המכון האונקולוגי, מרכז רפואי ע"ש חיים שיבא
תקציר
גידולים מזנכימליים במערכת העיכול נחשבו עד לפני כמה שנים עמידים לטיפול כימותרפי, והפרוגנוזה במחלה גרורתית הראתה שרידות נמוכה של פחות משנתיים. עם גילוי המוטציה ב-KIT אפשר היה להבדיל בין GIST לבין גידולים מזנכימליים אחרים, וכתוצאה מכך נמצא טיפול יעיל ביותר במעכב טירוזין קינאז (Imatinib) אשר מעכב את החלק התוך-תאי של קולטן KIT המשופעל באופן עצמאי (מוטנטי). בסקירה זו יתוארו הרקע, האבחנה והטיפול ב-GIST, לפני ואחרי גילוי הקולטן KIT אשר הביא לפריצת דרך באבחנה ובטיפול במחלה. כמו כן יוצגו הגישה למחלה, נתיחה וההנחיות לטיפול קדם-ניתוחי (ניאו-אדג'ובנטי) וטיפול משלים (אדג'ובנטי), לפי רמת הסיכון לחזרת מחלה. נתאר את הגישה למחלה גרורתית לא נתיחה - דרכי הטיפול, הערכת תגובה לטיפול ייחודית ל-GIST וגישות להמשך הטיפול לאחר פיתוח עמידות לטיפול ראשוני.
רקע
גידולים ממקור מזנכימלי במערכת העיכול מופיעים בדרך כלל כגידולים תת-אפיתליאליים ונחלקים על פי רוב לשתי קבוצות: הקבוצה הראשונה והנפוצה יותר (כ-80% מהגידולים) כוללת גידולים אשר נקראים בשם הכוללני GastroIntestinal Stromal Tumors (GIST). הם נמצאים במרבית המקרים באזורי הקיבה (60%) והמעי הדק הפרוקסימלי (30%), אך יכולים להופיע בכל מקום לאורך מערכת העיכול לרבות האומנטום והפריטוניאום. הקבוצה השנייה והשכיחה פחות כוללת מגוון גידולים אשר מקורם ברקמות הרכות של מערכת העיכול כדוגמת ליפומות וליפוסרקומות, ליומיומות וליוסרקומות, גידולי דזמואיד ועוד.1, 2
השכיחות שלGIST היא 15-11 מקרים למיליון, והגיל החציוני להופעת המחלה הוא 65-60 שנה. GIST מהווה כ-3%-0.1% מגידולי מערכת העיכול.3, 4
היסטורית גידולים סטרומליים של מערכת העיכול יוחסו תחילה למקור שריר חלק או לתאי עצב של מערכת העיכול, על סמך מראה ואימונופנוטיפיות. אך עוד בתחילת שנות התשעים ברור היה כי קיימת חוסר עקביות בסיווג של גידולים אלו, היות וחלק מהגידולים לא התאימו מבחינה אימונופנוטיפית לאף אחת מהקבוצות המתוארות לעיל.5, 6
פריצת הדרך באבחנה (ובעקבות כך גם בטיפול) ב-GIST אירעה רק בשנת 1998, כאשר Hirota ואחרים זיהו את אנטיגן CD117 המופיע בצורה כמעט אוניברסלית ב-GIST; בניגוד לליומימות, ליוסרקומות ולגידולים מזנכימליים אחרים אשר לרוב אינם מבטאים אנטיגן זה. CD117 הוא אפיטופ בחלק החוץ תאי של הקולטן KIT.7
מהו KIT? KIT הוא קולטן אשר חלקו החוץ-תאי נצבע אימונוהיסטוכימית ל-CD117 ואשר הליגנד הטבעי שלו הוא Steel Factor המוכר יותר כ-Stem Cell factor (SLF). האינטראקציה בין SLF-KIT חיונית להתפתחות תאים רבים כגון מלנוציטים, אריטרוציטים, תאי גזע, תאי מאסט ותאי קאג'אל במערכת העיכול.
עם היקשרות הליגנד לקולטן, KIT עובר הומודימריזציה, ובעקבות כך שפעול של החלק התוך-תאי שהוא טירוזין קינאז אשר בתורו משפעל כמה מסלולים תוך-תאיים הקשורים להתמיינות התאים, התרבות התאים ואפופטוזיס.
