תקציר 

תרומבופיליה היא הנטייה לקרישת דם או מכלול הגורמים המולדים או הנרכשים שמביאים להגברת הסיכון לתרומבוזיס. גורמי תרומבופיליה מולדים כוללים פגמים מולדים במערכות האנטיקואגולנטיות הטבעיות: מערכת האנטיתרומבין ומערכת חלבון C. הפגמים במערכות אלה מתבטאים בצורות שונות, אך בעיקר בהגברת הסיכון לפקקת ראשונה או חוזרת. הפגמים המולדים במערכות אלה ניתנים למדידה, ובדיקתם משפיעה על החלטות טיפוליות בחולים לאחר פקקת או בפרטים חשופים לפקקת בגלל סיטואציית סיכון חולפת.


הגדרה והיסטוריה

המושג תרומבופיליה מתאר את הנטייה לקרישת דם, ובאופן כללי כל מצב המגביר את הסיכון לתרומבוזיס, בין שהוא מולד ובין שהוא נרכש.
בסקירה זו ייוחס המושג תרומבופיליה רק למרכיב התורשתי של מצב זה.
התיאור הראשון של תרומבופיליה משפחתית פורסם ב-1965 על ידי אגברג וחבריו (1). הם תיארו מספר בני משפחה שסבלו מפקקת ורידים חוזרת עם תורשה בעלת תבנית אוטוזומלית דומיננטית. במשפחה זו נמצא חוסר של אנטיתרומבין. במקביל לכך תיארו בק וחבריו (2) את הקשר של בעיות בפיברינוגן לתרומבוזיס. בשנות ה-80 של המאה הקודמת נמצאו החסרים בחלבון C, ולאחר מכן בחלבון S. השינוי הגדול התרחש ב-1993 עם התיאור הראשון (3) של בני משפחה עם תרומבוזיס חוזרת, שבבדיקות המעבדה נמצאה אצלם עמידות לחלבון C משופעל. שנה לאחר מכן נמצא כי הגורם לעמידות זו ברוב המקרים הוא המוטציה בפקטור קרישה V, שתואר ונמצא באוניברסיטת ליידן בהולנד (ונקרא פקטור V ליידן) (4). שנתיים לאחר מכן אופיינה המוטציה בפרותרומבין, וכך למעשה הסתיים עידן גילוי ה“מוטציות הגדולות“ הקשורות לקרישת הדם. מאז 1996 לא היה שום גילוי חשוב של מוטציה חדשה המתייחסת לקרישת הדם. העבודה המחקרית התמקדה בחלבוני קרישה מרובים, כולל פקטורי הקרישה 8, 9, 11, 13, TAFI, חלבונים מן המערכת הפיברינוליטית ואחרים, אך אף לא באחת מעבודות אלה הושגה התקדמות משמעותית בהבנה של הנושא. השנים האחרונות תרמו רבות למידע על הסיכון המושרה על ידי גורמי תרומבופיליה מולדים, ומחקרים רבים, כולל מחקרי משפחה גדולים, הבהירו מהו הסיכון היחסי הטמון בכל אחד מסוגי התרומבופיליה. כמו כן, התבררה האינטראקציה בין גורמי תרומבופיליה שונים לגורמי סיכון אחרים שלהם נחשפים החולים במהלך חייהם. טבלה 1 מתארת את גורמי התרומבופיליה המולדת ואת גורמי הסיכון הנרכשים לפקקת.



