ראומטולוגיה - קדחת ים תיכונית משפחתית

קדחת משפחתית ים תיכונית FMF
(Familial Mediterranean Fever) היא מחלה תורשתית אוטוזומלית רצסיבית, המאופיינת על־ידי התקפי דלקת מלווים בחום. ההתקפים מתרחשים בעיקר בקרומים הסינוביים של הגוף: הפריטונאום, הפלאורה והסינוביה של המפרקים. שכיחים גם התקפים של דלקת בעור באזור כף הרגל, השוק והקרסול, הדומים לאריזיפלס זיהומית. התקפים אלו מכונים בשם Erysipelas like Erythema. בעבר גרמה המחלה לתחלואה ניכרת ולתמותה מוגברת עקב סיבוך קטלני בכליות, אולם נתונים אלה השתנו באופן ניכר עם הכנסת הטיפול בקולכיצין לפני 35 שנים. בשנים האחרונות שובט הגן הגורם למחלה, נתון שמסייע לאבחון מדויק יותר ותורם גם להבנת הפתוגנזה של התקפי החום והדלקת המאפיינים את המחלה.
FMF נפוצה במיוחד באזור אגן הים התיכון, בקרב יהודים יוצאי צפון־אפריקה, עיראק וטורקיה, בקרב טורקים, ארמנים וערביי המזרח התיכון. היא קיימת בשכיחות גבוהה גם בקרב מיעוטים אחרים השוכנים במזרח התיכון, כמו דרוזים ואשורים. שכיחות החולים בקרב אוכלוסיות אלה נעה בין 1:250 ל־1:1,000, אולם כפי שהתברר בשנים האחרונות, שכיחות הנשאים גדולה בהרבה מהצפוי לפי מספר החולים (ראה המשך).

התמונה הקלינית
התקף טיפוסי מאופיין על־ידי חום ודלקת באחד מהקרומים הסינוביים (סרוזיטיס), והוא נמשך בדרך כלל 72-24 שעות וחולף עצמונית. לעתים (בעיקר אצל ילדים) מתבטא ההתקף בחום בלבד ונמשך פחות מיממה.
התקפים פריטונליים: צורת ההופעה השכיחה ביותר היא של פריטוניטיס, המתבטאת בכאבי בטן עזים ובסימנים פיזיקליים של בטן חריפה: נוקשות של שרירי הבטן, rebound, תפיחות הבטן והיעדר או ירידה משמעותית של קולות הפריסטלטיקה. רבים מחולי FMF נותחו בעת אחד מההתקפים הראשונים בחשד לדלקת תוספתן חריפה, חשד לפרפורציה של אבר חלול בבטן, או מסיבה לא ברורה של בטן פריטונאלית עם לויקוציטיזיס ותמונה רנטגנית של פלסי אוויר נוזל בצילום בטן ריק. בלפרטומיות סוקרות (Exploratory Laparatomy) שבוצעו בזמן התקפים פריטונליים נמצא תמיד גודש של כלי דם בפריטונאום וכמות קטנה של נוזל עכור שהכיל מספר רב של ניוטרופילים, אבל תמיד נמצא סטרילי בתרבית.
התקפים פלאוריטיים: התקפים אלו מתאפיינים בכאב חד צדי בבית החזה, המתגבר בנשימה עמוקה. בבדיקה הגופנית ניתן למצוא בדרך כלל ירידה או החלשה בכניסת האוויר בצד הכואב, ובצילום חזה אפשר לעתים לראות כמות קטנה של נוזל בסינוס הקוסטופרני, בצד הדלקת. התקף פלאוריטי יכול לתקוף את החולה כתופעה מבודדת בחזה, או שיכול ללוות התקף של כאבי בטן. ההתקף הפלאוריטי בדרך כלל מופיע בצד אחד של בית החזה, מימין או משמאל לסירוגין.
