The Israeli Journal of Medicine - האספקטים האוטואימוניים של מחלת הכרסת (צליאק)

הקדמה
צליאק או כרסת היא מחלה דלקתית כרונית של מערכת העיכול הפוגעת במעי הדק בבעלי נטייה גנטית. היא נחשבת מחלה אוטואימונית, והאנטיגן שנגדו יש תגובה במחלה הוא האנזים GTT (Tissue Transglutaminase) (1).
כדי שהמחלה תתבטא, יש צורך בשילוב של גורמים גנטיים ((HLA DQ2 ,DQ8 וסביבתיים, וחייבת להיות חשיפה לגלוטן (2).
כרסת היא אחת המחלות ששינתה את פניה בשנים האחרונות. המראה האופייני של ילד לא משגשג עם שלשול, בטן תפוחה ועכוזים מדולדלים כבר כמעט לא נראה, ואנו עדים יותר ויותר לפרזנטציות אטיפיות המתגלות בגילאים מבוגרים יותר בצורה של הקאות חוזרות ללא הסבר, אנמיה מחוסר ברזל שלא מגיבה לטיפול, קומה נמוכה ותופעות מחוץ למערכת העיכול הכוללות: בעיות אוטואימוניות שונות שנסקור בסקירה זו, הפרעות פסיכיאטריות שונות, תופעות נוירולוגיות, כמו פרכוסים בלתי נשלטים וקלציפיקציות מוחיות, דרמטיטיס הרפטיפורמית, ארתריטיס, אלופציה והפטיטיס (4-2). עבודות אפידמיולוגיות שנעשו, כולל עבודה מהארץ של שמיר וחבריו (5), תומכות בתאוריית הקרחון שלפיה רק חלק קטן מהחולים מאובחנים, ויש לא מעט חולים שהם א-סימפטומטים או שאינם מאובחנים. ההערכה היא, ששכיחות המחלה היא 1:200-1:100, שכיחות גבוהה בהרבה ממה שנחשב בעבר (3).
מטרת סקירה זו לעדכן מידע על שכיחות מצבים אוטואימוניים ונוגדנים אוטואימוניים במחלת הכרסת. סקירה זו מתבססת על מאמר סקירה שפורסם לאחרונה על ידינו (6).

מחלות אוטואימוניות בכרסת
מספר מצבים אוטואימוניים שכיחים יותר, הן אצל חולים הלוקים במחלת הכרסת והן אצל קרובי משפחתם שאינם חולים יותר מאשר האוכלוסייה הכללית. ונטורה וחבריו מצאו מחלות אוטואימוניות ב-14% מחולי הכרסת לעומת 2.8% בלבד בקבוצת בקרה. הודגם קשר ברור בין משך החשיפה לגלוטן לבין נטייה לפתח מחלות אוטואימוניות (2). אחרים הראו קשר לגיל אבחון המחלה. ככל שהגיל היה מבוגר יותר, כך הסיכון לפתח מחלה אוטואימונית עלה (7).

שכיחות נוגדנים אוטואימוניים בכרסת
הקשר המשמעותי ביותר בין כרסת למחלות אוטואימוניות הוא לסוכרת מסוג 1 (IDDM) (8%-3%), תירואידיטיס אוטואימונית ומחלת אדיסון (9,8). קשר נצפה גם להפטיטיס אוטואימונית, צמקת ביליארית ראשונית ולופוס (SLE) (8). דה רוזה וחבריו (8) סקרו את שכיחות הנוגדנים האוטואימוניים ב-56 חולי צליאק
וב-118 מקרובי משפחתם בדרגה ראשונה בהשוואה לחולי מחלות מעי דלקתיות ואוכלוסייה בריאה. הם בדקו נוגדנים לאנדומיזיום (EMA), נוגדנים נגד מרכיב ציטופלסמטי נויטרופילי (ANCA), נגד שריר חלק (SMA), נגד מיטוכונדריה (AMA), נגד גרעין (ANA), נוגדן מיקרוזומלי כבד כליה (LKM), נגד תאים פרייטאלים (PCA) ונגד מיקרוזום תירואידי (TMA). הם מצאו EMA חיובי ב-100% מחולי צליאק וב-16% מקרובי משפחתם. ל-25% מחולי צליאק היה לפחות נוגדן אחד חיובי, בעיקר TMA, ANA
ו-PCA. אצל קרוביהם נמצאה שכיחות של 17.8%, בעיקר ל-ANA ול-TMA. שכיחות זו הייתה גבוהה משמעותית יחסית לשכיחות אצל הלוקים במחלות מעי דלקתיות (2.4%) או בקרב אוכלוסייה בריאה (4.9%). אחוזים דומים של נוגדנים אוטואימוניים נצפו גם על ידי וולטה וחבריו. לרנר וחבריו מצאו עלייה בנוגדנים ל-DNA (סיב בודד 14%, סיב כפול 23%) ואנטיקרדיוליפין (14%) ב-35 חולי צליאק. למרות מציאת הנוגדנים למרכיבי גרעין, לא נמצא קשר ל-SLE במחקר זה.

