אונקולוגיה
הטיפול במלנומה באמצעות Anti-CTLA-4
ד"ר יעקב שכטר
סגן מנהל המערך האונקולוגי ומנהל מכון אלה לטיפול ומחקר במלנומה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר
באימונותרפיה מודרנית קיימות 3 גישות בסיסיות לטיפול בחולים עם שאת ממאירה:
1. הפעלה בלתי ספציפית של מערכת החיסון הכוללת:
א. הפעלת התאים במערכת החיסון שתפקידם לתקוף את
התא הגידוליי (slleC Effector) ע"י לימפוקינים, כמו IL-2) Interleukin-2).
ב. דיכוי החלק במערכת החיסון שתפקידו לעכב את התגובה
החיסונית ע"י השפעה על:
(T-Regulatory Cells) T-Regs*. תאים אלה הם חלק
אורגני ממערכת החיסון, ותפקידם העיקרי לשלוט בהפעלת המערכת מבחינה כמותית ואיכותית ולמנוע, לדוגמה, מחלות אוטואימוניות.
* דיכוי מנגנונים מולקולריים שונים, כגון CTLA-4 ,PD-1
ואחרים, הגורמים עיכוב התגובה החיסונית.
2. חיסון ספציפי פעיל כדי להגביר את התגובה האימונולוגית נגד
הגידול (Cancer Vaccine).
3. העברה פסיבית של תאי מערכת החיסון, שהם בעלי יכולת
להכיר ולתקוף את התא הסרטני, לגופו של החולה (Adoptive Immunotherapy).
מערכת החיסון התאית על מרכיביה השונים היא המערכת העיקרית הפעילה נגד התא הסרטני. הפעלת תאי
ה-T מתבצעת באמצעות קישור של ה-RCT ((T-Cell Receptor לאנטיגן הגידולי AAT Tumor Associated Ag)) המקושר למולקולת CHM (Major (Histocompatibility Complex שמוצג ע"י ה-CPA (Antigen Presenting Cell). קישור זה מהווה "אות" הפעלה ראשוני של תא ה-T. האות המשני מתקשר למולקולת B7 על פני ה-APC, והוא יכול להיות אות משני "מדכא" דרך מולקולת
ה-4-ALTC (Lymphocyte Antigen-4-T cixototyC) או אות משני "מזרז" דרך CD-28.
בשנים האחרונות התגלתה המולקולה (CD-152) CTLA-4 על פני תאי ה-T-Lymphocytes על חשיבותה כמעכבת הפעילות החיסונית. גילויים אלה הביאו למאמצים לפיתוח טכנולוגיות שיעכבו חסם קריטי זה, ויאפשרו למערכת החיסון תגובה הולמת ויעילה נגד תאי הסרטן.
מולקולת ה-CTLA-4 היא חלבון טרנס-ממברנלי הנמצא על פני תאי ה-T-Lymphocytes ומתפקד, כאמור לעיל, כמעכב הפעלת תאי T. עיכוב זה קורה עם קישורו למולקולות B7י (CD86י, CD80) הנמצאות על פני ה-CPA (Antigen Presenting Cell), שתפקידו להפעיל את תאי ה-T דרך ה-RCT (T-Cell Receptor).
ה-CTLA-4 משמש אם כן כבקר, ששולט במשך ובעוצמה של התגובה החיסונית.
כבר ב-1996 הראו חוקרים שמתן נוגדנים נגד מולקולת ה-CTLA-4 מעלה את התגובה החיסונית וגורמת נסיגה בגידולים סרטניים במודלים ניסויים בעכברים. הטיפול בנוגדנים אלה היה יעיל יותר (בעיקר בגידולים לא אימונוגניים כאשר נוסף על הנוגדנים טופלו חיות המעבדה קודם לכן ב-Tumor Vaccine, או כאשר נעשה גם סילוק של התאים המדכאים (T-Regs). ממחקרים אלה היה ברור, שכדי להגביר את אפקטיביות האימונותרפיה, יש צורך גם בהפעלה של מערכת החיסון, אך גם בעיכוב החסמים המפריעים לה לפעול נגד הגידול. למשל: עיכוב מולקולת ה-CTLA-4, ו/או עיכוב תאי ה-T-Regs.
