucocutaneous lesions of the Behcet syndrome. A randomized double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:443-450
34. Ehrlich G: Behcet disease and the emergence of thalidomide. Ann Intern Med 1998;128:494-495
35. Yasui K, Ohta K, Kobayashi M, et al. Successful treatment of Behcet disease with pentoxifylline. Ann Intern Med 1996;124:891-893
36. Leiba M, Seligsohn U, Sidi Y, et al. Thrombophilic factors are not the leading cause of thrombosis in Behcet’s disease. Ann Rheum Dis 2004;63:1445-1449
37. Nitecki SS, Ofer A, Karram T, et al. Abdominal aortic aneurysm in Behcet’s disease: new treatment options for an old challenging problem. Isr Med Assoc J 2004;6:152-155
38. Sfikakis PP, Theodossiadis PG, Katsiari CG, et al. Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in Behcet’s disease. Lancet 2001;358:295-296
39. Calamia KT. Current and future use of anti-TNF agents in the treatment of autoimmune, inflammatory disorders. Adamantiades-Behcet’s Disease. In In Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 528. Edited by Zouboulis CC. New York. Kluwer Academic/Plenum Publishers 2003;545-549
40. Ohno S, Nakamura S, Hori S: Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behcet’s disease with refractory uveoretinitis. J Rheumatol 2004;31:1362-1368
41. Melikoglu M, Ozyazgan Y, Fersko I, et al. The response of treatment resistant uveitis in Behcet’s syndrome to a TNF-alpha blocker, etanercept: an open study. Arthritis Rheum Abst 2002;46:S181