מוטציה אשר גורמת לשפעול של C-KIT (C מלשון cellular) באופן עצמאי שאינו תלוי ליגנד, גורמת לפרוליפרציה ללא בקרה של התא ויכולה לגרום להתמרה של התא לסרטני במגוון ממאירויות, וכאמור גם GIST.
בכ-80% ממקרי GIST יש מוטציה ב-C-KIT. רוב המוטציות בגן C-KIT נמצאות באקסונים 11 (הנפוץ) ו-9 של הגן. יש גם מוטציות באקסונים 13 ו-17, אם כי אלו נדירות עוד יותר. בכ-5% עד 15% ממקרי GIST יש מוטציה בגן PDGFRA, ואלו נמצאות באקסון 18 (הנפוץ) ובאקסונים 12 ו-14 (תמונה 1).
בכ-15%-10% ממקרי GIST לא קיימת מוטציה ב-KIT או ב-PDGFRA (Wild Type GIST).
ראוי לציין כי מוטציה ב-C-KIT באקסון 9 אופייניות ל-GIST במעי הדק, ומוטציה ב-PDGFRA באקסון 18 אופייניות ל-GIST בקיבה. 8-10
התייצגות המחלה והערכה ראשונית. קרוב ל-70% מחולי GIST יהיו סימפטומטיים, בשאר המקרים המחלה תתגלה באופן מקרי (כ-2%) או בנתיחה לאחר המוות (כ-10%).
התבטאות המחלה קשורה לרוב לאתר המחלה במערכת הגידול, תלונות לא ספציפיות אופייניות הן אי נוחות בטנית (כ-70%), בחילות והקאות, ירידה במשקל ושובע מוקדם. דימום מדרכי העיכול מופיע בכשליש מהמקרים ויכול להסתמן בצורת המטמזיס, מלנה או אנמיה. במקרים נדירים יותר ייתכן דמם לתוך החלל הפריטוניאלי ואז ההסתמנות תהיה בצורת בטן חריפה. תלונות ספציפיות יותר קשורות למיקום הגידול: דיספגיה אופיינית לגידול בוושט, צהבת חסימתית לגידול סמוך לאמפולה ע"ש Vater, והתפשלות מעיים אופיינית לגידול במעי הדק.11
כאשר עולה חשד לגידול מזנכימלי במערכת העיכול, ההערכה הסיסטמית כוללת טומוגרפיה ממוחשבת של החזה, הבטן והאגן (CT) עם חומר ניגוד בבליעה והזרקה. טומוגרפיה ממוחשבת היא בדיקת הבחירה בסקירה ראשונית של חולים אלו, ונחשבת לבעלת יתרון בהערכה כוללנית של הבטן או בהערכת איברים חלולים לעומת בדיקת תהודה מגנטית (MRI). בדיקת MRI מומלצת לחולים אשר אינם יכולים לקבל חומר ניגוד מסיבה כלשהי או אם קיימת עדות למחלה באיברים מסוימים כגון הרקטום או הכבד, שבהם MRI יכול לתת דיוק אנטומי גבוה יותר מ-CT, בעיקר אם קיימת אפשרות ניתוחית.12 בדיקת PET-CT נחשבת לרגישה מאוד לאיתור וזיהוי GIST, אם כי כמובן אינה ספציפית ואינה מחליפה את בדיקת ה-CT בהערכה ראשונית ב-GIST. בדיקתPET-CT יכולה לשמש להערכת תגובה לטיפול במעכבי טירוזין קינאז13 או להערכת גידול בעל נתיחות גבולית (יפורט בהמשך).
הצורך בביופסיה והערכה פתולוגית. כאשר מאובחן נודול הקטן מ-2 ס"מ בוושט, בקיבה או בתריסריון, ביופסיה (תחת סונר או לפרוסקופיה) עלולה להיות קשה מבחינה טכנית, והוצאת הנודול תהיה הדרך להגיע לאבחנה היסטולוגית. במקרים רבים, אם תהיה אבחנה של GIST בנגעים קטנים אלו, הסיכון לפיזור משני ולמוות יהיה נמוך. אם קיים חשד גבוה לגידול מזנכימלי במערכת העיכול אשר גודלו מעל 2 ס"מ ומדובר במחלה מוגבלת ונדרשת ונתיחה - אזי ביופסיה קדם-ניתוחית רצויה אך אינה הכרחית, אלא אם יש כוונה לתת טיפול קדם-ניתוחי במעכב טירוזין קינאז, או לחלופין אם מדובר במחלה גרורתית בהתייצגות. במקרים שבהם נלקחת ביופסיה במחלה נתיחה, ביופסיית מחט (FNA) תחת אנדוסקופיה מונחית סונר (EUS) נחשבת לבדיקת הבחירה, בגלל יכולתה הגבוהה יותר לזהות נגעים תת-אפיתליאליים לעומת אנדוסקופיה רגילה ובגלל הסיכון המופחת לדמם או לפרפורציה.14 גישה זו עדיפה גם לעומת הגישה המילעורית, היות והאחרונה מעלה את הסיכון לדמם מהגידול וכן את הסיכון לזריעה תוך-בטנית של הגידול כתוצאה מהביופסיה. ביופסיה בגישה מילעורית יכולה להתאים במקרים של מחלה גרורתית.
