1מכון שרת לאונקולוגיה, מרכז רפואי הדסה עין כרם

2מנהלת המרכז למלנומה ואימונותרפיה של סרטן, מכון שרת לאונקולוגיה, מרכז רפואי הדסה עין כרם

תקציר

מלנומה ממאירה גרורתית של העור הייתה עד לשנים האחרונות מחלה חשוכת מרפא. כניסתה של האימונותרפיה בישרה על מהפך כאשר חלק מן המטופלים השיגו תגובה ממושכת לטיפול ואף ריפוי. ראשון הטיפולים בתחום זה היה האינטרלאוקין-2 אשר הביא לנסיגה מלאה של מלנומה גרורתית בכ-6% מהמטופלים, שלעתים הייתה ממושכת, אף כי במחיר של רעילות ניכרת. איפילימומאב, חסם של CTLA4, הוא נוגדן מונוקלונאלי החוסם רצפטור אינהיביטורי על לימפוציטים ומאפשר קיומה של תגובה אימונולוגית כנגד תאי גידול. נסיגה ארוכת טווח של מלנומה גרורתית נצפתה בעד 20% מהמטופלים, באחדים אף מעבר ל-10 שנים. תרופות חדשות יותר הן נוגדנים מונוקלונאליים מעכבי PD-1, אשר פועלים במנגנון דומה אך מוכוון יותר לסביבת הגידול. הנוגדנים הללו מראים שיעורי תגובה והישרדות ללא התקדמות מחלה הטובים יותר מאיפילימומאב ולהם רעילות מופחתת. שילוב שתי קבוצות התרופות הללו נראה מבטיח מבחינת יעילותו אולם מלווה בתופעות לוואי ניכרות. הסקירה דנה גם בטיפול תאי במחלה הגרורתית ובאימונותרפיה כטיפול משלים.

מבוא

על פי נתוני הרישום הלאומי לסרטן בישראל ב-2012 אובחנו 940 חולים עם מלנומה ממאירה של העור, כשלושה רבעים מהמקרים אובחנו מעל גיל 55. ההישרדות לחמש שנים בכל שלבי המחלה עלתה בכ-7% מהשנים 1997-1990 ועד 2006-2003, 230 חולים במלנומה ממאירה נפטרו מהמחלה בישראל ב-2012.1

מלנומה היא גידול ממאיר אשר מקורו במלנוציטים שנמצאים בעור אך גם בריריות, בקרומי המוח ובעין. גורמי סיכון להתפתחות מלנומה הם עור בהיר, חשיפה לקרינת אולטרה-סגולה (UV), ריבוי נבוסים, סיפור משפחתי ודיכוי חיסוני. חשיפה ל-UV (כמו קרצינוגנים אחרים כגון אלו שבעשן סיגריות) משרה מוטציות מרובות, ובהתאם מלנומה היא מהגידולים בעלי השכיחות הגבוהה ביותר של מוטציות סומטיות.2 מיעוטן של המוטציות חשובות לפתוגנזה של המחלה (Driver Mutations) בעוד מרביתן הן מוטציות אקראיות (Passenger Mutations). מבין ה-Driver Mutations, אחת השכיחות היא מוטציה בגן ל-B-RAF ולאחריה מוטציה ב-N-RAS, שתי אלו מובילות להפעלה בלתי מבוקרת של מסלול ה-Map Kinase. מעכבים של מסלול זה, ובראשם מעכבים של ה-BRAF המוטנטי, ובאחרונה מעכבים של MEK הנמצא במורד מסלול העברת האות משני חלבונים אלו, מהווים חלק מהמהפך בטיפול במלנומה גרורתית אולם אינם נושא הדיון במאמר זה. מקצת המוטציות הרבות במלנומה יוצרות חלבונים חדשים פגומים וזרים למאכסן של הגידול (דהיינו החולה) אשר במהלך פירוקם מייצרים ניאו-אנטיגנים המוצגים על גבי התאים והם מושא לתגובה חיסונית אפשרית. המחשבה היא שריבוי אנטיגנים אלו הופכים את המלנומה למטרה טובה לטיפול חיסוני (אימונותרפיה).3

