ראומטולוגיה
הטיפול התרופתי בכאב במחלות ראומטיות
פרופ' משה טישלר - מנהל מחלקה פנימית ב, בית חולים אסף הרופא, צריפין; והפקולטה לרפואה ע”ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב
תקציר
הטיפול בכאב במחלות מפרקים מורכב ממספר רבדים הכוללים תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות (NSAIDs), תת-קבוצה של תכשירים אלה הנקראת Coxibs ותרופות אנלגטיות ונרקוטיות שאינן בעלות פעילות נוגדת דלקת אלא משמשות רק לעזרה בשיכוך הכאבים.
הכאב הוא חלק בלתי נפרד מהמחלות הראומטיות, בין שמדובר במחלות על רקע דלקתי ובין שבמחלות על רקע שחיקתי. הטיפול בבעיות הכאב בחולים הראומטים הוא מורכב ובעל נדבכים רבים. אולם, אבני היסוד בטיפול בכאב במחלות הראומטיות הן קבוצת התרופות נוגדות הדלקת: sDIASN (Non Steroidal Anti Inflummatory Drugs) קבוצת תרופות זו שיצאה לשוק בשנות השישים של המאה הקודמת עם גילוי תכשירי ה-Indomedacin וה-Ibuprofen, חוללה שינוי מהפכני בטיפול בכאב בכלל ובפרט בכאבים הקשורים למחלות ראומטיות.
הפופולריות של תכשירים אלה הלכה והתפתחה עם השנים, והם כיום כ-7%-5% מכלל המרשמים בארה"ב עם עלות של עשרות מיליארדי דולרים בשנה. נוסף על כך, חלק הולך ועולה של תכשירים אלה נפוץ היום כתרופות ללא מרשם, ועלותן המוערכות למשק מתקרבת לזו של תרופות המרשם. במקביל לקבוצה גדולה זו של תכשירים נמצאים התכשירים האנלגטיים השונים. חלק מתכשירים אלה הם תרופות ללא מרשם על בסיס Paracetamol ו-Dipyrone וחלק הם תרופות מרשם המכילות החל ב-Codein או ב-Tramadol וכלה בתכשירים נרקוטיים של ממש המכילים Oxycod או נגזרות סינתטיות אחרות של מורפין.
NSAIDs
• מנגנון פעולה
הבסיס המדעי לפעולתם של ה-NSAIDs נעוץ בעיכוב האנזים COX (Cycloxygenase) שאחראי על הפיכת החומצה הארכידונית לפרוסטגלנדינים (תמונה 1).
בשל הפעלת אנזים ה-COX נוצרים מספר רב של פרוסטגלנדינים הכוללים, מחד גיסא, את PGE2 האחראי לתהליך יצירת הדלקת, ומאידך גיסא, את ה-PGI2
וה-Thromboxane A2 שתפקידם העיקרי הוא שמירת ההומאוסטזיס תוך מתן הגנה על מערכות הגוף השונות. כיום ידוע כי האנזים COX אינו אנזים אחיד, אלא מורכב משני אנזימים: COX-1 ו-COX-2. האנזים COX-1 הוא בעל ביטוי קבוע בתאים, ואילו האנזים COX-2 אינו בעל ביטוי קבוע, ומיוצר בתאים בתגובה לתהליך דלקתי. פרוסטגלנדינים הנוצרים כתוצאה מפעילות COX-1 אחראים על השלמות ההומאוסטתית של הגוף, ומשתתפים בהגנה על רירית הקיבה, בשמירה על תפקוד הכליות ובשמירה על תפקוד הטסיות.
לעומתם, פרוסטגלנדינים שמקורם באנזים COX-2 אחראים על תהליך הדלקת בגוף.
עיכוב ייצור הפרוסטגלנדינים על ידי ה-NSAIDs יוצר, מחד גיסא, השפעה חזקה על הורדת הפרוסטגלנדינים מקבוצת E, דבר המתבטא באפקט אנטי דלקתי ומשכך כאב, אך מאידך גיסא, משפיע לרעה על חדירות כלי הדם ועל תהליך האיגור של הטסיות.