פתוגנזה 

אנזים הקרישה העיקרי בגופנו הוא תרומבין. אנזים מרכזי זה הוא בעל יכולות מגוונות ופעולתו נקבעת בעצם על ידי הקישור שלו לרצפטור או לליגנד ספציפיים. הרעיון של הפעלת תרומבין כמשקף את פעילות מערכת הקרישה ככלל מתבטא בשם שניתן לתהליך המתרחש בעת היווצרות הקריש - Thrombin Generation. אנו מסוגלים למדוד את פעילות מערכת הקרישה על ידי מדידה של תוצרי הפעלת מערכת הקרישה, כמו קומפלקסים תרומבין- אנטיתרומבין (TAT) או תוצרי ביקוע של תרומבין (פרגמנטים 1+2, F1+2) הנוצרים תוך הפעלת תרומבין.
ההפעלה של מערכת הקרישה (כמו על ידי פציעת דופן כלי דם) מביאה להיווצרות כמויות מזעריות של תרומבין באתר ההפעלה. כמויות מזעריות אלה לרוב אינן מספיקות כשלעצמן לייצר קריש, אך הן מפעילות מיידית את טסיות הדם, פקטורי קרישה וקופקטורים אחרים לקרישת הדם. שלב זה בהפעלה נקרא שלב ה-Coagulation Initiation. בשלב זה הפעלת הטסיות, פקטורי קרישה והקופקטורים לקרישה מביאה לעלייה מהירה מאוד בכמות התרומבין הנוצרת (Thrombin Burst) תוך זמן קצר. עלייה מהירה זו ברמות התרומבין מעל סף מסוים גורמת הפעלת פיברינוגן והפיכתו לקריש פיברין, בו-זמנית עם הפעלת פקטור XIII לקישור צולב של סיבי הפיברין וייצוב הקריש ולעיכוב פיברינוליזה (על ידי הפעלת החלבון הייחודי
Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor – TAFI). לכן, מודל הסף (5) מסביר את מנגנון ייצור הקריש על ידי עלייה של רמת התרומבין מעבר לרמה מסוימת (רמת הסף) שמביאה את המערכת ליצירת כמויות גדולות של תרומבין ולהיווצרות קריש דם (שלב הנקרא Coagulation Propagation).
מערכת הקרישה פועלת למניעה ראשונית של היווצרות קריש בעיקר על ידי סילוק של תרומבין פעיל מן המערכת (אנטיתרומבין) או על ידי ניצול תרומבין לצורך הפעלת חלבון C וניטרול של קופקטורים אחרים לקרישה (מערכת חלבון C) סכמה 1.

סכמה 1: מערכות אנטיקואגולנטיות טבעיות
שתי מערכות אנטיקואגולנטים טבעיות עיקריות פועלות במערכת הקרישה: מערכת אנטיתרומבין (1) מסלקת תרומבין (T) פעיל מן המערכת על ידי קשירתו לאנטיתרומבין (AT) וסילוק הקומפלקס. פעילות אנטיתרומבין מוחשת מאוד (פי אלפיים) לאחר קשירתו לשיירי הפארן סולפט (HS) המצויים בממברנות תאי אנדותל. לאחר סילוק התרומבין, אנטיתרומבין מנוצל שוב לקשירת תרומבין חופשי. מערכת חלבון Cי (2) מנצלת תרומבין פעיל וחופשי שלאחר קשירתו לתרומבומודולין (TM) ממברנלי פועל על חלבון Cי (PC) להפיכתו לחלבון C משופעל (Activated Protein C - APC). תהליך זה מתרחש לאחר קשירת חלבון C לרצפטור האנדותליאלי שלו (Endothelial Protein C Receptor - EPCR). חלבון C המשופעל נקשר לחלבון S חופשי (PS, נמצא בשיווי משקל עם חלבון S קשור לחלבון מערכת המשלים C4 Binding Protein, C4BP) ופועל לפירוק הקופקטורים V ו-VIII לקרישת הדם ממצבם הפעיל (a) למצבם הבלתי פעיל (i )