עד לשנים האחרונות מלנומה גרורתית הייתה מחלה חשוכת מרפא ולה חציון הישרדות של כ-9-6 חודשים. טיפולים כימותרפיים מעולם לא הוכחו כמאריכי הישרדות בחולים אלו. ניסיון לשלב כימותרפיה עם אינטרפרון ו /או INTERLEUKIN-2 (IL-2) הביא לעלייה בשיעור התגובה אולם הוא לא האריך את ההישרדות הכוללת.4 המהפכה האימונותרפית שעליה נרחיב, הובילה להארכת חיים ונראה שמובילה לריפוי בחלק מהחולים, הישג נדיר בעבור הגידולים הסולידיים הגרורתיים.

אינטרלאוקין-2

התרופה האימונולוגית הראשונה שנכנסה לשימוש ונרשמה כבר ב-1998 ב-FDA למלנומה גרורתית הייתה IL-2. מטה-אנליזה שכללה 270 חולים אשר טופלו ב-IL-2 במינון גבוה (600,000 עד 720,000 IU/kg כל 8 שעות) הראתה שיעור תגובה של 16%, מתוכם 6% עם תגובה מלאה (COMPLETE RESPONSE [CR]).5 מעקב ארוך יותר הראה בקבוצת ה-CR תגובה חציונית ממושכת של יותר מ-59 חודשים.6 טיפול זה מלווה ברעילות גבוהה אף שבידיים הנכונות התמותה נמוכה ביותר. טיפול זה אף שעודנו ניתן לעתים רחוקות, מפנה את מקומו לטיפולים אימונותרפיים חדשים.

תאים רבים, כמו גם חומרים מסיסים, מעורבים בתגובה החיסונית כנגד גידול. אולם מבין התאים, לימפוציטים מסוג CD8 ציטוטוקסים נחשבים למעורבים באופן ישיר בקטל הספציפי של תאי גידול.

נוגד CTLA4

איפילימומאב (IPILIMUMAP, בשמה המסחרי YERVOY) היא נוגדן מונוקלונאלי שחוסם את קולטן פני השטח CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) על פני הלימפוציטים. ה-CTLA-4 נקשר באופן טבעי לחלבונים CD80 ו-CD86 המופיעים על פני תאים מציגי אנטיגן, קישור זה מוביל לעיכוב פעילותם של הלימפוציטים. באמצעות חסימת קישור זה, האיפילימומאב מפעיל מחדש לימפוציטים אשר היו קודם לכן מעוכבים.

במחקר פאזה שלישית בחולי מלנומה גרורתית אשר התקדמו על קו טיפול קודם הושוו שלוש קבוצות: איפילימומאב, חיסון בפפטיד gp100, או שילוב של השניים. מחקר זה הראה שיפור מובהק בהישרדות החציונית הכוללת (OS) אשר הייתה 10 חודשים בקבוצת האיפילימומאב בלבד, 10.1 חודשים בשילוב התרופות אל מול 6.4 חודשים בתכשיר החיסוני לבד (אשר בדיעבד היה ללא פעילות ומשמש בפועל כקבוצת אינבו). לאחר שנה נותרו בחיים 44% מקבוצת האיפילימומאב מול 25% בלבד בקבוצת ה-gp100.7