הדוח הפתולוגי ב-GIST צריך להכיל מיקום אנטומי של הנגע, גודל הנגע והערך המיטוטי המבוטא כמספר המיטוזות ל-50 High Power Fields. מיקום הנגע הראשוני, גודל הנגע והערך המיטוטי משמשים לסטרטיפיקציה של הסיכון לפיזור גרורתי ומוות כתוצאה מכך (טבלה 1).
Miettinen ואחרים הראו כי ב-GIST אשר מקורו בקיבה, שיעור הפיזור הגרורתי לגידולים מעל 10 ס"מ עם ערך מיטוטי של יותר מ-5 ל-50HPF, עמד על 86% לעומת גידולים באותו הגודל, אך עם ערך מיטוטי נמוך מ-5 ל-50HPF - שם שיעור הפיזור הגרורתי עמד על 11% בלבד. לאחר מכן הדגימו Miettinen ואחרים כי גידולים במעי הדק היו בעלי נטייה גבוהה יותר לפיזור משני מאשר גידולים בקיבה בעלי גודל וערך מיטוטי זהה.16-15
מבחינת אימונוהיסטוכימיה הצביעות התומכות ב-GIST הן צביעה ל-CD117 (חיובית ב-95% מהמקרים), CD34 (80% מהמקרים), DOG1 )יכול להיות חיובי במקרה של KIT/PDGFRA שליליים). אם יש צורך, ובעיקר במקרים שבהם עלה ספק באבחנה (כגון במקרים שבהם יש צביעה שלילית ל-CD117/DOG-1) - ההמלצה היא לבצע גם בדיקת מוטציה ל-KIT, ל-PDGFRA (במקרה שאין מוטציה ב-KIT) או ל-SDH(Succinate Dehydrogenase) במקרים של wild-type GIST.
הטיפול ב-GIST. מחלה נתיחה: הטיפול בכל GIST נתיח שגודלו יותר מ-2 ס"מ, הוא כריתה ניתוחית בשוליים תקינים )ללא צורך בלימפאדנקטומיה עקב שכיחות נמוכה של פיזור בלוטי(. לעומת זאת אין קונצנזוס לגבי ניהול GIST קטנים מ-2 ס"מ אשר התגלו בצורה מקרית. לדוגמה, ההנחיות של National Comprehensive Cancer Network (NCCN) מבדילות בגישה הטיפולית בין GIST הקטנים מ-2 ס"מ ל-GISTהגדולים מ-2 ס"מ: בנגעים הקטנים האפשרות למעקב או לכריתה תלויה במאפיינים סונוגרפיים של הנגע. לעומת זאת, ההמלצות האירופיות (ESMO Guidelines) מאפשרות דיון בין מעקב אנדוסקופי לכריתה מלאה בהתבסס רצון החולה, גיל, תוחלת חיים צפויה ותחלואה נלווית.