בניגוד לאספירין, שפועל על אנזים ה-COX ומעכב את פעולתו באופן בלתי הפיך, הרי שה-NSAIDs מעכבים את האנזים באופן הפיך, והעיכוב קשור לזמן מחצית החיים של תכשירים אלה בנסיוב. ככלל, כל ה-NSAIDs מעכבים גם COX-1 וגם COX-2, אולם קיים שוני במידת העיכוב האנזימטי בין התכשירים השונים. תכשירים, כמו Piroxicam ו-Indomethacin מעכבים באופן בולט יותר COX-1 ואילו Meloxicam, Etodolac ,Nimesulide מעכבים יותר COX-2. עם גילוי האנזים
COX-2 פותחו תכשירים המעכבים אנזים זה באופן סלקטיבי, וכמעט אינם משפיעים על COX-1. קבוצה חדשה זו נקראת Coxibs, והיא כוללת תכשירים, כמו bixcefoR (Rofecoxib) Lumiracoxib ו- Etoricoxib (Arcoxia) (1).
• פרמקולוגיה
כל תכשירי ה-NSAIDs נספגים באופן כמעט מלא ממערכת העיכול, ורובם קשורים לאלבומין בנסיוב. רוב התכשירים עוברים מטבוליזם בכבד ומופרשים בשתן, ומיעוטם (,Piroxicam Sulindac ,Indomethacin) עוברים דרך הכבד ועקב כך יש הארכה של זמן מחצית החיים של התרופה בנסיוב.
ה-NSAIDs חודרים גם לנוזל הסינוביאלי לאחר ספיגתם בדם, אך ריכוזם שם אינו גבוה.
חלק מהתכשירים, כמו Brufen ו-Indomethacin, מסיסים בשומן, ולכן חודרים גם את מערכת העצבים המרכזית ועלולים לגרום תופעות לוואי גם במערכת זו.
תופעות לוואי
• רגישות יתר ואסתמה
תופעות של רגישות יתר ופריחות אלרגיות נצפו כמעט בכל ה-NSAIDs. אנשים הסובלים מנזלת אלרגית, אסתמה ופוליפים באף הם בסיכון גבוה יותר לפתח תופעות אנפילקטיות. החמרה בתדירות ובחומרה של התקפי האסתמה נצפתה באחוז לא מבוטל של חולים המטופלים במגוון תכשירי NSAIDs וזאת עקב עיכוב PGI2, שהוא בעל אפקט ברונכודילטורי. יש לשים לב גם בשימוש ב-Celecoxib לאנשים הרגישים לתכשירי סולפה עקב המרכיב הסולפוני במבנהו המולקולרי.
• תופעות המטולוגיות
עיכוב האנזים COX-1 הקיים בתכשירי ה-NSAIDs הלא סלקטיביים גורם הפרעה באיגור הטסיות והגברת הסיכון לדמם. כמו כן, תכשירים אלה מתחרים עם ה-Warfarin על אתרי הקישור שלו על גבי האלבומין, דבר הגורם להארכת זמן הפרותרומבין ולהגברת הסיכון לדמם בחולים המטופלים בנוגדי קרישה במקביל.
• פגיעה בכבד
הפרעות כבד הבאות לידי ביטוי בעליות בערכי AST ו-ALT הן שכיחות, אך בדרך כלל אינן גבוהות יותר מפי 2 מהנורמה ואינן מצריכות את הפסקת הטיפול. דיווחים על אי ספיקת כבד דווחו בשימוש ב-Diclofenac וב-Sulindac ובחולים עם מחלת כבד קודמת.
• הפרעות כליה
השפעתם של ה-NSAIDs על תפקוד הכליה כוללת מספר סוגי פגיעות במערכת זו. ככלל, כל ה-NSAIDs ללא יוצא מן הכלל הם בעלי פוטנציאל לגרום לירידה בסינון הפקעיתי (GFR) עד כדי אי ספיקת כליות חדה. תופעה זו שכיחה יותר באנשים הסובלים מסוכרת, אי ספיקת לב, יתר לחץ דם, אי ספיקת כליה קודמת ומצבים של נפח דם ירוד (Hypovolemia). עיכוב יצירת פרוסטגלנדינים בתוך רקמת הכליה יוצר מצב של היפואלדוסטרוניזם עם ערכי רנין נמוכים, דבר העלול לגרום להיפרקלמיה, המודגש ביותר בחולים המקבלים נוסף על תרופה זאת גם חוסמי ACE. ההשפעה הכלייתית הטובולרית של חלק מה-NSAIDs באה לידי ביטוי גם בצבירת מים ונתרן, ועקב כך מופיעה בצקת פריפרית שניתן לגלותה באופן קליני ב-3%-2% מהחולים המטופלים בתכשירים אלה.