נוגדנים אוטואימוניים בכרסת
רשימת הנוגדנים המלאה מופיעה בטבלה 1.

נוגדנים אנטי אנדוקריניים
נוגדנים נגד תירואיד
אנסלדי וחבריו (10) סיכמו את ההיארעות של נוגדנים נגד תירואיד ב-343 חולי צליאק. הם מצאו של-26% מהם (רובם על דיאטה נטולת גלוטן) היו נוגדנים נגד תירואיד לעומת 10% באוכלוסייה הכללית. שמירת דיאטה לא השפיעה על הימצאות הנוגדנים. לעומת זאת, חוקר בשם ונטורה הראה ירידה בשכיחות נוגדנים לתירואיד מ-14.4% בזמן האבחנה ל-2.2% אחרי שמירת דיאטה נטולת גלוטן במשך שנתיים (11).
נוגדני סוכרת
נוגדנים לדהקרבוקסילאז של חומצה גלוטמית (GAD) ולתאי איי הלבלב (ICA), בייחוד נגד החלבון דמוי תירוזין פוספטאז (IA-2), מחשידים להתפתחות סוכרת מסוג 1 בעתיד. ונטורה וחבריו (11) בדקו 90 חולי צליאק ומצאו לפחות נוגדן חיובי אחד ב-11% מהם. נוגדנים אלו נעלמו לאחר שנה של שמירת דיאטה נטולת גלוטן.

נוגדנים אנטי גסטרואינטסטינליים
נגד תאים פרייטאליים
בעבודות של דה רוזה וולטה וחבריהם (11,8) נמצאה שכיחות של 11%-3.6% לנוגדנים אנטי פרייטאליים.
מחלות כבד אוטואימוניות
עלייה קלה באנזימי כבד היא ממצא שכיח בחולי צליאק לא מטופלים, המסתדר לרוב בתוך טיפול דיאטה נטולת
גלוטן (12). האסוציאציה אינה כה חד-משמעית, אך היא כנראה שכיחה יותר משכיחותה באוכלוסייה הכללית ושיעורה 6.4%-4% (13).

נוגדני רקמת חיבור
נוגדנים נגד מרכיבי רקמת חיבור נחקרו לעומק במחלת צליאק. ידוע שבזמן חשיפה לגלוטן מתרחשות היעלמות מהירה ודיסאורגניזציה של סיבי האקטין ברירית המעי (14). עבודות מוקדמות הראו שכיחות גבוהה של נוגדנים נגד רטיקולין (ARA) (67% לעומת 14% בקבוצת הבקרה). לנוגדנים אלו הודגמה ספציפיות גבוהה. קלמנטה וחבריו (19) מצאו שכיחות גבוהה של נוגדנים נגד אקטין (AAA) בחולי צליאק (90% במבוגרים ו-59% בילדים). נוגדנים אלו היו בקורלציה טובה למידת האטרופיה של הסיסים, והם נעלמו כעבור מספר חודשי שמירה של דיאטה נטולת גלוטן. ממצאים דומים נצפו גם ידי פדריארה וחבריו (15), שמצאו גם שכיחות גבוהה יחסית של נוגדנים נגד שריר
חלק (38%).

נוגדנים נגד עצם
אוסטאופניה ואוסטאופורוזיס הם סיבוכים מוכרים של מחלת הכרסת כאשר הפתוגנזה לא לגמרי ברורה. סוגאי וחבריו (16) בדקו נוגדנים נגד עצם בחולים עם מחלת הכרסת. הם מצאו נוגדנים נגד מרכיבי עצם ב-51% מחולי הצליאק ובאף אחד מחולי ה-IBD או בקבוצת הבקרה עם אוסטאופורוזיס ובבריאים. דיאטה ללא גלוטן הורידה משמעותית את כייל הנוגדנים. בעבודה זו הם גם הראו ש-TTG של העצם הוא אוטואנטיגן.