ברור כי המערכת מסוגלת להתמודד עם “אתגרים“ עד גודל מסוים וכי באופן פוטנציאלי תמיד עלולים להיווצר מצבים שבהם הגירוי הראשוני ליצירת תרומבין הוא חזק מאוד ומעבר ליכולת המערכות האנטיקואגולנטיות הטבעיות להתמודד איתו. על פי מודל הסף, הגורם לסיכון המוגבר לקרישת הדם הוא קיום של מצב בסיסי של פעילות יתר של מערכת הקרישה, מצב שנגרם מסיבות שונות, ומביא לכך שניתן בקלות יתר להגיע לסף יצירת הקריש. אכן, בפרטים הנושאים גורמי תרומבופיליה שונים נמצא כי קיימת הפעלה בסיסית עודפת של מערכת הקרישה. מספר עבודות הוכיחו כי בחולים נשאי תרומבופיליה נמצאו רמות גבוהות יותר של תוצרי הפעלת מערכת קרישת דם, בין שחולים אלה עברו ובין שלא עברו כל אירוע של תרומבוזיס במהלך חייהם (6).
רמת הפעילות הבסיסית של מערכת הקרישה (בעצם, סטטוס הפעלת התרומבין) שונה בכל אדם ואדם, ונגזר מגורמי הסיכון האישיים שלו ומהאינטראקציה ביניהם - גורמי הסיכון הנרכשים (כמו עודף משקל, אימוביליזציה, סרטן ועוד) והמולדים (גורמי תרומבופיליה שונים). מעבר לגורמי סיכון אלה הנטייה לקרישה גוברת בכל אדם עם העלייה בגיל באופן טבעי, בעיקר בשל עלייה טבעית ברמתם של פקטורים וקופקטורים לקרישת הדם עם השנים. התווספות של גורם סיכון אקסוגני (שימוש בגלולות למניעת היריון, היריון או אימוביליזציה) אצל אדם שכבר מלכתחילה מערכת הקרישה שלו פעילה ביתר תביא אותו ביתר קלות לחצות את סף הקרישה, ולפתח פקקת ורידים תסחיפית על כל משמעויותיה (סכמה 2).


אפידמיולוגיה 

תרומבופיליה מולדת היא שכיחה. הממצא ה”ייחודי” שנמצא בראשית שנות ה-90 של המאה הקודמת היה ששיעור הנשאות של תרומבופיליה באוכלוסייה הוא גבוה, ויכול להגיע עד 6%-5% בתרומבופיליות ספציפיות. עד 1993 החיפוש אחר תרומבופיליה בחולים עם פקקת ורידים עמוקה הניב תוצאות דלות. מעט מעל 6% מהחולים עם פקקת ורידים זוהו כנשאי תרומבופיליה. בחולים בסיכון גבוה (פקקת אידיופאתית, פקקת חוזרת או בגיל צעיר, פקקת בקרב בני משפחה) עלה שיעור נשאי התרומבופיליה ל-15%. לעומת זאת, עם הגילויים של 1996-1993 המצב היום שונה לאין ערוך: כיום אנו מסוגלים לזהות גורם תרומבופיליה בכ-30% מן החולים, ובכ-70% מן החולים בסיכון מוגבר, ובירור תרומבופיליה הפך לשגרה טיפולית בחולים עם פקקת ורידים תסחיפית (7).
נשאות תרומבפיליה היא בעלת שונות אתנית וגאוגרפית ניכרת. שיעור הנשאות של פקטור V ליידן והמוטציה בפרותרומבין הוא גבוה יחסית בלבנים, ולעומת זאת נשאות זו נדירה ביותר באוריינטלים ובאפריקאים, דבר הנובע מזמן התרחשות המוטציה במהלך ההיסטוריה האנושית. באוכלוסיות ספציפיות שיעור הנשאות גבוה ביותר, למשל: שיעור נשאות של 11% אצל ערבים ישראלים, ו-15% של פקטור V ליידן בדרום שוודיה או שיעור נשאות הגבוה מ-6% (לעומת כ-2%) של המוטציה בפרותרומבין אצל לבנים בדרום אירופה-מזרח תיכון לעומת צפון אירופה, בהתאמה (9,8).
בשל העובדה כי פקטור V ליידן והמוטציה בפרותרומבין כה שכיחים, לא נדיר למצוא פרטים הנושאים יותר מגורם תרומבופיליה אחד. בנשאים משולבים אלה הסיכון לפקקת הוא כמובן גבוה ביותר.
טבלה 2 מפרטת את שיעור נשאות התרומבופיליות השונות. נתוני האוכלוסייה הכללית בטבלה זו באים לרוב מתורמי דם בריאים שנתבקשו לתת דגימת דם לבדיקה. שיעור גבוה יותר של נשאות ניתן למצוא בחולים עוקבים שאובחנו כלוקים בפקקת ורידים תסחיפית. סלקציה של חולים בשל מאפיין קליני מסוים, כמו פקקת בגיל צעיר, פקקת חוזרת, קיום בני משפחה מדרגה ראשונה שלקו בפקקת או פקקת אידיופאתית בלבד גורמת לבחירה של חולים שאצלם נמצא שיעור נשאות תרומבופיליה גבוה ביותר. ברור מטבלה זו, כי בממוצע בשליש מן החולים עם פקקת ורידים ניתן למצוא לפחות גורם תרומבופיליה אחד, וכי בחולים נבחרים (כפי שפורט) שיעור נשאות התרומבופיליה מגיע עד כ-70%.