מחקר פאזה שלישית שני השווה איפילימומאב אשר ניתן יחד עם החומר הכימותרפי דקרבזין (DTIC) אל מול DTIC בלבד בקו ראשון (כלומר בחולים שלא קיבלו טיפול קודם). הקבוצה אשר קיבלה איפילימומאב הראתה שיפור מובהק בהישרדות החציונית הכוללת 11.2 מול 9.1 חודשים. אולם המדד החשוב יותר, אשר משקף את הרווח של תת-קבוצת המטופלים באיפילימומאב, היה ההישרדות ל-3 שנים אשר היה 20.8% מול 12.2% בקבוצת ה-DTIC בלבד.8 במעקב ממושך יותר ההישרדות ל-5 שנים הייתה 18.2% מול 8.8%.9 מטה-אנליזה לגבי ההישרדות ממלנומה גרורתית תחת טיפול באיפילימומאב אשר כלל 1,861 מטופלים מ-12 מחקרים הראתה התייצבות של עקומת ההישרדות החל מ-3 שנים על ערך של 22% הנמשך במעקב של עד 10 שנים ונראה כי ערך זה סביב 20% מזהה תת-קבוצה של חולים עם הישרדות ארוכת טווח אשר ייתכן שנרפאו כליל מהמחלה.10

אין כיום מנבאים ברורים לתגובה לטיפול באיפילימומאב. מחקר אחד שפורסם באחרונה ריצף את האקסומים (EXOME) ממלנומה של חולים אשר הגיבו לעומת כאלו שלא הגיבו לטיפול,11 ובדק אילו מוטציות צפויות לייצר ניאו-אנטיגנים והראה שתבנית מוטציות אשר מייצרת אנטיגנים מעין אלו מנבאת תגובה לטיפול.

תופעות הלוואי העיקריות אשר דווחו כתוצאה מטיפול באיפילימומאב קשורות בהפעלה לא מבוקרת של מערכת החיסון עם הסתמנות אוטו-אימונית, זאת מכיוון שהאינטראקציה בין CTLA-4 ל-CD80 ו-CD86 אינה ממוקדת לסביבת הגידול אלא מתרחשת במפגש של לימפוציטים עם תאים מציגי אנטיגן. התופעות השכיחות הן פריחה וגרד, קוליטיס הבא לידי ביטוי בשלשול, דלקת של הכבד ואנדוקרינופטיות, ובאופן נדיר היפופיזיטיס המתבטא בכאבי ראש עם ביטוי אנדוקריני מרכזי (ירידת TSH). הטיפול בקוליטיס בדרגות 3 או 4 כולל סטרואידים וכשאין הטבה - INFLIXIMAB (מעכב של TNF אלפא). הטיפול בדלקת של הכבד כולל אף הוא סטרואידים ובמידת הצורך - מיקופנולט. יש לציין כי בשל האפקט האימונוסופרסיבי של סטרואידים, רצוי להימנע מטיפול בחומרים אלו אם אין התוויה ברורה, אולם במצבים מסכני חיים כגון קוליטיס ודלקת הכבד חובה לטפל בחומרים אלו על אף הסיכון לפגיעה ביעילות הטיפול האנטי-סרטני.

נוגדי PD-1

באחרונה נכנסו לשימוש נוגדנים מונוקלונאליים המשמשים חוסמי PD-1 (Programmed cell death protein 1) שהוא קולטן פני שטח של לימפוציטים. כמו ה-CTLA-4, גם PD-1 גורם לעיכוב פעילותם של לימפוציטים. ה-PD-1 נקשר ל- PD-L1 ול-PD-L2, אשר בניגוד ל-CD80 ול-CD86 המוצגים על פני תאים מציגי אנטיגן, מופיעים גם על פני תאי גידול. שתי התרופות שניתנות כיום לחסימת PD-1 הן פמברוליזומאב (PEMBROLIZUMAB, ובשמה המסחרי KEYTRUDA), וניבולומאב (NIVOLUMAB, בשמה המסחרי OPDIVO). יש לציין כי נוגדנים החוסמים דווקא את ה-PD-L1 נמצאים בשלבים מתקדמים של ניסויים קליניים.