• הפרעות במערכת העיכול
תופעות הלוואי המשמעותיות ביותר בטיפול ב-NSAIDs קשורות במערכת העיכול עקב פגיעה בהפרשת הריר המגן על דופן הקיבה והמעי הדק וחשיפתה לחומצה. פגיעות אלה כוללות מגוון רב של סימפטומים ביניהם כאב בטן, צרבת, בחילה, הופעת כיבים ושינויים ארוזיביים בוושט, בקיבה, בתריסריון וברירית המעי הדק שעלולים לגרום לדמם ולהתנקבות (2). דיווחים של רשות התרופות האמריקאית FDA)) מעריכים, כי הסיכון לפגיעה ולסיבוכים במערכת העיכול כתוצאה משימוש ב-NSAIDs הוא 4%-2% לשנה.
ככלל, הסיכון לפתח פגיעה במערכת העיכול כפי שבא לידי ביטוי במספר רב של מחקרים קליניים הוא פי 5-4 להופעת כיב בקיבה ולהתפתחות סיבוכים משמעותיים בדרכי העיכול, כמו כיב, התנקבות ודמם.
גורמי הסיכון המגבירים את השכיחות של פגיעה במערכת העיכול כוללים מספר רב של פקטורים כמו גיל מבוגר, סיפור של מחלה פפטית קודמת, שימוש ב-NSAIDs אחרים במקביל ובסטרואידים, עישון וקיום מחלות ראומטיות אחרות, כמו Rheumatoid Arthritis.
מחקרים אנדוסקופיים מבוקרים גילו ששכיחות הפגיעות במערכת העיכול היא רבה יותר מזו של אלה הבאות לידי ביטוי קליני ושיעורה 30%-15% מכלל המטופלים ב-NSAIDs (3).
תופעות לוואי אחרות
בשימוש ב-NSAIDs נצפו מספר רב של תופעות לוואי ששכיחותן נמוכה ואלה כוללות:
• פגיעות שונות במערכת העצבים המרכזית כמו בלבול וטשטוש, מנינגיטיס אספטית והפרעות התנהגות.
• נויטרופניה ותרומבוציטופניה.
• תמונה של פנאומוניטיס עם אאוזינופיליה.
• סגירה מוקדמת של Ductus Arteriosus בעוברים לאימהות הנוטלות NSAIDs.
קבוצת ה-Coxibs
קבוצה זו כוללת מספר תרופות המעכבות את האנזים COX-2 באופן סלקטיבי. יתרונם של תכשירים אלה הוא באפקט האנטי דלקתי שלהם שהוא זהה לאלה של קבוצת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים עם הפחתה ניכרת בתחלואה המוגברת במערכת העיכול. מספר רב של עבודות קליניות ועבודות שכללו בדיקות אנדוסקופיות הראה ירידה בולטת בהסתמנות הקלינית במערכת העיכול עם ירידה דרמטית בממצאים האנדוסקופיים והפחתה של שכיחות הכיבים והארוזיות בהשוואה לאלו שהופיעו בקבוצות הביקורת שנטלו אינבו. בגלל חוסר קיומו של COX-2 בטסיות הדם פחתו באופן ניכר גם תופעות הדמם הקשורות לטיפול ב-NSAIDs הלא סלקטיביים. אולם, מבחינת ההשפעה הכלייתית הכוללת אין כל הבדל בין קבוצת ה-Coxibs לקבוצת ה-NSAIDs הלא סלקטיביים.
