שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > ISRAELI Journal of Targeted Therapy - גליון מס' > סקירה: תרופות ביולוגיות בשימוש במחלות אטופיות
דצמבר 2012 December | גיליון מס' .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון

סקירה: תרופות ביולוגיות בשימוש במחלות אטופיות


ד"ר לליב כדר, פרופ' שמואל קיוויתי

הטיפול במחלות אטופיות התבסס במשך שנים רבות על תרופות סימפטומטיות, כגון אנטיהיסטמינים בנזלת אלרגית ומרחיבי סימפונות באסטמה. בשנים האחרונות עם ההתקדמות בשיטות הטכנולוגיות המולקולאריות, נכנסו לשימוש תרופות ביולוגיות הפועלות באופן סלקטיבי על חלבונים בעלי תפקיד מרכזי במנגנוני הדלקת של מחלות אלו.

מרבית התרופות הביולוגיות הן נוגדנים מונוקלונלים המכוונים כנגד חלבוני מטרה הומניים. נוגדנים אלו יוצרו במקור על ידי הזרקת חלבון המטרה לחיה, קצירת תאי ה-B היוצרים נוגדנים כנגדו, ואיחוים עם תאי פלסמה אנושיים לקבלת היברודומות, המהוות "בית חרושת" לייצור הנוגדן בתרבית. באמצעות שיטות של הנדסה גנטית אפשר להקטין את תכולת החלבון ממקור חיה בנוגדן, להפכו לדומה יותר לנוגדן אנושי, וכך להקטין את התגובה החיסונית כלפיו בהזרקות חוזרות. בעוד תכולתו של נוגדן כימרי היא שני שליש הומני ושליש עכברי, תכולתו של נוגדן Humanized היא 95% ממקור הומני ורק 5% עכברי, וכיום אף אפשר להנדס גנטית נוגדן אנושי מלא.

בסקירה הבאה ייסקרו התרופות הביולוגיות העיקריות הנמצאות בשימוש לטיפול במחלות אטופיות ותרופות נוספות הנמצאות בשלבי פיתוח.

המשתתפים העיקריים בתגובות האלרגיות

במחלות אלרגיות כגון אסטמה ונזלת אלרגית משחקים תפקיד נוגדנים מסוג IgE המופרשים מתאי B בתיווך תאי T Helper 2 בתגובה לחשיפה חוזרת לאלרגן. נוגדנים אלו מתיישבים על גבי תאי פיתום ועם הקישור לאלרגן גורמים, תוך דקות ספורות, להפרשת גרנולות המכילות היסטמין, לויקוטריאנים וציטוקינים (בעיקר IL-13 ,IL-9 ,IL-5 ,IL-4). בתיווכם של ציטוקינים אלו מתרחשת הפאזה השנייה של התגובה האלרגית, המובילה תוך שעות לגיוס אאוזינופילים ולתגובה דלקתית בדרכי הנשימה העליונות והתחתונות.

Omalizumab

זהו נוגדן מונוקלונלי מסוג Humanized הנקשר לנוגדני IgE חופשיים באזור הקבוע שלהם (Cε), ומונע את קשירתם לרצפטור FCεRI בעל האפיניות הגבוהה על פני תאי פיתום ובזופילים. בצורה זאת נמנע שפעול תאים אלו על ידי אלרגן ועל ידי שחרור הגרנולות. עם הזמן ביטויו של הקולטן על פני תאי הפיתום והבזופילים יורד משמעותית, דבר, שככל הנראה, משחק תפקיד עיקרי בדיכוי התהליך האלרגי.

יעילותו של התכשיר הוכחה בכמה מחלות אלרגיות, שהעיקרית שבהן היא אסטמה.