דלקת המפרקים של FMF מתאפיינת בהתקפים הפוקדים מפרק אחד, מונו־ארטריטיס. ברוב המקרים המפרק הנפגע הוא אחד המפרקים הגדולים של הגפיים התחתונים: ברך, קרסול או ירך. ההתקף הסינוביילי ב־FMF הוא ממושך יותר מהתקפי הפריטונאום והפלאורה, נמשך 10-5 ימים ולעתים גם 3-2 שבועות. רוב התקפי המפרקים חולפים בלי להשאיר נזק תמידי לסחוס הארטיקולרי או לרצועות, והמפרק חוזר לתפקד כרגיל. לא כך הדבר בהתקפי המפרקים הממושכים.
התקפי מפרקים ממושכים (Protracted Arthritis): לפני תחילת הטיפול בקולכיצין, סבלו כ־8% מחולי FMF מהתקפים ממושכים של דלקות במפרק. המפרקים שנפגעו היו אותם מפרקים שנפגעו בדלקת החריפה, בדרך כלל אחד המפרקים בגפיים התחתונים: ברך, קרסול או ירך, כאשר הפגיעה השכיחה ביותר התרחשה במפרקי הירך. דלקת מפרק ממושכת יכולה להימשך חודשים ארוכים, וברוב המקרים מותירה שינויים קשים בסחוס הארטיקולרי, ברצועות וגם בעצמות המפרק. השינויים הקשים ביותר מתרחשים בירך וגורמים לכאבים ולצליעה קשה. ניתן לעזור לחולים הסובלים מנכות עקב שינויים מסוג זה באמצעות ניתוח החלפה שלמה של הירך (Total Hip Replacement). ניתוח זה נמצא יעיל מאוד בהחזרת החולים לפעילות יומיומית תקינה.
(Erysipelas like Erythema ELE): דלקת העור האופיינית
ל־FMF, ELE, מלווה בחום וממוקמת באזור הקרסול, בכף הרגל ובחלק התחתון של השוק. בגלל החום המלווה את הדלקת, רופאים שלא מכירים את התופעה נוהגים לאבחן את המחלה "כשושנה" (Erysipelas), שבדרך כלל נגרמת על־ידי חיידקי סטרפטוקוקוס אצל חולים עם הפרעה באספקת דם לרגליים, בחולים סוכרתיים או בחולים עם פטרת באצבעות הרגליים. התקף ELE נמשך כמו התקפי הפריטונאום, 3-1 ימים, חולף עם או בלי אנטיביוטיקה ולא משאיר שרידים.
תופעות אחרות שתוארו ב־FMF כוללות Pericarditis חריפה המאופיינת בכאבי חזה רטרוסטרנליים עם שינויים בגלי T-ST בא.ק.ג. ובכמות קטנה של נוזל בחלל הפריקרד, ללא שפשוף פריקרדיאלי. ההתקפים הפריקרדיאליים נדירים מאוד וחולפים תוך ימים ספורים. התקפי דלקת באשכים (Orchitis) פוקדים בדרך־כלל ילדים ומתאפיינים בכאבים ורגישות רבה באשכים. גם הם חולפים תוך ימים ספורים. תוארו מקרים נדירים של דלקת בכלי הדם בחולי FMF, כאשר רובם היו דלקת כלי דם אופיינית או דמוית מחלת אנוך שונליין, שבדרך־כלל הופיעה בילדים. מחלת אנוך שונליין הפוקדת חולי FMF היא על פי רוב קשה וממושכת יותר מהמחלה הפוקדת את האוכלוסייה הרגילה, ובחלק גדול מהמקרים יש הכרח להוסיף סטרואידים לטיפול. תוארו גם כ־50 מקרים של חולי FMF שסבלו מ־Polyarteritis Nodosa, שהוכחה בבדיקות הדמיה והתבטאה בין השאר במיקרו־אנאוריזמות בעורקים שונים, בעיקר בעורקי הכליות והמזנטריום. המחלה פוקדת אך ורק חולים צעירים, וזאת בניגוד למחלה באוכלוסייה הכללית, שם היא פוקדת לרוב זקנים. Polyarteritis Nodosa בחולי FMF מטופלת באמצעות ציקלופוספמיד, בהתאם למקובל. כאבי שרירים פוקדים חולי FMF רבים ואינם מלווים בהתקפי חום וסימני דלקת. לרוב הכאבים פוקדים את שרירי הרגליים ומופיעים בעיקר בשעות אחר הצהריים והערב. כאבים אלו עשויים להופיע לאחר עמידה או הליכה ממושכות, וחולפים לאחר מנוחת הלילה. טחול מוגדל נמוש בכשליש מחולי ה FMF, והוא אינו קשור לשקיעת עמילואיד בטחול.