סכמה 2: מודל הסף להפעלת קרישת הדם
ציר ה-X מתאר את שנות החיים ומתחיל בילדות ונגמר בזקנה. ציר Y מתאר את הסיכון לפקקת. הקו האופקי מציין את הסף של מערכת הקרישה ליצירת קריש דם. כאשר רמת הפעילות של מערכת הקרישה תעלה מעל קו זה, יתפתח קריש דם. בסכמה נראה סף ההפעלה של שתי צעירות בריאות - צעירה ללא (1) תרומבופיליה ונשאית (2) תרומבופיליה. בשתי הצעירות נראית עם הגיל עלייה הדרגתית בפעילות מערכת הקרישה, כך שברור כי צעירה 2 חוצה את סף הקרישה בגיל מוקדם יותר, ועלולה לפתח פקקת בגיל צעיר יותר. תוך כדי ההיריון (P) שלה היא כבר בסיכון לפתח פקקת, והוספת טיפול בתחליפי הורמונים (HRT) בגיל המעבר מעלה עוד יותר את הסיכון שלה לפתח פקקת, ובגיל צעיר עוד יותר אילו לא הייתה מטופלת. לעומתה, הצעירה ללא תרומבופיליה עדיין רחוקה מן הסף, גם תוך כדי נטילת גלולות (OCA) וגם בזמן היריון



התבטאות קלינית של תרומבופיליה

למרות המגוון של גורמי התרומבופיליה השונים שנחקרו, הרי שהביטוי הפנוטיפי של נשאי תרומבופיליה הוא די מצומצם (10). לתרומבופיליה 3 התבטאויות קליניות עיקריות:

א. פקקת ורידים תסחיפית - זה הביטוי הקליני העיקרי של נשאות תרומבופיליה. 

ב. בעיות היריון ומיילדות - הפלות חוזרות, פיגור בצמיחה תוך רחמית, רעלת היריון והיפרדות שליה תוארו כולם במחקרים שונים כנמצאים באסוציאציה לנשאות תרומבופיליה. נושא זה הוא שנוי במחלוקת, ואין ספק כי מחקרים עכשוויים ישנו את ההתייחסות שלנו להשפעה של תרומבופיליה על תוצאים אלה. לא נתמקד בסקירה בנושא זה.

ג. תסמונות ייחודיות - תסמונות נדירות הנובעות מצורת נשאות ייחודית של גורמי תרומבופיליה שונים. התסמונת הקשה ביותר היא זו המתרחשת ביילודים שהם הומוזיגוטים למוטציות שונות בחלבונים C או S. יילודים אלה נולדים עם תרומבוזיס סוערת ומפושטת של ונולות תת-עוריות המביאה לנמק עור נרחב (Neonatal Purpura Fulminans). תסמונת זו כרוכה בשיעורי תחלואה ותמותה גבוהים, ומחייבת טיפול נוגד קרישה לכל החיים. נמק עור מקומדין הוא תסמונת בעלת אופי דומה. גם בתסמונת זו המאפיין הוא נמק עורי, אולם התסמונת מתרחשת לרוב בהטרוזיגוטים חסרי חלבון C או S שהתחילו לקבל טיפול בקומדין ללא טיפול ראשוני בהפרינים. התסמונת נובעת מירידה מהירה מאוד של חלבון C (בעל זמן מחצית חיים של מספר שעות) משנית לטיפול חדש בקומדין ללא ירידה מקבילה בפקטורים II או X המשרים את האפקט האנטיקואגולנטי האמיתי. עמידות להפרין היא תסמונת שלישית שתוארה בחסרי אנטיתרומבין. תסמונת זו היא נדירה וברוב המקרים ניתן להתגבר עליה בפשטות על ידי העלאת מינון ההפרין.