טיפול ב-Omalizumab במשך שישה חודשים הקטין בחולים אסטמטיים את התסמינים בשעות היום ב-76%, את התסמינים בשעות הלילה ב-84% ואת שיעור האשפוזים ב-78%.(1) גם בקרב חולי האסטמה הקשים התרופה הראתה יעילות, והיא מאפשרת להפחית את מינון הסטרואידים הניתנים בשאיפה ביותר מ-50%(2) ולהפחית את השימוש בסטרואידים סיסטמיים(3). ממצאים דומים הודגמו גם בישראל.(4)

נוגדנים כנגד IgE משווקים כיום בשם המסחרי Xolair, והם ניתנים תת עורית אחת לשבועיים עד ארבעה שבועות לטיפול באסטמה אלרגית בינונית-קשה בחולים מגיל 12 ומעלה. ה-FDA אישר את השימוש בתכשיר בארצות הברית בשנת 2003, ומאז הוכח פרופיל בטיחות ויעילות גם בילדים, והתרופה מאושרת לשימוש באירופה מעל גיל 6.(6,5) מינון התרופה ניתן על פי משקל המטופל ועל פי רמות ה-IgE בסרום עד לרמת IgE של 1,500 IU/ml. משך הזמן המינימלי לבחינת יעילות הטיפול הוא 12 שבועות, ונכון לכתיבת שורות אלו אין הגבלה מבחינת משך המתן.

בכמה מחקרים Omalizumab נמצא יעיל בחולים עם נזלת אלרגית בהפחתת הסימפטומים, בשיפור איכות החיים ובהקטנת הצורך בשימוש באנטיהיסטמינים.(7) נוסף על כך, דיווחים על יעילות התכשיר באורטיקריה כרונית אדיופטית(9,8) פורסמו לאחרונה. דיווחים אלו מתבססים על כמה עבודות מבוקרות, שבהן התכשיר נבדק בהשוואה לאינבו בעשרות חולים, ונמצא יעיל בהעלמה מוחלטת של הסימפטומים בכ-70% מהנוטלים את התרופה(8) כשהמינון האופטימלי נע בין 300 ל-600 מ"ג(10) ללא תלות ברמות IgE בסרום. טיפול זה הומלץ לשימוש כקו רביעי לטיפול באורטיקריה כרונית על פי ההנחיות האירופאיות של EAACI/GALEN/EDF/WAO.

הטיפול ב-Omalizumab יעיל ככל הנראה גם באורטיקריות פיזיקליות שונות(11) כמו Cold/Heat Urticaria ,Solar Urticaria ו-Cholinergic Urticaria, אם כי עבודות מבוקרות על כך טרם פורסמו. שימוש נוסף לתרופה המתואר בספרות הרפואית, הוא למניעת תגובות אנפילקטיות בעת אימונו תרפיה לדבורניים ולאלרגניים נשאפים במטופלים שהגיבו כך בעבר, בעיקר בחולים עם מאסטוציטוזיס סיסטמית.(12) שימוש פוטנציאלי נוסף בתרופה הוא להפחתת תגובות סיסטמיות במהלך דה סנסיטיזציה למזון, אך שיטה זאת דורשת מחקרים נוספים.(13)

תופעות הלוואי השכיחות של הטיפול ב-Omalizumab הן אודם קל וכאב במקום ההזרקה. תופעות נדירות יותר כמו עלייה בשכיחות זיהומים בכלל וזיהומים הלמינטיים בפרט תוארו למשל בעבודתם של Cruz ואחרים, שמצאו כי באזורים אנדמיים השכיחות לזיהומים הלמינטיים במערכת העיכול הייתה פי 2.2 בקרב מטופלים בתרופה, בהשוואה לקבוצת הביקורת, אך חומרת הזיהומים והתגובה לטיפול היו זהים בשתי הקבוצות.(14)

אחד המחקרים הראשונים שבדקו את בטיחות Omalizumab הדגים שכיחות מוגברת של ממאירויות בקבוצת החולים שטופלה בתרופה (0.5%), בהשוואה לקבוצת הביקורת (0.2%).(15) מרבית הגידולים אותרו תוך שישה חודשים מתחילת הטיפול, ואי אפשר היה להצביע על מאפיין משותף בין הסוגים השונים או על עלייה בשכיחות ממאירויות המטולוגיות. לפיכך בעלון המצורף לתרופה(16) נרשם כי השפעת השימוש לאורך זמן במטופלים בעלי סיכון מוגבר לממאירות אינה ידועה.