מחקר KEYNOTE-006 היה מחקר פאזה III אשר השווה פמברוליזומאב במתן פעם בשבועיים או שלושה עם מתן איפילימומאב, כשני שלישים כקו ראשון והיתר בקו שני (לאחר כימותרפיה, מעכב B-RAF או אחר).12 שיעור ההישרדות ללא התקדמות מחלה ב-6 חודשים (PROGRESSION FREE SURVIVAL [PFS]) היה 47.3% ו-46.4% במתן פמברוליזומאב כל שבועיים ושלושה, בהתאמה מול 26.5% במתן איפילימומאב. שיעור ההישרדות הכוללת ב-12 חודשים היה 74.1%, 68.4% מול 58.2%. שיעור התגובה היה מוגבר אף הוא עם פמברוליזומאב - 33.7%, 32.6% מול 11.9%, כל אלו היו מובהקים סטטיסטית. שיעור תופעות הלוואי החמורות (דרגה 3 ומעלה) היה 13.3%, 10.1% מול 19.9%. ניבולומאב נבדק בקו ראשון בחולים ללא מוטציה ב-B-RAF מול DTIC במחקר פאזה III (מחקר CheckMate 066). שיעור ההישרדות הכוללת ב-12 חודשים היה 72.9% מול 42.1%. שיעור התגובה היה 40% מול 13.9%, מובהק סטטיסטית.13

מחקר KEYNOTE-00241 השווה פמברוליזומאב בשני מינונים (2 או 10 מ"ג/ק"ג) אל מול מגוון כימותרפיות (לפי בחירת כל מוסד מטפל) לאחר כישלון הטיפול באיפילומומאב. שיעור ה-PFS ב-6 חודשים היה 34%, 38% אל מול 16% בכימותרפיה. שיעור התגובה היה 21%, 26% מול 4%. מחקר CheckMate 037 בחן ניבולומאב אל מול כימותרפיה לבחירת הרופא המטפל בחולים אשר התקדמו תחת טיפול באיפילימומאב ובאלו עם מוטציה ב-B-RAF גם בטיפול במעכב של B-RAF. בניתוח ביניים (Interim Analysis) נמצא שיעור תגובה של 31.7% בניבולומאב מול 10.6% בכימותרפיה.15

נוגדי PD1 מראים באופן משמעותי פחות תופעות לוואי ביחס לאיפילימומאב, וזאת בשל הפעילות הממוקדת יותר לקשר ביןPD1 ל-PD-L1 בסביבת הגידול. תופעות הלוואי דומות לאלו של איפילימומאב אך בחומרה ושכיחות נמוכות יותר. מביניהן חשוב לציין את הופעתה של פנאומוניטיס, אשר מאובחנת בכ-1% מהמטופלים ועלולה להצריך הפסקת טיפול ואף טיפול בסטרואידים במקרים חמורים.

הוצע שביטוי של PD-L1 על פני הגידול (כפי שנמדד בצביעה אימונו-היסטוכימית) יכול לשמש כסמן מנבא לתגובה (Predictive Biomarker) לנוגדי PD-1. בעוד גידולים אשר היו חיוביים ל-PD-L1 אכן הראו שיעור תגובה גבוה יותר, גם חולים עם גידולים שלא נצבעו ל-PD-L1 הגיבו לטיפול.16 כך שסמן זה לא יכול בפני עצמו לשמש כסמן מנבא.