טיפול קדם ניתוחי (ניאו-אדג'ובנטי). כריתה מלאה היא הטיפול היחיד ב- GISTבעל פוטנציאל ריפוי. בהסתמך על שיעור התגובה הגבוה לאימטיניב (Imatinib) במחלה גרורתית והסיכוי לתגובה פתולוגית מלאה - יש במחלה מתקדמת כמה אפשרויות שבהן אפשר לשקול טיפול תרופתי קדם-ניתוחי: גידול ראשוני אשר אינו נתיח או בעל נתיחות גבולית, גידול ראשוני נתיח שדורש - עקב גודלו או מיקומו - ניתוח רחב היקף או מוטילנטי, חזרה מקומית לאחר כריתה של מחלה מקומית נרחבת או של מחלה גרורתית בעלת היקף נמוך. בכל המקרים האלו מטרת הטיפול הקדם-ניתוחי היא להגיע לכריתה מלאה של הגידול או לבצע ניתוח בהיקף קטן ככל האפשר.17
RTOG 0132/ACRIN 6665 היה המחקר הפרוספקטיבי הראשון (פאזה II) אשר בדק מתן קדם-ניתוחי של אימטיניב (600 מ"ג) למשך 12-8 שבועות לחולים עם GIST ראשוני נתיח (30 חולים) או GIST חוזר או גרורתי נתיח (22 חולים). כל המטופלים קיבלו טיפול משלים (לאחר הניתוח) באימטיניב למשך שנתיים לפחות. בחולים עם GIST ראשוני, תגובה חלקית ומחלה יציבה נצפו ב-7% וב-83% בהתאמה; ובחולים עם GISTחוזר או גרורתי - תגובה חלקית ומחלה יציבה נצפו ב-5% וב-91% בהתאמה. ההישרדות לאחר שנתיים הייתה 93% ו-91% לשתי הקבוצות בהתאמה.18 מחקרים נוספים הדגימו את הבטיחות ואת היעילות של מתן אימטיניב כטיפול קדם-ניתוחי, אך מכיוון שבכל המחקרים ניתן טיפול בתר-ניתוחי באימטיניב למשך תקופה ממושכת, אי אפשר לקבוע יתרון הישרדותי לטיפול טרום-ניתוחי, וההחלטה להתחיל טיפול כזה צריכה להתבסס על בחינת כל מקרה לגופו.
טיפול משלים (אדג'ובנטי). למרות הנאמר לעיל, כריתה מלאה ב-GIST אמנם אפשרית בגידול ראשוני בכ-85% מהמקרים, אך כמחצית מחולים אלו יחוו חזרת מחלה מקומית או גרורתית בטווח חציוני של כשנתיים, והישרדות לחמש שנים ללא טיפול משלים עומדת על כ-50%.19
המחקר הרנדומלי, פאזה III הגדול הראשון (ACOSOG Z9001), גייס 713 מטופלים והשווה ביחס של 1:1 טיפול משלים באימטיניב (400 מ"ג) למשך שנה לעומת פלצבו, במטופלים עם GIST בגודל 3 ס"מ לפחות ואימונוהיסטוכימיה חיובית ל-KIT. המחקר הופסק לאחר אנליזת ביניים אשר הדגימה כי לאחר מעקב של 20 חודשים - 8% מהמטופלים בזרוע שקיבלה אימטיניב חלו שוב או מתו, לעומת 20% בזרוע הביקורת. ב-98% מהמטופלים בזרוע האימטיניב לא חזרה המחלה בתוך שנה, לעומת 83% מהמטופלים בזרוע הביקורת. שנה לאחר הפסקת הטיפול המשלים באימטיניב, שבו שיעורי חזרת המחלה להיות זהים בין שתי הקבוצות.20 אנליזה בין הקבוצות במחקר זה הראתה יתרון בהפחתת חזרת המחלה בכל קבוצות הסיכון (לפי גודל, ערך מיטוטי ומיקום). הרווח הגבוה ביותר מהטיפול היה בקבוצת הסיכון הגבוה (שיעור חזרה של 47% בזרוע הביקורת, לעומת 19% בזרוע האימטיניב), ויתרון זה נשמר גם בקבוצת הסיכון הבינוני (14% בזרוע הביקורת לעומת 5% בזרוע המחקר).
ראוי לציין כי מחקר זה, למרות תוצאותיו, לא הראה יתרון הישרדותי במתן אימטיניב כטיפול משלים. לכך יש כמה אפשריות: זמן המעקב הקצר, מספר החזרות המועט, היעילות הגבוהה של אימטיניב בזמן חזרת מחלה בזרוע הביקורת. זאת ועוד, לאחר שהופסק המחקר הורשו מטופלים בזרוע הביקורת לקבל את תרופת המחקר (Crossover), וכך נוטרלה עוד יותר האפשרות להבחין בשינויים הישרדותיים בין הזרועות.
בעקבות תוצאות מחקר זה קיבלה התרופה אימטיניב ב-2008 אישור מהיר על ידי FDA לטיפול משלים ב-GIST, לאחר כריתה ובגודל 3 ס"מ ומעלה.