מחקר גדול הבודק את יעילות ובטיחות Omalizumab בשימוש ממושך (EXCELS) מתנהל בימים אלו בארצות הברית על יותר מ-5,000 מטופלים וייתן, ככל הנראה, תשובה גם על שאלה זאת.

בתוצאות הביניים של המחקר הנ"ל בשנת 2009 נמצאה שכיחות מוגברת של מאורעות קרדיווסקולרים צרברווסקולרים וטרומבוטיים, אך בשלב זה התוצאות לא עברו סטרטיפיקציה לגורמי סיכון, ועל כן לא שונו ההנחיות לשימוש בתרופה.

ה-FDA רשם אזהרת "Black Box" לתרופה בעקבות מחקרי Post Marketing שאיתרו שכיחות מוגברת (0.09%–0.2%) של אירועי אנפילקסיס במטופלים ב-Omalizumab.(18,17) מרבית אירועי האנפילקסיס התרחשו תוך שעתיים מזמן קבלת הטיפול, ועל כן ההמלצה היא להשגיח על המטופלים במשך שעתיים בשלושת הטיפולים הראשוניים לפחות.

Mepolizumab

לציטוקין IL-5 יש כידוע תפקיד קריטי בהתמיינות, בנדידה, בשפעול ובשרידות של אאוזינופילים. נוגדן מונוקלונלי מסוג IgG1 humanized ל-IL-5, המונע קישור IL-5 לרצפטור שלו על פני אאוזינופילים, נבדק במחקרים קליניים כבר לפני כעשר שנים על חולי אסטמה עם אאוזינופיליה משמעותית בדרכי האוויר.

המחקר המבוקר הראשון שנעשה על הנוגדן הדגים אמנם ירידה באאוזינופיליה במח עצם וברקמות והראה את היעלמותה בדם לאחר 8 שבועות טיפול, אך ללא שיפור בתפקודי הריאה או בהרגשת המטופלים.(19) במחקר נוסף כפול סמיות שנעשה על ידי אותה קבוצה בשנת 2007, לא נמצא הבדל משמעותי מבחינה סטטיסטית בהתקפי האסטמה בין חולים שקיבלו Mepolizumab בשני מינונים טיפוליים שונים לאורך 12 שבועות לבין אלו שקיבלו תרופת דמה. ההסבר לכך הוא שכנראה שהנוגדן מקטין משמעותית אאוזינופיליה פריפרית, אך מוריד את רמת האאוזינופילים ברקמות רק בכ-50% (20) בתקופה קצרה זאת.

למרות התוצאות המאכזבות במחקרים הראשונים, Mepolizumab הוכח כיעיל בקרב חולים קשים עם אסטמה אאוזינופילית, למרות טיפול פומי בסטרואידים. בחולים אלו הנוגדן הקטין את מספר ההחמרות, אפשר להקטין את מינון הסטרואידים הקבוע והוריד באופן משמעותי את האאוזינופיליה בדם ובכיח לאחר 5 חודשי טיפול, בהשוואה לקבוצת הביקורת.(21) ירידה בתדירות ההחמרות בחולי אסטמה אאוזינופילית קשה נצפתה גם בעבודתם של Pavord ואחרים בחולים שטופלו במשך 13 חודשים גם במינונים נמוכים של התכשיר וגם במינונים גבוהים שלו.(22) על סמך נתונים אלו הוכח שדווקא חולי האסטמה הקשים, בעיקר אלו הסובלים מעמידות לטיפול בסטרואידים, יכולים ליהנות מהטיפול ב-Mepolizumab יותר מכל קבוצה אחרת. לצורך הדגמת יעילות התכשיר נדרשת תקופת טיפול ארוכה יותר מזאת שהודגמה במחקרים הראשונים.