יש היגיון בשילוב של תרופות המגבירות את פעילות מערכת החיסון, משפחת תרופות הכוללת את נוגדי CTLA4 ו-PD-1 שכבר נמצאות בשימוש ותרופות חדשות בשלבי פיתוח שונים, ובהם מעכבי PD-L1, ונוגדנים המפעילים (אגוניסטים) את הקולטנים4-1BB ו-OX40, שתיהן מולקולות משפעלות לימפוציטים. מחקר פאזה II כפול-סמיות, אשר כלל 142 חולים, בחן שילוב של ניבולומאב (במינון מופחת ביחס למינון הסטנדרטי) עם איפילימומאב מול איפילימומאב בלבד.17 בתת-האוכלוסייה של חסרי מוטציה ב-B-RAF, שיעור התגובה היה 61% לשילוב מול 11% בקבוצת האיפילימומאב בלבד, גם ה-PFS היה ארוך יותר בשילוב (תוצאות דומות נראו בבעלי מוטציה ב-B-RAF אולם אלו לא היו מובהקים סטטיסטית). שיעור תופעות הלוואי החמורות (דרגות 3 ו-4) בשילוב התרופות היה 54% אל מול 24%, עלייה זו בשכיחות תופעות לוואי לוותה בהפסקת טיפול ב-47% מהחולים בקבוצה המשולבת מול 17% באיפילימומאב בלבד. מחקר פאזה III דומה שבחן ניבולומאב מול איפילימומאב מול שילוב השניים.CheckMate 067 18 פורסם לאחרונה. ה-PFS היה 2.9 חודשים עם איפילימומאב, 6.9 עם ניבולומאב ו-11.5 בשילוב התרופות. שיעורי התגובה לטיפול היו 19%, 43.7% ו-57.6%, בהתאמה. יש לציין כי למרות התוצאות המרשימות, עבור ההשוואה החשובה של שילוב התרופות אל מול ניבולומאב בלבד לא בוצעה השוואה סטטיסטית, ועל כן יש לסייג תוצאות אלו. בניתוח לפי ביטוי PD-L1, עולה כי הקבוצה שמרוויחה משילוב התרופות על פני מתן ניבולומאב בלבד, היא החולים שבהם אין בגידול ביטוי של PD-L1. שיעור תופעות הלוואי החמורות (דרגות 4-3) היה 27.3%, 16.3% ו-55% עבור השילוב, כאשר 36.4% מהמטופלים בשילוב חוו תופעות לוואי אשר הובילו להפסקת הטיפול. מסתמן אם כן, ששילוב תרופות מסוג זה ייתן תוצאות טובות יותר אולם עוד נותר לבחון זאת בהשוואה סטטיסטית פורמלית ובעיקר לזהות את אותם החולים אשר ייהנו משילוב זה על אף פרופיל תופעות הלוואי שלו, אין מדובר בשלב זה ב-STANDARD of CARE.

טיפול תאי Adoptive Cell Therapy))

טיפול אימונותרפי נוסף אשר נמצא שנים רבות במחקר לטיפול בחולים מתקדמים אשר מיצו את קווי הטיפול המקובלים הוא Adoptive CellTransfer (ACT). הטיפול ב-ACT כרוך בנטילת דגימה מהגידול וניסיון להפיק לימפוציטים מסניני גידול (Tumor Infiltrating Lymphocytes[TIL]). לימפוציטים אלו גדלים בתרבית במטרה להגביר את מספרם, לאחר מכן הם מוחזרים בעירוי לחולה לאחר שהאחרון עבר טיפול כימותרפי שנועד לפגוע בלימפוציטים הקיימים. לאחר עירוי התאים, החולה מטופל בעירויי IL-2 במטרה לתמוך בלימפוציטים החדשים ולאפשר את הישרדותם. שיעור התגובה לטיפול זה במחקרי פאזה II יכול להגיע לכ-50%.19 דור שני של ACT צפוי לכלול מניפולציות גנטיות של לימפוציטים אוטולוגיים (ייתכן מדם פריפרי) שבהן יועברו לתאים קולטנים שהונדסו לזהות תאי גידול מסוג T cell receptor (TCR) או Chimeric AntigenReceptors (CAR).20