עמילואידוזיס: לפני תחילת הטיפול בקולכיצין, עמילואידוזיס סיסטמית הייתה שכיחה מאוד בחולי FMF רוב החולים בארץ היו נפטרים מאי ספיקת כליות עקב עמילואדוזיס, רובם בגיל צעיר מארבעים. התמונה הקלינית של עמילואידוזיס הפוקדת חולי FMF מאופיינת בנפרופתיה. הסימן הראשון של עמילואידוזיס בחולים אלו הוא הופעה של חלבון בשתן, שכמותו גוברת במהירות, ותוך מספר חודשים עשויה להתקדם לתסמונת נפרוטית, עם הופעת בצקות קשות, היפואלבומינמיה ומיימת. השלב הנפרוטי יכול להימשך מספר שנים עד להופעת אי־ספיקת כליות כרונית, שתתקדם בהדרגה למחלת כליות סופנית. חולי FMF רבים מטופלים בדיאליזה כרונית, ורבים מהם עברו השתלת כליה מבן משפחה או מתורם שנפטר. חולי FMF שעברו השתלת כליה סובלים פחות מדחייה כרונית בהשוואה לחולים מושתלים על רקע מחלות אחרות. עמילואידוזיס של FMF אופיינה מבחינה ביוכימית כ־AA עמילואידוזיס. סיבי העמילואיד הבלתי מסיסים שוקעים באברים שונים ובעיקר בכליות, על רקע פולימריזציה של חלבון ה־AA, שהוא פרקציה של חלבון ה־SAA הקיים בכל סרום נורמלי. חלבון ה־SAA מוגדר כ־Acute Phase Protein, וריכוזו עולה במצבים שונים של דלקת, ביניהם דלקת המתרחשת בחולי FMF בעת התקפי המחלה.
בדיקות מעבדה שגרתיות: בבדיקות הדם שמתבצעות בחולי FMF בעת התקף ניתן למצוא לויקוציטוזיס, שקיעת הדם מוחשת, CRP ו־SAA מוגברים, ועלייה ב־Acute Phase Proteins נוספים דוגמת הפיברינוגן. אולם ממצאים אלה הם בעלי סגוליות ורגישות נמוכה, ויש חולים שבדיקות המעבדה אצלם לא מראות עלייה במדדי הדלקת.

הבסיס הגנטי
הגן שגורם למחלה שובט ב־1997 והוא נקרא MEFV. הגן מורכב מ־10 אקסונים, מקודד חלבון שנקרא פירין, ומתבטא בעיקר בניוטרופילים ותאי דם לבנים אחרים. לפירין תפקיד חשוב בעצירת התהליך הדלקתי (כשאינו נחוץ יותר). פגם במבנה הפירין קרוב לוודאי מחבל במנגנון שאחראי על עיכוב התפתחות הדלקת שקשורה לניוטרופילים, ולפיכך לחולי FMF יש נטייה מוגזמת לפתח את התהליך הדלקתי ולשמר אותו.
המסלול המוביל לתהליך הדלקתי טרם פוענח לכל אורכו, ואולם מה שמסתמן עד כה הוא שחלבון הפירין מתקשר לחלבון ה־ASC המפעיל את החלבונים IL-1 ו־NF־kappa B.