Mepolizumab נוסה גם בקרב חולים עם Hypereosinophilic Syndrome, ונמצא יעיל בהקטנת התסמינים, בעיקר בהיפראאוזינופיליה שאינה על רקע מחלה מיאלופרוליפרטיבית, במקביל לירידה באאוזינופיליה הפריפרית.(24,23) היעילות הוכחה גם בארבעה חולים נוספים עם Eosinophilic Esophagitis(25) ובחולים בודדים עם וסקוליטיס מסוג Churg-Strauss. אם כי במקרים אלו נדרשים מחקרים גדולים יותר להוכחת יעילות.

במחקרים השונים שנסקרו עד כה תופעות הלוואי של Mepolizumab היו קלות ובלתי ספציפיות, ולא גרמו להפסקת הטיפול .

נוגדן מונוקלונלי אחר ל-IL-5 קרוי Reslisumab, וטרם נבדק במחקרים גדולים. במחקר בודד מבוקר על כ-50 חולים לעומת קבוצת פלצבו, התרופה הראתה שיפור בתפקודי הריאות, וירידה במספר האאוזינופילים בכיח בצורה משמעותית בהשוואה לקבוצת הביקורת.(26)

Lebrikizumab

זהו נוגדן מונוקלונלי מסוג Humanized IgG4 כנגד Interleukin-13 (IL-13) הנקשר אליו ומעכב את פעילותו. ל-IL-13 תפקיד חשוב בפתוגנזה של אסטמה: הוא מופרש מתאי פיתום וגורם לכיווץ שריר חלק בדרכי הנשימה, לגיוס אאוזינופילים ולפיברוזיס.(27) IL-13 גורם לתאי אפיתל בדרכי הנשימה להפריש Periostin, חלבון המשפיע הן על האפיתל והן על פיברובלסטים, ובעל תפקיד חשוב ב-Remodelling של דרכי הנשימה.(28) במחקר כפול סמיות שפורסם לפני שנה ב-New England Journal of Medicine, 219 חולי אסטמה שאינם מאוזנים, על אף טיפול מיטבי במשאפי סטרואידים, חולקו לשתי קבוצות באופן אקראי וטופלו במשך 20 שבועות בתכשיר או בפלצבו. בתום המחקר אפשר היה להסיק כי בחולים שטופלו ב-Lebrikinumab הייתה עלייה ממוצעת של כ-5% ב-FEV1, לעומת קבוצת הביקורת. ובפילוח על פי רמות Periostin בקבוצה טופלה בתכשיר, נראה כי בקבוצה שרמת החלבון בה הייתה גבוהה, חל שיפור גדול עוד יותר, לעומת קבוצת הביקורת שדמתה לקבוצת הפלצבו. עם זאת, לא היה הבדל במספר ההחמרות או בסימפטומים שהחולים דיווחו עליהם בין שתי הקבוצות. תופעות הלוואי של התכשיר היו מינימליות וכללו בעיקר כאבי שרירים.(29)

הטיפול ב-Lebrikizumab עשוי להתאים לחולי אסטמה לא מאוזנים תחת טיפול בסטרואידים בשאיפה בעלי רמות Periostin גבוהות. הטיפול ב-Lebrikizumab טרם אושר לשימוש מסחרי, ודרושות עבודות נוספות על מנת להוכיח יעילותו.

Pitrakinra

זהו אנלוג רקומביננטי של Interleulin-4 החוסם את תת היחידה IL-4Rα, המשותפת לרצפטור לציטוקינים IL-4 ו-IL-13. בניגוד לנוגדן המונוקלונלי ל-Interleukin-4, Pascolizumab, שלא הוכיח יעילות קלינית,(30) Pitrakinra במתן תת עורי הדגים יעילות בהקטנת הירידה הנגרמת ב-FEV1 כתוצאה מתגר עם אלרגן, ואילו מתן התרופה באינהלציה הקטין את הצורך בשימוש במרחיבי סמפונות קצרי טווח.(31) אנטגוניסט אחר, AMG-317, לתת היחידה המשותפת, לא הוכיח יעילות קלינית בטיפול באסטמה,(32) ואילו הרצפטור המסיס של IL-4, Altrakincept, אפשר במחקר קטן על חולי אסטמה קלים-בינוניים את הפסקת הטיפול בסטרואידים בשאיפה, אך לא הקטין את מספר ההחמרות.(33)