טיפול משלים

מעבר לטיפולים האימונותרפיים במחלה הגרורתית, יש ניסיון גובר בשימוש בטיפולים אלו כטיפול משלים בחולים לאחר כריתת מלנומה בסיכון גבוה לחזרה. הטיפול היחיד שנרשם ב-FDA כטיפול משלים הינו אינטרפרון אלפא, בהתבסס על הארכת הזמן עד למות החולה או חזרת המחלה (Relapse Free Survival [RFS]). זוהתה תת-קבוצה עם רווח בהישרדות הכוללת - בעלי מלנומה ראשונית עם התכייבות ופיזור מיקרוסקופי לבלוטות לימפה. אולם מטה-אנליזה של קוקריין,21 אשר כללה יותר מ-10,000 נבדקים הראתה שיפור קל בהישרדות הכוללת (OS) עם יחס סיכון (hazard ratio [HR]) של 0.91 מובהק סטטיסטית לטובת הטיפול המשלים. באנליזה זה חושב כי יש צורך לטפל ב-35 מטופלים על מנת למנוע מקרה מוות אחד.

באחרונה פורסם מחקר פאזה III אשר בחן מתן איפילימומאב אל מול אינבו בטיפול משלים לאחר כריתת מלנומה.22 הזמן עד להישנות המחלה היה 26.1 חודשים בקבוצת האיפילימומאב אל מול 17.1 חודשים בקבוצת הביקורת. בקבוצת הניסוי היו 5 מקרי תמותה שיוחסו לסיבוכי טיפול שמהווים 1% מהמטופלים, בקבוצת מטופלים ללא עדות למחלה זהו מספר מדאיג, בייחוד בהעדר נתונים לגבי שיפור בהישרדות הכוללת בזכות הטיפול. הטיפול באינטרפרון אלפא לא אומץ על ידי רבים בשל העדר נתונים חד-משמעיים על שיפור בהישרדות הכוללת, בעיה שצפויה להשליך גם על אימוץ איפילימומאב בטיפול המשלים. קיים מחקר המתבצע כעת (NCT01274338) אשר משווה מתן איפילימומאב לאינטרפרון אלפא כטיפול משלים. גם מעכבי PD-1 נבדקים כעת כטיפול משלים: מחקר CheckMate 238 (NCT02388906) משווה ניבולומאב לאיפילימומאב. מחקר MK-3475-054/KEYNOTE-054 (NCT02362594) משווה פמברוליזומאב לאינבו.

נושא מחקר חשוב בטיפול המשלים הוא חיסונים. עד כה מחקרי פאזה III בחיסונים כטיפול משלים במלנומה לא הניבו תוצאות חיוביות.23 עם זאת בזמן כתיבת סקירה זו היו רשומים 20 מחקרים פתוחים בחיסונים ב-clinicaltrials.gov, והרושם הוא שעדיין לא נאמרה המילה האחרונה בתחום זה, בייחוד כטיפול משולב עם תרופות כגון מעכבי CTAL4 ו-PD.

סיכום

עבור אונקולוגים אשר מטפלים זה שנים בחולי מלנומה גרורתיים, כניסתה של האימונותרפיה בישרה על מעבר מתחום מחקרי בעיקרו לטיפול שנושא פוטנציאל לריפוי. עבור החולים, טיפולים אלו מספקים תקווה אמיתית במחלה אשר הייתה חשוכת מרפא. עבור איפילימומאב, קיים כבר מעקב ארוך המצביע על שיעורי ריפוי משמעותיים. התקווה היא כי עבור מעכבי PD-1 שיעור הנרפאים יהיה גדול אף יותר. על אף ההתקדמות האדירה שחלה בטיפול בחולים עם מלנומה גרורתית, תגובה ארוכת טווח משמעותית מופיעה עדיין רק בכ-40% מהחולים. זיהוים של גורמים פרדיקטיבים שיסייעו באיתור החולים אשר ייהנו מטיפול זה מחד גיסא, ומציאת דרכים להחיל את ההצלחה על קבוצות נוספות של חולים מאידך גיסא, הם האתגר הבא של רופאי וחוקרי המלנומה והאימונותרפיה.