פקקת ורידים תסחיפית ואירועים תרומבוטיים אחרים

כאמור, ביותר מ-90% מן החולים נשאי תרומבופיליה הביטוי הקליני הראשון (ולרוב גם היחידי) הוא פקקת ורידים (עם תסחיף ריאתי או בלעדיו) של הרגליים. הפקקת מתחילה בדרך כלל בכיסי השסתומים הוורידיים בחלק הדיסטלי של הרגל (ורידי הסובך), ואז היא לרוב א-תסמינית. בחלק מן החולים (ב-30%-20% מהם) הקריש גדל ועולה לוורידי הירך ואז לרוב הוא הופך להיות תסמיני.
הסיכון לפקקת תלוי כמובן בגורם הספציפי של התרומבופיליה. על הסיכון הזה לפקקת למדנו ממחקרי המשפחה. מחקרים אלה פורסמו בספרות הרפואית בשנים האחרונות והם למעשה מחקרי קוהורט (14-11) שבהם נבדקו בני משפחה מדרגה ראשונה של חולים (עוקבים) עם פקקת ורידים תסחיפית, ושנמצא אצלם גורם תרומבופיליה כלשהו. במשפחות אלה נתבקשו כל בני המשפחה (מדרגה ראשונה) להיבדק לנשאות של תרומבופיליה, ולהיות במעקב שבו נרשמו כל האפיזודות החדשות (או החוזרות במי שכבר עבר אירוע) של פקקת ורידים תסחיפית. כמו כן, נרשמו כל גורמי הסיכון האחרים ואפיזודות הסיכון האחרות שלהם נחשפו בני המשפחה בזמן המעקב.
תוצאות מחקרים אלה והסיכון המושרה על ידי גורמי התרומבופיליה השונים מפורטים בטבלה 3. בדומה לשיעור הבסיסי של פקקת ורידים תסמינית באוכלוסייה (1:1,000 בשנה) נמצא, כי בקרב בני המשפחה שאצלם לא נמצא כל גורם תרומבופיליה, שיעור הפקקת הבסיסי היה 1.1:1,000. עם זאת נמצא, כי הסיכון לאירוע ראשון ולאירוע חוזר עולה באופן משמעותי בנשאי תרומבופיליה לסוגיה עד פי 22 מן השיעור באוכלוסייה הכללית בנשאים של מוטציות באנטיתרומבין. השיעור של פקקת חוזרת אף הוא היה מוגבר בנשאי תרומבופיליה (סכמה 3), וזאת אף בהשוואה לשיעור הסיכון לאירוע ראשון.
לפקקת בחולים עם תרומבופיליה מספר מאפיינים ייחודיים:
א. גיל צעיר - פקקת ורידים היא מחלה של הגיל המבוגר. באוכלוסייה הכללית הגיל הממוצע של חולים עם פקקת הוא 64-63 שנים, ואילו ברוב המקרים בחולים נשאי תרומבופיליה הגיל הוא צעיר יותר. במחקרי המשפחה הגיל הממוצע בתרומבופילים הוא 41-36 שנים. יוצאי דופן מכלל זה היו נשאי המוטציה בפקטור V ליידן שאצלם הגיל הממוצע לפקקת ראשונה היה 63. בהתאם לכך נמצא, כי באוכלוסייה הכללית, בגיל 60, שיעור הפרטים שהם Thrombosis Free הוא 98%, וזאת בניגוד לנשאי תרומבופיליה שאצלם (כקבוצה) שיעור החולים ללא פקקת בגיל 60 היה 70% בלבד. גם בעניין זה קיים שוני בין סוגי התרומבופיליה השונים, ובחולים עם פקטור V ליידן שיעור החולים בגיל 60 שהיו חופשיים מפקקת היה סביב 91%, לעומת שיעורים נמוכים יותר בקרב נשאי גורמי התרומבופיליה האחרים.