TNFα Blockers

משפחה של תרופות המעכבות את הציטוקין הדלקתי TNFα, ונמצאות בשימוש לטיפול במחלות אוטואימוניות רבות, שביניהן דלקת פרקים שגרונית, דלקת מפרקים המתלווה לפסוריאזיס ומחלות מעי דלקתיות. מחקרים הוכיחו כי גם באסטמה קשה, בעיקר בזאת המלווה בנויטרופיליה של דרכי הנשימה, יש רמות TNFα גבוהות, ולכן תרופות אלו מתאימות לטיפול בה.(34).

שלוש תרופות נמצאות כיום בשימוש במחלות אוטואימוניות: Infliximab – נוגדן מונוקלונלי כימרי ל-TNFα; Golimumab – נוגדן מנוקלונלי אנושי ו-Etanercept – חלבון המורכב מאיחוי של שני חלבונים, TNF-Receptor וחלק ה-Fc של נוגדן IgG אנושי. שתי התרופות הראשונות מעכבות ישירות את הציטוקין, והתרופה השלישית מתחרה עם הרצפטור על קישור הציטוקין בפלסמה.

עד כה נערך מחקר אחד על Infliximab ב-38 חולי אסטמה, ויעילותו נמצאה מוטלת בספק.(35)

ואילו Golimumab לא רק שלא הקטין את שכיחות התקפי האסטמה קשים, אלא גם גרם לתופעות לוואי קשות כגון זיהומים מסכני חיים, ממאירות ומקרה אחד של תמותה.(36) בשל תופעות אלו, מחקר זה הופסק מוקדם מהצפוי.

הטיפול ב-Etanercept נראה מבטיח בתחילה: במחקר Open Labeled משנת 2005 נצפתה ירידה בתגובתיות דרכי הנשימה בתגובה למטכולין ועלייה ב-FEV1, ושיפור סימפטומטי לאחר 12 שבועות טיפול ב-15 חולים עם אסטמה קשה.(37). אולם במחקר מבוקר כפול סמיות על 132 חולי אסטמה קשים בשנת 2011, לאחר טיפול של 12 שבועות ב-Etanercept לא נמצאו הבדלים בין הקבוצה המטופלת לבין קבוצת הביקורת באף מדד קליני או בתפקודי ריאות.(38)

מכאן, שבשונה ממחלות אוטואימוניות אחרות, באסטמה הנזק שבטיפול במעכבי TNFα עולה, ככל הנראה, על התועלת.

תרופות נוספות הנמצאות במחקרים קליניים:

Lumiliximab – נוגדן מונוקלונלי ל-FCεRII, שהוא הרצפטור בעל האפיניות הנמוכה ל-IgE. רצפטור זה, הקרוי גם CD23, מצוי על גבי תאים רבים במערכת החיסון, כולל מקרופאגים, אאוזינופילים ולימפוציטים מסוג B ו-T, ומשחק תפקיד בבקרת ייצור IgE וייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים מתאים אחרים. מחקרי מעבדה על תאים מונונוקלארים מחולים עם נזלת אלרגית הדגימו הפרשה נמוכה יותר של ציטוקינים דלקתיים לאחר הדגרה עם Lumiliximab.(39) יעילות התרופה בחולי אסטמה טרם נבדקה.

Medi-528 – נוגדן מונוקלונלי ל-Interleukin-9 (IL-9) שנבדק עד כה בעכברים בלבד. ל-IL-9 נמצא תפקיד בהפרשת מוקוס בדרכי הנשימה ובגיוס תאי פיתום בחיות. מחקרי פאזה I מצאו את הטיפול בטוח לשימוש,(40) אך יעילותו טרם הוכחה.