מחקר נוסף אשר פורסם לאחר אישור התרופה השווה בין טיפול משלים למשך שנה לעומת טיפול משלים למשך 3 שנים, בחולים עם GISTהמוגדר High risk.21
במחקר זה הוגרלו 400 חולים עם High Risk GIST (גידול של יותר מ-10 ס"מ וערך מיטוטי של יותר 5 מיטוזות; או גידול של יותר מ-5 ס"מ ויותר 5 מיטוזות; או סיכון לחזרה מחלה 50%) ביחס של 1:1 לקבל אימטיניב למשך שנה או שלוש שנים לאחר הניתוח. שיעור חזרת המחלה וההישרדות היה גבוה יותר בטיפול הממושך (3 שנים) לעומת טיפול לשנה בלבד (חמש שנים ללא חזרת מחלה: 66% בזרוע של טיפול במשך שלוש שנים לעומת 48%, שיעור הישרדות לאחר 5 שנים: 92% בזרוע טיפול הממושך לעומת 82%).
מחלה גרורתית, לא נתיחה או נשנית. כפי שצוין לעיל, בתחילת שנות ה-2000, בעקבות התגלית כי אקטיבציה של KIT או של PDGFRAאחראית לרוב המקרים של GIST, החלו להופיע טיפולים סיסטמיים אפקטיביים במעכבי טירוזין קינאז. הטיפול הראשון הוא אימטיניב (אשר פותח תחילה כמעכב טירוזין קינאז Bcr-Abl שנוצר כתוצאה מטרנסלוקציה היוצרת את כרומוזום פילדלפיה ב-CML) שמעכב גם טירוזין קינאזות נוספים, בהם KIT, PDGFA ואחרים.
מאז תחילת הטיפול באימטיניב ל-GIST חל שיפור דרמטי בשרידות החולים. השרידות החציונית עלתה מ-18 חודשים בעידן טרום הטיפול באימטיניב ל-57 חודשים תחת טיפול באימטיניב.22
יעילות הטיפול באימטיניב. מחקרים רבים הראו את יעילות הטיפול באימטיניב ב-GIST גרורתי: בכ-80% מהמטופלים תיצפה תגובה לטיפול (נסיגת המחלה או התייצבותה). במטופלים אלו הזמן החציוני להתקדמות המחלה תחת הטיפול עומד על כשנתיים, ותוצאות אשר פורסמו בכנס הבינלאומי ASCO בשנת 2014 הראו כי כרבע מהחולים הגרורתיים היו בחיים לאחר יותר משמונה שנים מרגע האבחנה.23
למרות האמור לעיל, שיעור התגובה המלאה בחולים עם GIST גרורתי או לא נתיח עומד על פחות מ-10%, ורוב החולים אשר הגיבו לטיפול יפתחו עמידות דרך רכישת מוטציות נוספות ב-KIT.
הערכת תגובה לטיפול. לשם בדיקת הבחירה לצורך Staging ראשוני, הערכת תגובה לטיפול ומעקב לאחר כריתת מחלה יש לבצע CT עם חומר ניגוד. למרות יתרונות בהדמיית PET - שינויים מטבוליים קודמים על פי רוב לשינויים מבניים בתגובה לטיפול במעכבי טירוזין קינאז וקיימת אפשרות לעמוד על טיבם של נגעים אשר ב-CT אינם חד משמעיים להימצאות מחלה - אין הדמיית PET יכולה להחליף את בדיקת ה-CT.