ב. פקקת באתרים לא שגרתיים - בקרב חולים אלה קיים שיעור גבוה יותר של פקקת באתרים לא שגרתיים הכוללים פקקת של הוורידים המזנטריאליים, פקקת של הווריד הנבוב התחתון, ורידי הכליה וורידים צרברליים.
ג. שיעור חזרה גבוה - כאמור גורמי התרומבופיליה מגבירים משמעותית גם את הסיכון לאירוע חוזר. זו בעצם אחת האינדיקציות הברורות לחפש גורמי תרומבופיליה בחולים לאחר פקקת ורידים תסחיפית.

ד. אינטראקציה עם גורמים סביבתיים וגורמי חשיפה אחרים. השילוב של תרומבופיליה עם גורמי חשיפה אחרים מגביר כמובן את הסיכון לפקקת. בחלק מן המקרים נמצא סינרגיזם משמעותי לגורמי סיכון אחרים. למשל נמצא, כי השילוב של נשאות פקטור V ליידן עם שימוש בגלולות למניעת היריון מעלה את הסיכון פי 30 בערך יותר ממכפלת הסיכון המושרה על ידי פקטור V ליידן או נטילת הגלולות כשלעצמן. גם לגבי המוטציה בפרותרומבין תוארו ממצאים דומים. השילוב של גלולות ונשאות המוטציה העלה את הסיכון לפקקת פי 150 בערך!!!

סכמה 3: סיכון לאירוע פקקת ראשון וחוזר בקרב נשאי תרומבופיליה.
הסיכון לאירוע פקקת ראשון מוגבר בקרב נשאי תרומבופיליה. ההשוואה היא לשיעור בקרב בני המשפחה שאינם נשאים (ראה פירוט טבלה 3) שבהם השיעור הוא 0.1%. הסיכון לאירוע שני מוגבר עוד יותר בהשוואה לאירוע ראשון, וכך למשל בנשאים של חוסר אנטיתרומבין לאחר אירוע ראשון, וללא טיפול נוגד קרישה הסיכון השנתי לחזרה גדול מ-10%. ציר Y מתאר את הסיכון באחוזים (%)




תרומבוזיס עורקית ותרומבופיליה 

הקשר בין אירועים עורקיים למערכת הקרישה ידוע כבר שנים. מחקרים ישנים יותר משנות ה-80 הראו אסוציאציה לגורמי קרישה שונים ולשיעור מחלות לב (פיברינוגן, למשל).
הגילויים על גורמי התרומבופיליה החדשים עוררו התלהבות וגל מחקרים חדש שניסה לבחון את הקשר בין תרומבופיליה למחלות עורקיות (אירועים קרדיאליים, אוטמים מוחיים ומחלת כלי דם היקפית). מספר מטה-אנליזות (15) שסיכמו מספרים גדולים של מחקרי מקרה-ביקורת הדגימו כבר בראשית הדרך כי הקשר הנ”ל חלש, וברוב המקרים אף אינו מובהק סטטיסטית. מחקרי קוהורט מאוחרים יותר חיזקו תוצאה זו כאשר הם הראו, כי אין כל קשר ממשי בין גורמי התרומבופיליה השכיחים (פקטור V ליידן והמוטציה בפרותרומבין) לבין היארעות מחלות עורקיות. הניסיון לחפש את הקשר בחולים צעירים (לרוב מתחת לגיל 55 שנים) נכשל אף הוא, וגם בקבוצה צעירה זו העלייה בסיכון (אם נמצאה) הייתה שולית.
סינרגיזם עם גורמי סיכון אחרים לתרומבופיליה נמצא בחלק מן המחקרים ואילו במחקרים אחרים גם קשר כזה לא נמצא.
יש לציין, כי רוב מוחלט של העבודות נעשו על חולים נשאי פקטור V ליידן ופרותרומבין 20210, ועבודות פרוספקטיביות הולמות הקושרות את החסרים הלא שכיחים בחלבונים C ו-S או באנטיתרומבין למחלות עורקים אינן קיימות.
לסיכום, לא נמצא קשר משמעותי בין גורמי התרומבופיליה המולדים לבין היארעות של מחלות עורקיות, ולכן אין מקום לבירור תרומבופיליה בחולים אלה. יש מקום לבירור גורמי תרומבופיליה נרכשים כמו רמת הומוציסטאין ונוגדני אנטיפוספוליפידים.