לסיכום:

הבנת הפתוגנזה שמאחורי המחלות האלרגיות תרמה לפיתוח תרופות ספציפיות וסלקטיביות לטיפול במצבי אלרגיה שונים וללא תופעות לוואי משמעותיות. מרבית התרופות עדיין נמצאות בשלבי פיתוח להתאמת המינון הטיפולי ולקביעת יעילותן. מאחר שחלק מהמחלות האלרגיות הן הטרוגניות, כמו למשל אסטמה, חלק מהתרופות שנכשלו בהוכחת יעילות בקבוצות גדולות של חולים אסטמטיים, תתאמנה אולי לתת קבוצות של חולים העונים על מאפיינים דלקתיים ספציפיים. ייתכן שבעתיד ייקבע טיפול "תפור על פי מידה" לכל חולה וחולה על פי פרופיל הציטוקינים במחלתו.

נראה כי תחום מחקר זה עדיין בחיתוליו, ודרושים מחקרים רבים נוספים עד שהתרופות הביולוגיות תיכנסנה לשימוש כחלק מארסנל הטיפול השגרתי.

 

 

 

Bibliography

1. Korn S,Thielen A.,Seyfried S. et al. Omalizumab in patients with severe persistent allergic asthma in a real life setting in germany. Respir med 2009103:1725-31.

2. Busse W, Corren J, Larier BQ, et al. Omalizumb, anti IgE , recombinant, humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001 Aug;108(2):184-90.

3. Soler M., Matz J., Townley R. et al. The anti IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001 18:254-61.

4. Rottem M . Omalizumab reduced corticosteroid use in patients with severe allergic asthma: real life experience in Israel. J asthma 2012 Feb 49 (1)78-82

5. Rodrigo DJ, Neffen H, Castro-Rodriguez JA. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs. placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest 2011;139: 28-35.

6. Busse WW,Morgan WJ, Gegen PJ et al. Randomized trial of omalizumab (anti IgE) for asthma in inner city children. N Engl J Med 2011;364:1005-15.

7. Chervinsky P, Casale T, Towney R et al. Omalizumab, an anti IgE antibody, in the treatment of adults and adulescents with perennial allergic rhinitis. Ann allergy asthma immunol 2004:9;91:160-167.

8. Metz M, Maurer M. Omalizumab in chronic urticaria. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012;12:406-11.

9. Maurer M, Altrichter S, Bieber T et al. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against myeloperoxidase. J Allergy Clin Immunol2011;128:202-209

10. Saini S, Rosen KE, Hsieh HJ et al. A randomized placebo controlled dose ranging study of single dose omalizumab in patients with H1antihistamine refractory chronic idiopathic urticaria.. J Allergy Clin Immunol2011;128:567-573.

11. Mets M, Altrichter S, Ardelean E at al.Antiimmunoglobulin Etreatment of patients with recalcitrant physical urticaria. Int Arch Allergy Immunol 2011;154: 177-80.

12. Galera C, Soohun N, Zankar N et al. Severe anaphylaxis to bee venom immunotherapy: efficacy of pretreatment and cocurrent treatment with omalizumab. J investing allergol clin immunol. 2009; 19(3): 225-9.

13. Nadeau KC, Kohli A, Lyengar S et al, Oral immunotherapy and anti IgE antibody adjunctive treatment for food allergy. Immunol Allergy Clin North Am. 2012;32(1):111-33.

14. Cruz AA, Lima F, Sarinho E at al. Safety of anti immunoglobulin E therapy with omalizumab in allergic patients at risk of geohelminth indection. Clin exp Allergy 2007; 37:197-207.

15. Xolair® (Omalizumab) for Subcutaneous Use---Genentech, Inc. July 2008. 2008. http://www.xolair.com/prescribing_information.html Accessed 12/05/2008, 2008.

16. Data on file, Genentech and Novartis Pharmeuticals Corporation. 2008.

17. Limb SL, Starke PR, Lee CE, et al. Delayed onset and protracted progression of anaphylaxis after omalizumab administration in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2007;120:1378–81. doi: 10.1016/j.jaci.2007.09.022.

