ראומטולוגיה - NSAIDs ו־COXIBS לאן?

המחלות הריאומטיות הן המצב הכרוני השכיח ביותר בעולם המערבי, וגורם מוביל בגרימת נכות (1). אנו מכירים היום מעל 100 סוגים שונים של מחלות ומצבים הפוגעים במערכת שריר־שלד, המחולקות לשתי קבוצות עיקריות:
1. מחלות על רקע דלקתי.
2. מחלות עם פגיעה בשלד וברקמות רכות ללא רקע דלקתי.
בשתי הקבוצות באות המחלות לכלל ביטוי בכאב כרוני עם מגבלה גופנית בולטת בתפקוד המפרקים והרקמות הרכות. האפקט הכלכלי, הסוציאלי והפסיכולוגי הקשור למחלות אלה הוא עצום, ותוצאותיו הינן בעלות השפעה גדולה על החולים במחלות אלה, על משפחותיהם ועל החברה.
מכיוון שהבעיה העיקרית הבאה לידי ביטוי אצל החולה היא הכאב, הושם דגש רב על פיתוח תרופות לשיכוך כאבים, וזאת עוד בשנות ה־50 המוקדמות.

NSAIDs
קבוצת התרופות הנוגדות דלקת הלא־סטרואידליות (NSAIDs) מכילה תכשירים אנטי־דלקתיים, משככי כאבים ומורידי חום, שתפקידם לטפל בהורדת הכאב ולשפר את התפקוד של אנשים עם סוגים שונים של מחלות ריאומטיות.
קיימים היום בשוק כ־25 סוגים של תכשירים כאלה, והם מהווים את אחת מקבוצת התרופות הנרשמות ביותר בעולם המערבי.
מנגנון הפעולה הבסיסי של תרופות אלה הוא עיכוב של ייצור הפרוסטאגלנדינים מקבוצת E ועל־ידי כך יצירת אפקט אנטי־דלקתי ואנלגטי. פעילות זו מתבצעת על־ידי עיכוב אנזים ה־cycloxygenase (COX), ובדרך זו מתבצעת חסימה בהפיכת החומצה הארכידונית לפרוסטאגלנדינים. במקביל, קבוצת ה־NSAIDs מעכבת גם יצירת פרוסטאציקלינים וטרומבוקסן, דבר המשפיע על תפקיד הטסיות וחדירות כלי הדם הקטנים (ראה תרשים).
בשנת 1994 התברר כי האנזים COX אינו אחיד אלא מורכב משני אנזימים השונים זה מזה באופי פעולתם ובצורת ביטוים (2). גילוי זה הקנה ל־JR Vane פרס נובל כעבור כעשור.
האנזים COX-1 מבוטא באופן קבוע ברקמות הגוף השונות והוא אחראי על שמירת שלמות רירית הקיבה והתריסריון, וכמו כן על תפקוד טסיות הדם. האנזים COX-2 אינו ניתן לאיתור ברקמות, והוא מתבטא רק במצבי דלקת ואחראי ליצירת פרוסטאגלנדינים פרו־דלקתיים. שני האנזימים COX-1 ו־COX-2 כאחד אחראים על ויסות זרימת הדם הכלייתית.
פעולותיהם של COX-1 ו־COX-2 מעוכבות בדרגה כזו או אחרת על־ידי כל ה־NSAIDs, ויעילותם נגזרת מעוצמת עיכוב ה־COX-2, בעוד שרעילותם נובעת בעיקר מעיכוב COX-1.

תופעות לוואי של ה־NSAIDs
תופעות הלוואי של ה־NSAIDs הן נרחבות ובאות לידי ביטוי במערכות רבות.

נזק כבדי (Hepatotoxicity)
הפרעות בתפקודי כבד הן שכיחות ובדרך כלל קלות והפיכות, אם כי אי ספיקה כבדית תוארה בשימוש עם diclofenac ו־sulindac (3).

מערכת העיכול
ההפרעות השכיחות ביותר הקשורות למתן NSAIDs קשורות למערכת העיכול. השימוש בתרופות אלה יכול לגרום לטווח נרחב של תופעות לוואי, החל בצרבות וכאבי בטן דרך התכייבות הקיבה והתריסריון, וכלה בדימום קשה במערכת העיכול העלול להוביל למוות.
התפתחות כיבים במערכת העיכול וסיבוכיהם מוערכת על־ידי
ה־FDA ב־4%-2% לשנה (4). עבודות אנדוסקופיות מרובות הוכיחו הופעת כיבים וארוזיות בקיבה זמן קצר ביותר לאחר תחילת הטיפול ב־NSAIDs (5). גורמי סיכון מוכחים לפגיעה בדרכי העיכול הם אנשים מעל גיל 60, סיפור של כיב פפטי בעבר מחלות אחרות, שימוש בו־זמני בסטרואידים ושימוש ביותר מסוג אחד של NSAIDs (6).