עד היום תוארו מעל 50 מוטציות בגן ה־MEFV, כאשר רובן נדירות מאוד, ותוארו בחולים בודדים או במשפחות יחידות. בארץ קיימות 3 מוטציות, השכיחות מאוד בעדות היהודיות, והן: V694M, השכיחה ביהודים שמוצאם בצפון אפריקה ובעיראק, המוטציה A726V השכיחה ביהודים אשכנזים ועיראקים, ומוטציה Q148E המצויה בכל העדות היהודיות. בקרב ערבים בארץ שכיחות המוטציות V726A ,M680I ו־M694. המוטציה M694V, במיוחד במצב ההומוזיגוטי, מתבטאת בדרך כלל במחלה קשה שמופיעה כבר בגיל צעיר, בתדירות התקפים גבוהה, במעורבות דלקת מפרקים ומינון קולכיצין גבוה, הנדרש לאזן את החולה ולמנוע את ההתקפים הדלקתיים. רוב חולי FMF שפיתחו עמילואידוזיס בעבר ובהווה הם הומוזיגוטיים למוטציה M694V, או חולים ערבים הנושאים את המוטציה M694V, בשילוב עם המוטציה M680I. צירוף קטלני נוסף נמצא אצל חולי FMF ששני הוריהם נושאים את המוטציות V726A ו־ E148Q במצב "ציס". חולים אלה נושאים אפוא 4 מוטציות, מוטציות E148Q ו־V726A על כל אחד מהאללים הנשאים. יש לציין שקיימים חולים עם שילוב של שתי מוטציות אלו, E148Q ו־V726A במצב "טרנס". חולים אלו יסבלו ממחלה קלה יחסית, עם גיל הופעה מאוחר, התקפים נדירים ומינון קולכיצין נמוך הנדרש לאיזון התופעות הדלקתיות. השכיחות הגבוהה של המוטציה M694V ביהודים צפון־אפריקאים מסבירה את התופעות הקשות של מחלתם. תופעות קשות אלו מוכרות בחולים ממוצא צפו־אפריקאי עוד מלפני שיבוט גן ה־MEFV.
סקרים שבוצעו לבדיקת שכיחות הנשאות של FMF בארץ ובארצות נוספות העלו ממצאים מפתיעים: נמצא שבאוכלוסיית המדינה, בממוצע אחד מכל 5 אנשים הוא נשא של הגן. רוב הנשאים אינם ממשפחות מוכרות כמשפחות FMF משמעות נתוני נשאות גבוהים אלו היא שלאחוז אחד מכל האזרחים, יהודים וערבים, גנוטיפ של FMF בפועל, שיעור חולי ה־FMF הוא קטן בהרבה, וזאת, קרוב לוודאי, בגלל שלמחלה יש חדירות נמוכה. מהנתונים של בית־החולים שיבא ידוע על כ־7,000 חולי FMF, בעוד שלפי נתוני הסקרים אחוז אחד מכלל התושבים, כלומר 70,000 מאזרחי המדינה נושאים שתי מוטציות בגן ה־MEFV. חדירות המחלה היא אפוא 1:10. שיעור הנשאות אצל יהודים אשכנזים הוא כ־15%, נמוך מעט מאשר בקרב יהודים יוצאי צפון־אפריקה, אבל בניגוד למוטציה M694V האחראית למחלה קשה, היהודים האשכנזים נושאים מוטציות שגורמות למחלה קלה ולחדירות נמוכה. שכיחות גבוהה של נשאות נמצאה גם במדינות אחרות באזור: כ־20% בטורקיה,ובארמניה - כ־33%.
שכיחות כה גבוהה של נשאים למחלה מסוימת קשורה פעמים רבות ליתרון שמוקנה לנשאים של אותה מחלה. הידע שנרכש בהבנת הפתוגנזה של FMF ותפקיד גן ה־MEFV בחסימת התפתחות דלקת הביא ליצירת תיאוריה שתסביר נושא זה. לפי התיאוריה הזו, באזור אגן הים התיכון קיים, או שהיה קיים בעבר, מחולל זיהומי הגורם למחלה קטלנית. מאחר שנשאי מוטציות בגן ה־MEFV מפתחים דלקת במהירות ובעוצמה גדולה יותר לעומת אנשים ללא מוטציה, מוקנה להם יתרון. לפיכך מספר האנשים שיתגברו על המחלה יהיה גבוה יותר בין נשאי המוטציות בגן ה־MEFV מאשר באוכלוסיה ללא מוטציות. יתרון זה של הנשאים גרם להתרבות של הגן הפגום באזורנו. תיאוריה זו (שלא הוכחה) יכולה להסביר את אחוז הנשאים הגבוה בכל האוכלוסיות המתגוררות באגן הים התיכון ביחס לאוכלוסיית שאר העולם. ייתכן שמחולל זה, שנשאר עלום, היה אחד הגורמים למגפות קטלניות שפקדו את האזור בתקופות קדומות.