הממצאים הנ"ל הביאו לפיתוח טכנולוגיות שתפקידן לשלוט ב"בקר" זה ובכך להגביר את התגובה החיסונית נגד התא הסרטני. שתי חברות מסחריות "הרימו את הכפפה" ופיתחו נוגדן חד-שבטי (מונוקלונלי) אנושי נגד ה-CTLA-4: האחת היא חברת Medarex שפיתחה עם חברת BMS את ה-Ipilimumab, והשנייה היא חברת Pfizer, שפיתחה את ה-Tremelimumab.
הניסויים הקליניים במלנומה גרורתית ב-2 התרופות דלעיל החלו בתחילת שנת 2000. שתי התרופות הראו פרופיל פעילות/רעילות דומה שהיה, בין היתר, תלוי במינון.
שיעור התגובה הכולל לתרופה בחולי מלנומה גרורתית הוא
20%-15%. בהקשר לכך יש לציין מספר עובדות חשובות וייחודיות לטיפול בתרופה זו:
1. בחלק מהחולים שבהם הושגה הפוגה מהמחלה, היא הייתה
ארוכה ונמשכה חודשים רבים. ייתכן גם שבחלק מהחולים, שבהם הושגה הפוגה שלמה, הושג למעשה ריפוי.
2. קינטיקת התגובה לתרופה היא ייחודית ומתאפיינת בתגובה
מאוחרת, כ-3 חודשים ויותר לאחר תחילת הטיפול.
3. לעתים, התגובה המאוחרת מופיעה לאחר סימנים ראשונים
של התקדמות המחלה. המשמעות היא, שסימנים ראשוניים של התקדמות המחלה לאחר טיפול ב-Anti-CTLA-4 לא מחייבים הפסקת הטיפול, ובחלק מהחולים נצפית במשך הזמן תגובה חיובית אובייקטיבית לטיפול האימונולוגי.
4. יש מתאם (קורלציה) גבוה בין שכיחות תופעות הלוואי
האוטואימוניות של הטיפול לתגובה הנגד-גידולית הקלינית. תגובה קלינית לטיפול שכיחה יותר בקרב מטופלים המפתחים תופעות לוואי בעלות אופי אוטואימוני.
כאמור, פרופיל הרעילות של התרופה בנוי בעיקר ממגוון תופעות שהן פועל יוצא של הפעלת יתר של מערכת החיסון וכתוצאה מכך תופעות אוטואימוניות.
התופעות השכיחות ביותר הן:
1. שלשול על רקע קוליטיס המופיע בכ-50%-40% מהמטופלים
ובכ-10% מחייב אשפוז עקב סיבוכים כהפרעות במאזן הנוזלים, עד ניקוב או דמם מהמעי הגס. הטיפול הוא כמובן סימפטומטי ותומך. במקרים קשים טיפול הבחירה הוא מתן סטרואידים.
2. גרד ופריחה בעור המופיעים גם הם בכ-50% מהמטופלים.
בדרך כלל ניתן לשלוט בתופעה עם תרופות אנטי היסטמיניות.
3. דלקת כבד אוטואימונית עם עלייה באנזימי הכבד. גם כאן
הטיפול הוא תסמיני בלבד ואין צורך באשפוז.
4. תופעות אוטואימוניות פחות שכיחות הן:
Thyroiditis, Hypophysitis, Vitiligo, Pancreatitis, Uveitis, Rheumatoid Arthritis, Autoimmune Thrombocytopenia.
סיכום
ניתן לומר שה-Anti-CTLA-4 היא תרופה יעילה למדי במלנומה גרורתית, ויש לבחון אותה בשילובים עם תרופות אחרות בניסויים קליניים שלב III. מגוון תופעות הלוואי האופייני והייחודי לתרופה מחייב פיתוח גישה חדשנית ונועזת כדי לנצל את היתרונות הגלומים בה.
קבצים מצורפים:
|