המערכת הקרדיו-וסקולרית והשימוש ב-NSAIDs
לאחר הורדתו של ה-Refecoxib (Vioxx) מהמדפים בספטמבר 2004, כאשר נצפה סיכון מוגבר לפתח אירועים קרדיו-וסקולריים לאחר 18 חודש של טיפול רצוף בתרופה, נפתח "מחול שדים" סביב תפקידם של ה-NSAIDs ובמיוחד ה-Coxibs בכל הנוגע לבטיחותם הקרדיו-וסקולרית.
בניתוח של מחקרים רבים שנערכו בעבר הן עם NSAIDs לא סלקטיביים והן עם Coxibs אחרים נמצאו תוצאות סותרות. חשוב לציין, כי מחקרים אלה לא נערכו באופן ייחודי לבדיקת תחלואה קרדיו-וסקולרית, אלא היו מחקרים תצפיתיים שעליהם בוצעו ניתוחים סטטיסטיים באופן רטרוספקטיבי.
בעקבות אי הבהירות הקיימת הוציאו הן רשויות הבריאות האירופאיות והן רשות התרופות האמריקאית אזהרות לגבי שכיחות יתר של אירועים קרדיו-וסקולריים הן בחולים הנוטלים NSAIDs והן בחולים הנוטלים Coxibs לזמן ממושך תוך המלצה לשימוש מושכל בתרופות אלו (4).
כולנו תקווה כי מחקרים נוספים הנערכים בימים אלה יעזרו לפתור את התעלומה הזו.
תכשירים אנלגטיים ונרקוטיים
בקבוצת התכשירים האנלגטים נמצאים מספר רב של תכשירים שמרביתם הם תכשירים ללא מרשם.
השימוש בתכשירים אלה במחלות מפרקים הוא לצורך שיכוך הכאב בלבד מאחר שאינם בעלי תכונות אנטי דלקתיות כלשהן. מרבית התכשירים האנלגטים הם על בסיס פרצטמול. כמו כן קיים תכשיר על בסיס Dipyrone המאושר לשימוש בארץ בלבד ואינו בשימוש במרבית המדינות המערביות. חלק מהתכשירים האלה מכיל בנוסף לפרצטמול גם קודאין, המהווה תוספת אנלגטית חשובה.
קבוצה נוספת של תכשירים שהם בעלי תכונה אנלגטית חזקה הנה תכשירים הבנויים על בסיס Tramadol. תכשירים אלה אינם נמנים עם קבוצת התכשירים הנרקוטיים וגם הם משמשים כאמצעי עזר או כתוספת לתרופות נוגדות הדלקת במצבי דלקת קשים או כשימוש נפרד במצבים של כאבים חזקים על רקע מצבים לא דלקתיים, כמו Fibromyalgia או במצבי Osteoarthtritis קשה.
נדבך נוסף התופס מקום בטיפול בכאב במחלות מפרקים הוא השימוש בתכשירים נרקוטיים ממשפחת האופיאטים (5). תכשירים אלה, שבעבר נעשה בהם שימוש במחלות ממאירות בלבד, מקובלים כיום לטיפול גם בכאבים ממקור שריר ושלד. אומנם קיימת בעיה של תופעות לוואי כמו עצירות ובלבול אצל חולים מבוגרים, אך החשש מפני יצירת תלות והצורך בהעלאה מתמדת של המינון התפוגג במידה רבה לנוכח ספרות עדכנית.
סיכום
קבוצת תכשירי ה-NSAIDs, הן הסלקטיביים והן הלא סלקטיביים, היא יעילה ובטוחה לשימוש במצבי כאב שונים, הן בתחום הדלקתי והן בתחומים אחרים. לנוכח המגבלות הקיימות ותופעות הלוואי העלולות להופיע במערכות שונות תוך כדי שימוש בתכשירים אלו יש לשקול את המתן שלהם בכל חולה באופן פרטני ולעשות בהם שימוש מושכל לרווחת החולה הסובל.
במקביל ניתן להיעזר במחלות הראומטיות השונות בתכשירים אנלגטיים שונים, שאומנם אינם בעלי אפקט אנטי דלקתי, אך בהחלט מהווים אמצעי עזר נוסף להקל את מצוקת החולה הסובל.
קבצים מצורפים:
|