בדיקת PET CT נותנת מענה משתי הבחינות, אם כי הערך המוסף של בדיקה זו במחלה גרורתית אינו ברור. רדיוגרפית, נגעים של GIST יכולים לגדול תחילה בזמן הסמוך להתחלת הטיפול - זאת כתוצאה מדימום פנימי אל תוך הגרורה או כתוצאה מ-Myxoid Degeneration. ירידה בצפיפות הגרורה ב-CT היא סמן קליני מוקדם ליעילות הטיפול, ולאחר שנגע נעשה היפודנסי תיתכן הקטנה בגודל הנגע עד להתייצבות.24 מכיוון שתגובה לטיפול יכולה להיראות תחילה כגדילה של נגע ב-CT וכשינויי צפיפות ללא שינוי בגודל הגרורה והתקדמות מחלה יכולה להתבטא אף היא בשינויי צפיפות בנגע היפודנסי בעבר או בתבנית "Nodule Within A Mass" - הוצעה שיטת הערכה כתחליף ל-RECIST Criteria (אשר נשען על שינויי גודל בלבד) ואשר נקראת Choi Creteria המביאה בחשבון שינויים קטנים יותר (10%) בממד אחד של הגידול, או לחלופין ירידה של 15% ומעלה בצפיפות הגידול (יחידות Hounsfield). השוואה אשר בוצעה בכ-60 חולים הראתה כי לקריטריון ע"ש Choi הייתה קורלציה טובה בין תגובה לטיפול וזמן להתקדמות מחלה.25
דוגמה לירידה בקליטת FDGכתגובה לטיפול באימטיניב וללא שינוי משמעותי בגודל הגרורה אפשר לראות בתמונה 2. השורה העליונה היא לפני התחלת טיפול, השורה האמצעית היא לאחר הערכה ראשונה, השורה התחתונה היא לאחר טיפול ממושך.
מינון אופטימלי של אימטיניב. שני מחקרים גדולים לפחות, אשר כללו יחד כ-1,500 חולים, בדקו מינון סטנדרטי (400 מ"ג) מול מינון גבוה (800 מ"ג) של אימטיניב. במטה-אנליזה של מחקרים אלו נראה יתרון קטן אך משמעותי ב-PFS, ללא הבדל בתגובה לטיפול או בהישרדות. עם זאת נמצא כי מוטציה באקסון 9 בלבד של KIT ניבאה באופן משמעותי תגובה גבוהה יותר לטיפול (47% לעומת 21%) וזמן ממושך יותר ללא התקדמות מחלה.
השפעת מוטציה על תגובה לטיפול. אפשר לומר כי הרוב המכריע של גידולים עם מוטציה ב-KIT יגיבו לטיפול באימטיניב, אם כי קיימת שונות כתלות במיקום המוטציה. לחולים עם מוטציה באקסון 11 סיכוי גדול יותר להגיב לטיפול, לעומת מוטציה באקסון 9 או העדר מוטציה כלל. בחולים ללא מוטציה ב-KIT אך עם מוטציות ב-PDGFRA, התגובה לאימטיניב תלויה גם היא בסוג המוטציה. עם זאת, הטיפול באימטיניב ניתן לכל חוליGIST ללא תלות במוטציה כזו או אחרת.
תופעות לוואי של אימטיניב. אלו נסבלות בדרך כלל וכוללות צבירת נוזלים (פריאורביטלית, נוזל פלאורלי או מיימת), שלשולים, עייפות, בחילות, התכווצויות שרירים, כאבי בטן ופריחה. רוב תופעות אלו הן בדרגה 2 ומטה ואינן גורמות על פי רוב להפסקת הטיפול.
מחלה עמידה לטיפול באימטיניב או אי סבילות לטיפול. אם תחת הטיפול באימטיניב נצפית התקדמות מחלה - אפשרות אחת בהינתן סבילות טובה לטיפול היא העלאת מינון אימטיניב ל-800 מ"ג ביום. מחקרים אשר בדקו העלאת מינון בזמן התקדמות מחלה הראו כי כשליש מהחולים יכולים להגיב עם התייצבות מחלה לזמן ממושך.26 אפשרות נוספת היא החלפת הטיפול לסוניטיניב (סוטנט) אשר הראה יעילות בקו השני לאחר כישלון טיפול באימטיניב עם הארכת זמן עד להתקדמות מחלה של כשבעה חודשים (לעומת חודש וחצי בזרוע הביקורת אשר קיבלה פלצבו).
סיכום
GIST הוא הגידול הנפוץ מבין הגידולים המזנכימליים בדרכי העיכול, ורוב הגידולים נושאים מוטציות אופייניות ב-KIT (מיעוטם ב-PDGFRA או לא בכלל). המדדים הפרוגנוסטיים העיקריים הקובעים את הסיכון להישנות המחלה ולמוות בתוך עשר שנים, הם מיקום הגידול לאורך מערכת העיכול, גודל הגידול והערך המיטוטי.