מתי לבדוק ואת מי לבדוק?

השאלות לעיל שנויות במחלוקת ומושפעות משאלות, כמו: מהו הסיכוי של פרט כלשהו לשאת גורם תרומבופיליה? מהו הסיכוי שמציאת גורם כזה תשפיע על מהלך מחלתו? מהם האפקטים השליליים של סקירה? וכמובן שאלות של שיקולי עלות. יש לציין, כי המטרה החשובה בבדיקת נשאות לתרומבופיליה היא שינוי
ה-Outcome של החולה מבחינת קרישה. נגזר מכך, כי בחולים לאחר פקקת ורידים תסחיפית משמעותית (אידיופאתית או משנית) יש מקום לבדוק נשאות שכן מידע חשוב זה בדבר הסיכון לחזרת פקקת יכול להשפיע באופן ישיר על משך הטיפול. חילוקי דעות קיימים בנוגע לצורך לברר תרומבופיליה בחולים לאחר פקקת דיסטלית משנית.
ההמלצה השנייה נוגעת לפרטים א-תסמיניים שהם בני משפחה מדרגה ראשונה של חולים לאחר פקקת ורידים תסחיפית שאצלם כבר ידוע על נשאות תרומבופיליה (עברו בירור). ההמלצות בספרות הרפואית אינן אחידות, אך חלק מן החוקרים ממליצים בהחלט על סקירת בני משפחה כאלה לפני חשיפה לגורם סיכון אפשרי, כמו נטילת גלולות למניעת היריון, ניתוחים גדולים ועוד.
קיימת אחידות דעים, כי אין מקום לעריכת סקר למציאת גורמי תרומבופיליה באוכלוסיות אקראיות.
התזמון הנכון לבדוק קיום תרומבופיליה הוא לאחר תקופת הטיפול הראשונה. לאחר תקופת טיפול זו (12-3 חודשים) יש לבדוק את גורמי התרומבופיליה בחלק מן החולים תוך מעבר זמני לטיפול בהפרינים.
יש לציין, כי בירור סמוך לאחר הופעת פקקת ורידים תסמינים עלול לתת תוצאות נמוכות כוזבות בחלק מגורמי התרומבופיליה (חלבונים C ,S ואנטיתרומבין) בגלל Consumption תוך כדי התהליך הפקקתי, אך תופעה זו אינה שכיחה.


טיפול

מציאה באקראי של גורם תרומבופיליה כלשהו אינה מחייבת טיפול כשלעצמה, גם אם מדובר בתרומבופיליה עם סיכון משמעותי לתרומבוזיס. הטיפול היחידי המומלץ בנשאי תרומבופיליה הוא טיפול מונע בלבד שחייב להינתן בסיטואציות של חשיפה למצבי סיכון נוספים (וכמובן גם בחולים לא נשאים, לפי סיטואציית הסיכון). ההמלצה היא לתת טיפול מונע לחולים הצפויים לאימוביליזציה ממושכת בגין ניתוח, תהליך ניתוחי או מחלה, לאחר טראומה עם שבר גף המצריך גיבוס ממושך, לפני טיסות ארוכות ועוד. כמובן, יש לקחת בחשבון את גורמי הסיכון הנוספים (עישון, עודף משקל, מחלות רקע וכדומה) של החולה בקביעת תוכנית הטיפול המונע או בקיום האינדיקציה למתן הטיפול.