המערכת ההמטולוגית
בניגוד לאספירין המעכב את COX-1 באופן בלתי הפיך, כל ה־ NSAIDs מעכבים את האנזים באופן הפיך. השפעת תכשירים אלה הנובעת מעיכוב זה גורמת לסיכון מוגבר לדמם הנמשך ותלוי בזמן מחצית החיים של התכשיר שניתן (7).

הכליות
השפעת ה־NSAIDs על הכליות מתבטאת בירידה בזרימת הדם הכלייתית, דבר המביא לירידה בקצב הסינון הפקעיתי (GFR). תופעות אלה, בייחוד באנשים מבוגרים בעלי תפקוד כלייתי ירוד מלכתחילה, באנשים במצב של דה הידרציה ובחולים הנוטלים משתנים, עלולות לגרום לאי ספיקת כליות, לצבירת נוזלים ולבצקות (8).
כמו כן תוארו תופעות של פגיעה אינטרסטיציאלית בכליות, הבאה לידי ביטוי קליני בפרוטאינוריה, בהמטוריה ובבצקות פריפריות.

תופעות לוואי אחרות
שימוש ב־NSAIDs עלול לגרום להתלקחות התקפים אסטמטיים בחולים בעלי רגישות יתר, כמו כן תוארו פריחות שונות ורגישות לאור השמש. במערכת העצבים המרכזית תוארו תופעות לוואי של בלבול, כאבי ראש קשים, סחרחורות ואפילו מצבים של מנינגיטיס אספטית.

COXIBS
עם גילוי האנזימים COX-1 ו־COX-2 הופיעו בשוק תרופות המעכבות באופן ספציפי את COX-2 ולא את COX-1. קבוצת תרופות אלה נקראה COXIBS, ו־2 התרופות החשובות שנמנו עם קבוצה זו היו ה־celecoxib (Celebra) וה־rofecoxib (Vioxx).
יתרונם הגדול של תכשירים אלה היה בעובדה שהם היו יעילים ביותר לטיפול במצבי דלקת, בעוד שלמעשה לא השפיעו על אפקט ה"מיטיב" של הפרוסטאגלנדינים. כתוצאה מכך נצפתה במספר רב של עבודות ירידה בולטת בפגיעה במערכת העיכול, עד כדי השוואתה באחוזים לפלצבו, וכמו כן לא נצפתה כל הפרעה בתפקוד טסיות הדם במהלך השימוש (10,9).
פריצת דרך חשובה זו הגבירה את השימוש ב־ NSAIDs, ובמיוחד ב־COXIBS, בכל רחבי העולם בצורה בולטת ונרחבת.