נוגדנים נגד מערכת העצבים
תופעות נוירולוגיות הן שכיחות יחסית בצליאק (18,17). אף שתופעות תת-הספיגה הרבה פחות נפוצות בימינו, עדיין קיימות תופעות נוירולוגיות שהן כנראה במנגנון טוקסי או אוטואימוני (19,17). הדג'יוסיליו וחבריו (20) בדקו שקיעת נוגדנים נגד TTG מסוג 2, ומצאו שקיעת IGA מפושטת במוח של 9 חולי צליאק עם גלוטן אטקסיה, אך לא בקבוצת הביקורת. אלדיני וחבריו (21) מצאו נוגדנים נגד גנגליוזיד בחולי צליאק עם נוירופתיה פריפרית ואטקסיה צרברלית. אותה קבוצה גם הראתה שהגליאדין יכול להיקשר ל-1GM-
וכנראה כך לגרום לייצור נוגדנים. וולטה וחבריו (22) השוו בין חולי צליאק לא מטופלים, עם ובלי בעיות נוירולוגיות, ומצאו נוגדים נגד גנגליוזיד ב-64% מחולי צליאק עם בעיות נוירולוגיות לעומת 30% באלו ללא בעיות נוירולוגיות. הנוגדנים נעלמו בכמחצית מהחולים ששמרו על דיאטה ללא גלוטן. בעבודה אחרת של אותה הקבוצה (23) נבדקו נוגדנים אנטי נוירליים ב-13 חולי צליאק עם סימפטומים נוירולוגיים, 20 ללא סימפטומים וב-20 מטופלים ללא צליאק. נוגדנים אלו נמצאו בשכיחות גבוהה בקבוצה עם התופעות הנוירולוגיות (61%). כמעט לא נמצאו נוגדנים מסוג זה בקבוצה ללא התופעות הנוירולוגיות (5%), והם לא נמצאו כלל בקבוצת הבקרה (0%). התופעות הנוירולוגיות השתפרו ברוב החולים שהחלו דיאטה תוך 6 חודשים מאז הופעת התופעות הנוירולוגיות ובאף אחד מהחולים שהמתין יותר מ-6 חודשים להתחלת דיאטה.

נוגדנים שונים
ASCA/ANCA/ALCA/ACCA
ASCA ו-pANCA נחשבים כסמנים של מחלת קרוהן וקוליטיס כיבית, בהתאמה. דמואסו וחבריו (24) הראו שכיחות של 22% ACNAp ו-43% ASCA בחולי צליאק. גרניטו וחבריו (25) בדקו קבוצה של 105 חולי צליאק ו-141 קבוצת בקרה (22 קוליטיס כיבית, 24 קרוהן, 30 סקלרוזינג כולנגיטיס, 15 פוסט אנטריטיס ו-50 תורמי דם) לנוכחות ASCA. הם מצאו שנוכחות ASCA הייתה רק במעט נמוכה בצליאק (59%) לעומת מחלת קרוהן (75%) והייתה שכיחה משמעותית לעומת שאר הקבוצות. לא הייתה קורלציה בין ASCA לחומרת הנזק במעי. לאחר דיאטה ללא גלוטן נעלמו 93% מה-ASCA IgA לעומת רק 17% מ-.ASCA IgG הוצע שמדובר בתגובה אימונית לא ספציפית לנזק במעי.
בעבודה אחרת שהשוותה ילדים למבוגרים (26) נמצא ASCA חיובי בעת האבחנה ב-18% מהילדים בהשוואה ל-61% מהמבוגרים. תחת דיאטה רק 1% מהילדים נשארו חיוביים לעומת 29% מהמבוגרים, והועלתה האפשרות שמידת החשיפה לגלוטן משפיעה על הופעת נוגדנים
ל-ASCA. דותן וחבריה (27) בדקו שכיחות של 2 נוגדנים אנטי גליקניים חדשים, ALCA ו-ACCA במחלות מעי דלקתיות. בקבוצת הבקרה היו 27 חולי צליאק שהיו חיוביים
ל-ASCA ,ACCA ו-ALCA ב-22%, 22% וב-7% בהתאמה.

סיכום
נוגדנים אוטואימוניים שכיחים בחולי צליאק ובקרובי משפחתם מדרגה ראשונה. התפתחות המחלות/הנוגדנים האוטואימוניים היא בתלות ברורה למשך החשיפה לגלוטן לפני האבחנה וחלקם הגדול של הנוגדנים נעלם בשמירה על דיאטה ללא גלוטן (הן קלינית והן מעבדתית). חלק מהנוגדנים משקפים את חומרת הנזק ונעלמים בשמירת דיאטה ללא גלוטן. קיימת אפשרות סבירה לכך של-TTG יש תפקיד בהתפתחות הנוגדנים.