אבחנה
האבחנה של FMF מתבססת על שני קריטריונים קליניים עיקריים:
1.    קיום התקפים טיפוסיים המאופיינים בחום ובדלקת בקרומים נסיוביים ובעור.
2.    תגובה טובה לטיפול מתמשך בקולכיצין.
האבחנה של FMF אצל החולה הקלאסי הסובל מהתקפים אופייניים ומגיב לקולכיצין היא פשוטה יחסית וחד־משמעית. ראוי לזכור שגם בעידן שבו ידוע הגן הגורם למחלה, לבדיקת מוטציות בגן ה־MEFV תפקיד מוגבל בלבד בגלל הטעמים הבאים: ברוב המרכזים בעולם וגם בארץ נבדקות היום בין 3 ל־10 מוטציות מתוך 50 המוטציות הידועות. אי לכך מציאה של מוטציה אחת בלבד או אי מציאת מוטציות בבדיקה, אינה שוללת את המחלה, במיוחד כשהחולה סובל מתמונה קלינית טיפוסית. לעומת זאת צריך לזכור, ש־20% מהנבדקים באזורנו נושאים מוטציה אחת, גם אם אינם חולים ב־FMF
בשנים האחרונות, עם הגברת המודעות לבדיקות גנטיות, מבצעים חולי FMF רבים אבחון גנטי, אם במימון הקופה ואם במימון עצמי. מאחר שהאבחנה של FMF נשארת קבועה בחולה במהלך חייו ואפשרות ההורשה של מוטציות לצאצאים מוכרת לחולים ובני משפחותיהם, חולים רבים מבקשים לדעת את הסטטוס הגנטי שלהם ולקבל "חותמת רשמית" של האבחנה.

טיפול
עד תחילת שנות השבעים של המאה הקודמת, היה הטיפול היחיד שניתן לחולי FMF – משככי כאבים בעת התקפים. החולים סבלו מהתקפים מרובים שלא ניתן היה למונעם או להפחית את התרחשותם. ריבוי התקפי הדלקת בילדים הביא לעצירה בהתפתחות הגופנית והגדילה. כשהיו מגיעים בגיל 17 ללשכת הגיוס, גובהם ומשקלם היה ירוד לעומת בני גילם, והם היו מקבלים פטור מלא מהשירות בצה"ל. חולים רבים חלו בעמילואידוזיס שפגעה בעיקר בכליות. מחלת הכליות שברוב המקרים החלה בעשור השני לחייהם התקדמה לאטה עד שלב של אי־ספיקת כליות. בשנות ה־60 של המאה הקודמת, היוו חולי FMF כ־50% מכלל חולי הדיאליזה הכרונית בארץ, אולם טיפול זה לא האריך בהרבה את חייהם, בגלל הסיבוכים הרבים שהתפתחו בהמשך. משקעי העמילואיד הוסיפו להצטבר ברקמות השונות וגרמו לפגיעה באברים חיוניים אחרים, כמו הכבד, המעי הדק, בלוטות האדרנל והלב.