NSAIDs COXIBS ובעיות קרדיווסקולאריות
רמזים ראשונים לבעיות קרדיווסקולאריות הקשורות לשימוש ב־ COXIBS הופיעו במחקר VIGGOR בשנת 2000 (11). במחקר זה נמצא כי חולים עם דלקת מפרקים ריאומטואידית (RA) אשר טופלו ב־rofecoxib במינון יומי של 50 מ"ג במשך שנה סבלו מעט יותר מתופעות טרומבוטיות במערכת הקרדיווסקולארית לעומת קבוצת הביקורת. אולם השימוש במינון גבוה מהרגיל של התרופה, והעובדה שהחולים עם בעיות קרדיווסקולאריות קודמות לא קיבלו אספירין באופן מניעתי, כמו גם המספר הנמוך של המקרים, עמעמו את חומרת הבעיה.
"רעידת אדמה" של ממש התחוללה בספטמבר 2004, עת הודיעה חברת MSD על הורדת ה־rofecoxib (Vioxx) מהמדפים עקב ממצאים של שכיחות יתר של מאורעות טרומבוטיים קרדיוואסקולריים שנמצאו במחקר APPROVE (12).
מחקר זה, שתוצאותיו פורסמו במרס 2005 ב־N Engl J Med
הראה שחולים עם פוליפים במעי שטופלו ב־rofecoxib 25 מ"ג ליום במשך תקופה ארוכה כמניעה להתפתחות גידול ממאיר של המעי, פיתחו תופעות טרומבוטיות קרדיווסקולאריות חריגות לעומת קבוצת הביקורת. יש לציין כי גם תופעות אלה היו בעלות משמעות סטטיסטית רק מ־18 חודשי טיפול ואילך.
בעקבות מחקר ה־APPROVE הופיעו גם מחקרים אחרים שהראו
כי Coxibs אחרים הם בעלי סיכון קרדיווסקולארי מוגבר (13).
תוצאות מחקרים אלה גרמו להורדת תרופת ה־Bextra (Valdecoxib) מהמדפים עקב תמותה קרדיווסקולארית מוגברת בחולים לאחר ניתוחי מעקפים שטופלו בתכשיר זה.
מחקרים אחרים שהתייחסו לשימוש ממושך ב־celecoxib במינון גבוה הראו תוצאות דומות. תוצאותיהם של מחקרים אלה גרמו לרשות התרופות האמריקנית FDA לפרסם אזהרות על אריזות ה־Coxibs וה־NSAIDs , כולל אלה הנמכרים ללא מרשם רופא, בדבר הסיכון הקרדיווסקולארי המוגבר שלהם.
המעבר מהאופוריה לחשש משימוש ב־NSAIDs וב־Coxibs היה מהיר ועורר בקרב הרופאים והמטופלים שאלות ותהיות רבות. האם התרופות בטוחות מספיק? האם ניתן להשתמש בהן לאורך זמן? האם קיים כאן class effect, או שכל התרופות זהות מבחינת השפעותיהן הקרדיווסקולאריות?
למעשה אין תשובות מוחלטות לרוב השאלות. אחת הבעיות הרציניות היא חוסר מידע ומחקרים לגבי ההשפעות הקרדיווסקולאריות ב־NSAIDs המסורתיים. לגבי ה־Coxibs ובטיחותם הקרדיווסקולארית, מתנהלים כעת מספר מחקרים פרוספקטיביים שהחשוב ביניהם הוא פרויקט MEDAL, הבודק את הבטיחות הקרדיווסקולארית של etoricoxib (Arcoxia) בקבוצה גדולה בת כ־30,000 חולים הסובלים מ־Rheumatoid Arthritis ומ־Osteoarthritis, וזאת לעומת diclofenac.
תוצאות מחקר זה, אשר עומדות להתפרסם ב- Lancet בתחילת שנת 2007, מראות כי שכיחות המאורעות הטרומבוטים בטיפול ב-etoricoxib אינו שווה מזה של ה-NSAIDs הקלאסיים (במקרה זה diclofenac) וזאת לאורך זמני טיפול ממושכים העולים בממוצע על 18 חודש.
אין ספק שזוהי נקודת אור והקלה חלקית לחששות לפחות לגבי תרופה אחת, אך יש להמתין ולראות תוצאות מחקרים של תרופות אחרות.
כיצד עלינו להתנהג בשלב זה? אין ספק שעלינו לעקוב אחר הנחיות ה־FDA האיגוד הישראלי לריאומטולוגיה, כאשר המפתח הוא שימוש מושכל. כאשר שוקלים טיפול ב־NSAIDs או ב־Coxibs יש להיות מודעים לתופעות הלוואי הקרדיווסקולאריות ולהתחשב בגורמי הסיכון הקיימים, ואז להעריך בכל חולה את התועלת הצפויה מהטיפול כנגד האפשרות לסכנות. בכל מקרה עלינו לצמצם במידת האפשר הן את משך הטיפול והן את המינון הניתן לחולים.

References
1.    Yelin E, Callaban LF. The economic cost and social and psychological impact of musculoskeletal conditions. Arthritis Rheum 1995;38;1351-1362
2.    Vane JR, Bakble YS, Botting RM. Cyclooxygenase 1 and 2. Annu Rev. Pharmacol Toxical 1998;38;97-120
3.    Garcia Rodrignez LA, Williams R, Derby LE, Dean AD, Jick H. Acute liver injury associated with NSAIDs and the role of risk factors. Arch Intern Med 1994;154;311-316
4.    Ambegaonkar A, Livengood K, Craig T, Day D. Predicting the risk for GI toxicity in patient taking NSAIDs. Adv Ther 2004;21;288-300
5.    Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of the NSAIDs. N Engl J Med 1999;340;1888-1899
6.    Sweet BV, Townsend KA, Tsai CY. Risk assessment of NSAIDs - induced GI toxicity in ambulatory care patients. AM J Health Syst. Pharm 2004;61;1917-1921
7.    Maxwell SR, Payne RA, Murray GD, Webb DJ. Selectivity of NSAIDs for cox - 2 and cardiovascular outcome. Brit J Clim Pharmacol 2006;62;243-245
8.    Whelton A. Nephrotoxicity of NSAIDs: physiologic foundations and clinical Implications. AM J Med 1999;106;135-245
9.    .Fitzgerald GA, Patrono C. The antiinflommatory properties and safety of coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase - 2. N Engl J Med 2001;345;933-942
10.    Hinz B, Brune K. Cyclooxygenase - 2; ten years leter. J Pharmacol Exp Ther 2002;32;367-375
11.    Bombardier C, Laine L, Reicin A et al. Comparison of upper GI toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with RA. N Engl J Med 2000;343;1520-1528
12.    Bresalier RS, Sandler RS, Quan H et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352;1092-1102
13.    Hippisley - Cox J, Coupland C Risk of myocardial infarction in patients taking cox - 2 inhibitors or conventional NSAIDs. B M J 2005;330;1366