References
1.    Reif S, Lerner A. Tissue transglutaminase-the key player in celiac disease: a review. Autoimmun Rev 2004;3(1):40-45
2.    Rostom A, Murray JA, Kagnoff MF. American Gastroenterological Association (AGA) Institute technical review on the diagnosis and management of celiac disease. Gastroenterology 2006;131(6):1981-2002
3.    Shamir R. Advances in celiac disease. Gastroenterol Clin North Am 2003;32(3):931-947
4.    Lerner A, Shamir R. Influences of environment and knowledge on celiac disease--new perspectives. Harefuah 2002;141(1):46-47
5.    Shamir R, Lerner A, Shinar E, et al. The use of a single serological marker underestimates the prevalence of celiac disease in Israel: a study of blood donors. Am J Gastroenterol 2002;97(10):2589-2594
6.    Shaoul R, Lerner A. Associated autoantibodies in celiac disease. Autoimmun Rev 2007;6(8):559-565
7.    Sategna GC, Solerio E, Scaglione N, et al. Duration of gluten exposure in adult coeliac disease does not correlate with the risk for autoimmune disorders. Gut 2001;49(4):502-505
8.    da Rosa Utiyama SR, da Silva Kotze LM, Nisihara RM, et al. Spectrum of autoantibodies in celiac patients and relatives. Dig Dis Sci 2001;46(12):2624-2630
9.    Farrell RJ, Kelly CP. Celiac sprue. NEJM 2002;346(3):180-188
10.    Ansaldi N, Palmas T, Corrias A, et al. Autoimmune thyroid disease and celiac disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37(1):63-66
11.    Ventura A, Neri E, Ughi C, et al. Gluten-dependent diabetes-related and thyroid-related autoantibodies in patients with celiac disease. J Pediatr 2000;137(2):263-265
12.    Duggan JM, Duggan AE. Systematic review: the liver in coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2005;21(5):515-518
13.    Freeman HJ. Hepatobiliary and pancreatic disorders in celiac disease. World J Gastroenterol 2006;12(10):1503-1508
14.    Clemente MG, Musu MP, Frau F, et al. Immune reaction against the cytoskeleton in coeliac disease. Gut 2000;47(4):520-526
15.    Pedreira S, Sugai E, Moreno ML, et al. Significance of smooth muscle/anti-actin autoantibodies in celiac disease. Acta Gastroenterol Latinoam 2005;35(2):83-93
16.    Sugai E, Chernavsky A, Pedreira S, et al. Bone-specific antibodies in sera from patients with celiac disease: characterization and implications in osteoporosis. J Clin Immunol 2002;22(6):353-362
17.    Hochwald O, Shaoul R. The neurological manifestations of celiac disease in children. Harefuah 2003;142(12):848-851,876
18.    Zelnik N, Pacht A, Obeid R, et al. Range of neurologic disorders in patients with celiac disease. Pediatrics 2004;1672-1676(6):113
19.    Skeen MB. Neurologic manifestations of gastrointestinal disease. Neurol Clin 2002;20(1):195-225
20.    Hadjivassiliou M, Maki M, Sanders DS, et al. Autoantibody targeting of brain and intestinal transglutaminase in gluten ataxia. Neurology 2006;66(3):373-377
21.    Alaedini A, Green PH, Sander HW, et al. Ganglioside reactive antibodies in the neuropathy associated with celiac disease. J Neuroimmunol
2002;127(1-2):145-148
22.    Volta U, De GR, Granito A, et al. Anti-ganglioside antibodies in coeliac disease with neurological disorders. Dig Liver Dis 2006;38(3):183-187
23.    Volta U, De GR, Petrolini N, et al. Clinical findings and anti-neuronal antibodies in coeliac disease with neurological disorders. Scand J Gastroenterol 2002;37(11):1276-1281
24.    Damoiseaux JG, Bouten B, Linders AM, et al. Diagnostic value of anti-Saccharomyces cerevisiae and antineutrophil cytoplasmic antibodies for inflammatory bowel disease: high prevalence in patients with celiac disease. J Clin Immunol 2002;22(5):281-288
25.    Granito A, Zauli D, Muratori P, et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae and perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in coeliac disease before and after gluten-free diet. Aliment Pharmacol Ther 2005;21(7):881-887
26.    Mallant-Hent RC, Mary B, von BE, et al. Disappearance of anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies in coeliac disease during a gluten-free diet. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18(1):75-78
27.    Dotan I, Fishman S, Dgani Y, et al. Antibodies against laminaribioside and chitobioside are novel serologic markers in Crohn's disease. Gastroenterology 2006;131(2):366-378