הטיפול הפרופילקטי בקולכיצין שינה במהירות את איכות החיים ואורך החיים של חולי FMF בארץ ובעולם. רוב החולים מטופלים כיום במינון של 2-1 מ"ג קולכיצין ביום, עם שיפור משמעותי ביותר בתלונות ובתסמינים. ילדים המטופלים בקולכיצין נהנים מבריאות שלמה ומהתפתחות גופנית רגילה. ההיעדרויות מהלימודים הפכו לנדירות, ובהגיעם ללשכת הגיוס בגיל 17, גובהם ומשקלם דומים לאלה של בני גילם. הם מתקבלים לשירות חובה, אמנם עם פרופיל לא קרבי, אבל מצבם הרפואי מאפשר להם להשתתף בקורסים מבוקשים ולשרת בתפקידים יוקרתיים. תחת הטיפול בקולכיצין, כ־60% מהחולים אינם סובלים כלל מהתקפים, בעוד שאצל 35% מהם ההתקפים נדירים וקלים. אולם 5% מחולי FMF אינם מגיבים לקולכיצין, גם במינון של 2 מ"ג ביום, וממשיכים לסבול מהתקפים תכופים. החולים העמידים למינון של 2 מ"ג ביום מכונים Non Responders , ועשויים להוות בעיה טיפולית קשה ולעתים גם בעיה אבחנתית. רובם הומוזיגוטיים למוטציה M694V. חולי FMF שעמידים לטיפול ב־2 מ"ג קולכיצין ונושאים רק אחת מהמוטציות, E148Q או V726A, או שאינם נושאים כלל מוטציות בגן ה־MEFV צריכים לעורר חשד שהגורם להתקפי הכאבים שלהם אינו קשור ל־FMF הבירור שחולים אלה עוברים צריך בראש ובראשונה לענות על השאלה האם קיימת עדות לדלקת קשה: שקיעת דם מוחשת, CRP ו־SAA גבוהים, ניוטרופיליה, בעיקר יום לאחר התקף בתקופה שבה ערכי המדדים הדלקתיים הם בשיאם. מספר חולים שנותחו בעת התקף של כאבי בטן אובחנו כסובלים מ־Recurrent Acute Appendicitis והחלימו בעקבות כריתת התוספתן. חולים הסובלים מכאבים קשים ללא מוטציות וללא מדדי דלקת מוגברים אינם סובלים קרוב לוודאי מFMF בסקר שנערך בין חולי FMF נמצא שכ־37% מהם סובלים גם מפיברומיאלגיה. חולים עם מוטציה אחת או ללא מוטציות בגן ה־MEFV, שעמידים לטיפול ב־2 מ"ג קולכיצין ומראים מדדים גבוהים של דלקת, קרוב לוודאי סובלים מתסמונת דמוית FMF בבירור של חולים אלה צריכה להיבדק האפשרות של מחלה דלקתית אחרת בקבוצת המחלות התורשתיות האוטו־אינפלמטוריות (Hereditary Auto-inflammatory Diseases). אמנם לכל אחת מהמחלות שתוארו בקבוצה זו תמונה קלינית אופיינית, אולם לעתים היא יכולה להיות חריגה ולהידמות ל־FMF, במיוחד אם החולה נושא מוטציה אחת גם בגן ה־MEFV.
חולי FMF "אמיתיים" שאינם מגיבים לטיפול קבוע ב־2 מ"ג קולכיצין, מהווים גם בעיה טיפולית לא פשוטה. בשלב ראשון כדאי להעלות את מינון הקולכיצין ל־2.5 ואף ל־3 מ"ג ביום. חלק מהחולים מגיבים למינון המוגבר, באופן שלם או חלקי (תדירות ההתקפים ועוצמתם פוחתת). בחולים הממשיכים לסבול מהתקפים תכופים למרות המינון הגבוה, אפשר להוסיף לטיפול הקבוע בקולכיצין תכשיר אנטי־דלקתי לא סטרואידי (NSAID). בספרות הרפואית דווח על מספר קטן של חולי FMF עם דלקת מפרקים ממושכת או ELE עמידה, שקיבלו טיפול בתרופות Anti TNF והגיבו בצורה טובה. התגובה החיובית נמשכה כל זמן שקיבלו את התרופה. בגלל העלות הגבוהה של התרופות הביולוגיות והעובדה שהן לא נכללות בסל הבריאות, לא ניתן להציע טיפול זה לכלל חולי הFMF שאינם מגיבים למינון גבוה של קולכיצין.