טיפול לאחר אירוע תרומבוזיס ניתן בנשאי תרומבופיליה, כמקובל, כלומר טיפול ראשוני בהפרינים והעמסה של קומדין עד השגת INR טיפולי.
לגורמי התרומבופיליה יש תפקיד משמעותי בקביעת משך הטיפול לאחר אירוע ראשון (או חוזר) של פקקת ורידים תסחיפית. מעבר לגורמים הקשורים בסיכון מוגבר לחזרת פקקת (מאפייני האירוע הראשון וגורמי סיכון של החולה עצמו), נשאות של גורמי תרומבופיליה היא הגורם החשוב שנלקח בחשבון. המקובל הוא, כי בחולים נשאי תרומבופיליה משמעותית (חסרי אנטיתרומבין, חלבון C או S או נשאי תרומבופיליה משולבת) עם פקקת יש לתת טיפול ארוך טווח או לכל החיים. במובן זה נשאות הומוזיגוטית של פקטור V ליידן או המוטציה בפרותרומבין הן שוות ערך לנשאות משולבת. נשאות של פקטור V ליידן או המוטציה בפרותרומבין במצב ההטרוזיגוטי נמצאה כמגבירה את הסיכון לפקקת חוזרת בחלק מן העבודות שפורסמו לעומת היעדר כל אפקט על שיעורי פקקת חוזרת בעבודות אחרות. אי לכך, עניין זה נתון לשיקול דעתו של הרופא המטפל.
חשוב לציין שוב, כי המידע בנוגע לתרומבופיליה הוא רק חלק מן השיקולים הקובעים את משך הטיפול לאחר אירוע של פקקת.


סיכום

נטייה מולדת לקרישת הדם (תרומבופיליה) היא גורם סיכון שכיח בחולים עם פקקת ורידים תסחיפית. נטייה זו מגבירה באופן מובהק את הסיכון לאירוע פקקת ראשון של חולים שהם נשאים של גורמי תרומבופיליה ואת הסיכון לחזרת פקקת בחולים לאחר אירוע פקקתי ראשון. לנוכח זאת, ההמלצה כיום היא לסקור את החולים לאחר אירוע פקקתי לגורמי תרומבופיליה, וייתכן שגם את בני משפחותיהם הנחשפים לאפיזודות סיכון.
מציאת גורם תרומבופיליה בלבד אינה התוויה לטיפול מלא אלא לטיפול מונע במצבי סיכון, והיא חייבת להיכלל בשיקולים לקביעת משך הטיפול בחולים לאחר פקקת.


                                                                                                                                  References
1. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh 1965;13:516
2. Beck EA, et al. New inherited coagulation disorder caused by an abnormal fibrinogen (fibrinogen Baltimore). Nature 1965;208:143
3. Dahlback B, et al. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:1004
4. Bertina RM, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994;369:64
5. Bounameaux H. Overview of venous thromboembolism. In; hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. 5th edition 2006;1219
6. Zoller B, et al. Elevated levels of prothrombin activation fragment 1+2 in plasma from patients with heterozygous Arg506 to Gln mutation in the factor V gene (APC resistance) and/or protein S deficiency. Thromb Haemost 1996;75:270
7. Salomon O, et al. Single and combined prothrombotic factors in patients with idiopathic venous thromboembolism – prevalence and risk assessment. Arteriscler Thromb Vasc Biol 1999;19:511
8. Seligsohn U, Lubetsky A. genetic susceptibility to venous thrombosis. NEJM 2001;344:1222
9. Zivelin A, et al. A single genetic origin for a common Caucasian risk factor for venous thrombosis. Blood 1997;89:937
10. Seligsohn U, Griffin J. Hereditary thrombophilia. In: Williams hematology. 7th edition 2006;1981
11. Simioni P, et al. Incidence of venous thromboembolism in asymptomatic family members who are carriers of factor V leiden: a prospective cohort study. Blood 2002;99:1938
12. Sanson BJ, et al. The incidence of venous thromboembolism in asymptomatic carriers of a deficiency of antithrombin, protein C or protein S: a prospective cohort study. Blood 1999;94:3702
13. Vossen CY, et al. Risk of a first venous thrombotic event in carriers of a familial thrombophilic defect. The European prospective cohort on thrombophilia (EPCOT). JTH 2005;3:459
14. Coopens M, et al. A prospective cohort study on the absolute incidence of venous thromboembolism and arterial cardiovascular disease in asymptomatic carriers of the prothrombin 20210A mutation. Blood 2006 108:2604
15. Kim RJ, et al. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am Heart J 2003;46:948