הטיפול במחלה ממוקמת הוא ניתוחי. אם קיימת מחלה עם סיכון גבוה או בינוני להישנות, ההמלצה היא טיפול משלים באימטיניב לשלוש שנים לפחות. הטיפול במחלה גרורתית הוא תרופתי, והקו הטיפולי הראשון הוא באימטיניב - מעכב טירוזין קינאז אשר מעכב את החלק התוך-תאי של הרצפטור KIT. טיפול זה חולל מהפכה בחולים עםGIST גרורתי והעלה את שרידות המחלה החציונית מכשנה וחצי לכחמש שנים בקירוב.
References
1. Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S et al. Management of malignant gastrointestinal stromal tumours. Lancet Oncology. 2002; 3(11), 655 -64
2. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors--definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch. 2001;438(1):1
3. Kim KM, Kang DW, Moon WS et al. Gastrointestinal stromal tumors in Koreans: it’s incidence and the clinical, pathologic and immunohistochemical findings. J Korean Med Sci 2005; 20: 977-984
4. Goettsch WG, Bos SD, Breekveldt-Postma N et al. Incidence of gastrointestinal stromal tumours is underestimated: results of a nation-wide study. Eur J Cancer 2005; 41: 2868-2872
5. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983; 7: 507-519
6. Miettinen M, Sobin LH, Sarlomo-Rikala. Immunohistochemical spectrum of GISTs at different sites and their differential diagnosis with a reference to CD117 (KIT). M Mod Pathol. 2000;13(10):1134
7. Takeda M, Muhammad Tunio G, Matsuzawa Y et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science. 1998;279(5350):577
8. Miettinen M1, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med. 2006;130(10):1466-78
9. Lasota J1, Miettinen M. Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours. Histopathology. 2008;53(3):245-66
10. Corless CL1, Schroeder A, Griffith DJ et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. Clin Oncol. 2005 10;23(23):5357-64
11. Yan BM, Kaplan GG, Urbanski S et al. Epidemiology of gastrointestinal stromal tumors in a defined Canadian Health Region: a population-based study. Int J Surg Pathol 2008; 16: 241-250
12. Scarpa M, Bertin M, Ruffolo C et al. A systematic review on the clinical diagnosis of gastrointestinal stromal tumors. J Surg Oncol. 2008;98(5):384
13. Gayed I, Vu T, Iyer R et al. The role of 18F-FDG PET in staging and early prediction of response to therapy of recurrent gastrointestinal stromal tumors. DJ Nucl Med. 2004;45(1):17
14. Watson RR, Binmoeller KF, Hamerski CM et al. Yield and performance characteristics of endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for diagnosing upper GI tract stromal tumors. Dig Dis Sci. 2011 Jun;56(6):1757-62
15. Miettinen M1, Sobin LH, Lasota J.Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up. Am J Surg Pathol. 2005 Jan;29(1):52-68
16. Miettinen M1, Makhlouf H, Sobin LH, Lasota J.Gastrointestinal stromal tumors of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up. Am J Surg Pathol. 2006 Apr;30(4):477-89
17. Katz D, Segal A, Alberton Y et al. Neoadjuvant imatinib for unresectable gastrointestinal stromal tumor. Anticancer Drugs. 2004;15:599-602
18. Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD et al. Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumor (GIST): early results of RTOG 0132/ACRIN 6665. J Surg Oncol. 2009;99(1):42
19. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg. 2000;231(1):51-8
20. Dematteo RP, Ballman KV, Antonescu CR et al. Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) Intergroup Adjuvant GIST Study Team. Lancet. 2009;373(9669):1097
21. Joensuu H1, Eriksson M, Sundby Hall K et al. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. JAMA. 2012 28;307(12):1265-72.
22. Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J Clin Oncol. 2008;26(4):620
23. Demetri GD, Rankin CJ, Benjamin RS et al. Long-term disease control of advanced gastrointestinal stromal tumors with imatinib: 10-year otcoms from SWOG phase III intergroup trial S0033 (abstr). J Clin Oncol 32: 5s (suppl; abstr 10508)
24. Bechtold RE, Chen MY, Stanton CA et al. Cystic changes in hepatic and peritoneal metastases from gastrointestinal stromal tumors treated with Gleevec. Abdom Imaging. 2003;28(6):808
25. Benjamin RS, Choi H, Macapinlac HA et al. We should desist using RECIST, at least in GIST. J Clin Oncol. 2007;25(13):1760
26. Zalcberg JR, Verweij J, Casali PG et al. outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, the Italian Sarcoma Group, Australasian Gastrointestinal Trials Group Eur J Cancer. 2005;41(12):175