אספקט חשוב נוסף של הטיפול הקבוע בקולכיצין הוא יכולתו למנוע את התפתחות מחלת העמילואידוזיס. בחולי FMF שלקו בעמילואידוזיס וכליותיהם ניזוקו, טיפול בקולכיצין עשוי להאט את התקדמות המחלה. ואכן, חולים לא מעטים השתהו בשלב הנפרוטי עשרות שנים עד שמצבם הידרדר לשלב של אי־ספיקות כליות. במספר קטן של חולים שסבלו מפרוטאינוריה, טיפול מוקדם בקולכיצין הביא לנסיגה בכמות החלבון בשתן ואף להיעלמותו. שקיעה מאסיבית של עמילואיד ברירית ובתת־רירית המעי הדק יכולה לגרום להפרעה קשה בספיגה ולהפסד חלבון דרך המעי (Protein Loosing Enteropathy).
הטיפול בחולים אלה הוא סימפטומטי בלבד. לא מוכר טיפול שעשויי להפחית את הפסד החלבונים במעי במקרים של Amyloid enteropathy. בארצות־הברית מבצעים (באופן ניסיוני) ניתוח השתלת מעי דק. אולם, בגלל הפגיעה הרב־מערכתית, מצבם של חולי FMF שלוקים בעמילואידוזיס של המעי הדק הוא כה ירוד, שעד כה לא נשלח אף אחד מהם לביצוע ניתוח זה.
הסיבוכים של הטיפול בקולכיצין נדירים וברוב המקרים קלים. תוארו מספר חולים שפיתחו אלרגיה לקולכיצין, שהתבטאה בפריחה קלה שחלפה אחרי הפסקת התרופה. חולים מועטים המטופלים בקולכיצין סובלים משלשול מתון הקשור למינון התרופה, ואולם על־ידי כלכלה עשירה באורז ובננות ניתן על פי רוב להתגבר על תופעה זו ולהמשיך בטיפול. חולים מעטים הראו עלייה באנזימי כבד. בעלייה מתונה של ALT ו־SGPT, עד פי 2 מהגבול העליון של הנורמה, יש לנסות להוריד את מינון הקולכיצין ב־0.5 מ"ג ולהמשיך בטיפול תוך מעקב תקופתי אחר תפקודי הכבד.
האם קיימת שכיחות יתר של הפרעות כרומוזומיות בעוברים של חולות FMF שנכנסות להיריון תוך כדי נטילת טיפול בקולכיצין או של חולים זכרים הנוטלים קולכיצין? במהלך השנים האחרונות דווח על כ־10 עוברים ותינוקות עם ליקויים כרומוזומליים אצל חולים מטופלים בקולכיצין, ברוב המקרים טריזומיה 21. מספר המקרים הוא קטן, ובהשוואה לקבוצות ביקורת לא הגיע לכלל משמעות סטטיסטית, היכולה לקבוע שקולכיצין הוא הגורם לשינויים אלו. אולם למען הסר ספק, משרד הבריאות מממן לחולים המטופלים בקולכיצין בדיקת מי שפיר ללא קשר לגילם. מאחר שכמעט תמיד הפסקת הטיפול בקולכיצין תגרום להתחדשות התקפי הדלקת, אנו ממליצים להמשיך בטיפול גם לאחר הכניסה להריון, אולם מומלץ לבצע בדיקות מי שפיר במהלך ההיריון על מנת לשלול שינויים כרומוזומליים.

References:
1.    Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever. A survey of 470 cases and review of the literature. Am J Med 1967;43:227-253
2.    Zemer D, Revach M, Pras M, Modan B, Schor S, Sohar E, Gafni J. A controlled trial of colchicine in preventing attacks of familial mediterranean fever. N Engl J Med 1974;291:932-934
3.    Livneh A, Langevitz P, Zemer D, Padeh S, Migdal A, Sohar E, Pras M. The changing face of familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum 1996;26:612-627
4.    The International consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. The International FMF Consortium. Cell 1997;90:797-807
5.    Stojanov S, Kastner DL. Familial autoinflammatory diseases: genetics, pathogenesis and treatment. Curr Opin Rheumatol 2005;5:586-599