18. Cox L, Platts-Mills TA, Finegold Iet al. American College of Allergy, Asthma and Immunology; American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; . Linda, Cox, Thomas AEP-M, Ira F, Lawrence BS, Simons FER, Dana VW. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force Report on omalizumab-associated anaphylaxis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2007;120:1373–7. doi: 10.1016/j.jaci.2007.09.032.

19. Flood-Page, P., Menzies-Gow, A., Phipps, S., et al. Anti-IL-5 treatment reduces deposition of ECM proteins in the bronchial subepithelial basement membrane of mild atopic asthmatics. J Clin Invest . 2003;112: 1029-1036.

20. Flood-Page, P., Swenson, C., Faiferman, I. et al. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176: 1062-1071.

21. Nair P., Pizzichini M.M., Kjarsgaard M., et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med. 2009;360: 985–993.

22. Pavord ID, Korn S, Howarth P. Mepolizumab in severe eosinophilic asthma : a multi center, double blnid placebo controlled. Lancet 2012 Aug 18;380(9842):651-9

23. Garrett JK, Jameson SC, Thomson B, et al.: Anti-interleukin-5 (mepolizumab) therapy for hypereosinophilic syndromes. J Allergy Clin Immunol 2004, 113:115-9.

24. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N. Engl. J. Med. 2008; 358(12):1215–1228.

25. Stein ML, Collins MH, Villanueva JM, et al.: Anti-IL-5 (mepolizumab) therapy for eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol 2006, 118:1312-9.

26. Castro M, Mathur S, Hargreave F, Boulet LP et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Nov 15;184(10):1125-32.

27. Hershey GK. IL-13 receptors and signaling pathways: an evolving web. J Allergy Clin Immunol 2003;111:677-90.

28. Takayama G, Arima K, Kanaji T, et al. Periostin: a novel component of subepithelial fibrosis of bronchial asthma downstream of IL-4 and IL-13 signals. J Allergy Clin Immunol 2006;118:98-104.

29. Corren J, Lemanske RF, Hanania NA et al. Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med. 2011 Sep 22;365(12):1088-98

30. Long AA. Monoclonal antibodies and other biologic agents in the treatment of asthma. MAbs. 2009;1(3):237-46.

31. Wenzel S, Wilbraham D, Fuller R,et al. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies. Lancet. 2007;370(9596):1422-31.

32. Corren J, Busse W, Meltzer EO,et al. A randomized, controlled, phase 2 study of AMG 317, an IL-4Ralpha antagonist, in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(8):788-96.

33. Borish LC, Nelson HS, Lanz MJ, et al. Interleukin-4 receptor in moderate atopic asthma. A phase I/II randomized, placebocontrolled trial. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1816-23.

34. Gruenberg D, Busse W. Biologic therapies for asthma. Curr Opin Pulm Med. 2010;16(1):19-24.

35. Erin EM, Leaker BR, Nicholson GC, Tan AJ et al. The effects of a monoclonal antibody directed against tumor necrosis factor-alpha in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(7):753-62.

36. Wenzel SE, Barnes PJ, Bleecker ER et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of tumor necrosis factor-alpha blockade in severe persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(7):549-58.

37. Howarth PH, Babu KS, Arshad HS et al. Tumour necrosis factor (TNFalpha) as a novel therapeutic target in symptomatic corticosteroid dependent asthma. Thorax. 2005;60(12):1012-8.

38. Holgate ST, Noonan M, Chanez P et al. Efficacy and safety of etanercept in moderate-to-severe asthma: a randomised, controlled trial. Eur Respir J. 2011;37(6):1352-9.

39. Poole JA, Meng J, Reff M et al. Anti-CD23 monoclonal antibody, lumiliximab, inhibited allergen-induced responses in antigen-presenting cells and T cells from atopic subjects. J Allergy Clin Immunol. 2005;116(4):780-8.

40. Parker JM, Oh CK, LaForce C et al. Safety profile and clinical activity of multiple subcutaneous doses of MEDI-528, a humanized anti-interleukin-9 monoclonal antibody, in two randomized phase 2a studies in subjects with asthma. BMC Pulm Med. 2011,28;11:14.


תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©