|
סוכרת
אגוניסטים של GLP-1 ומעכבי האנזים DPP-4: מהמנגנון עד הקליניקה
ד"ר דוד ירדני
ד"ר עידית ליברטי
הקדמה
בתחילת שנות השמונים של המאה הקודמת התגלתה קבוצה של הורמונים המופרשים מהמעי ((Incretins עם אכילת פחמימות, הגורמים להגברת שחרור האינסולין התלוי בגלוקוז מתאי הבטא.(2,1) כמה תרופות לסוכרת סוג 2 שפותחו על בסיס תגליות אלה קיימות היום בשוק, וכמה תרופות נוספות עתידות לצאת בקרוב. בסקירה קצרה זאת נציג את מנגנון הפעולה של ההורמון העיקרי בקבוצה זאת, ה-GLP-1 ((Glucagon Like Peptide 1, את התרופות שפותחו על פיו ואת השימוש בתרופות אלו בקליניקה.
פיזיולוגיה של אינקרטינים(3)
ההורמון GLP-1 הוא הורמון המופרש מתאי ה-L באיליום שבמעי בעקבות אכילת פחמימות. בכך, בריכוזו הפיזיולוגי בגוף, הוא מגביר הפרשה של אינסולין לאחר ארוחה, נוסף על האינסולין המופרש על ידי הגלוקוז לבד. פעילותו של ההורמון על תאי הבטא תלויה באכילה, ולכן הורמון זה אינו יכול לגרום להיפוגליקמיה, גם בריכוזים על-פיזיולוגיים. להורמון השפעות פיזיולוגיות נוספות: הוא מדכא הפרשת גלוקגון מתאי אלפא בלבלב, ככל הנראה באמצעות הפרשת סומטוסטטין מקומית מתאי דלתא סמוכים. דיכוי זה מוריד את ייצור הגלוקוז בכבד בזמן שובע כאשר אין צורך בו. השפעה נוספת על הלבלב נצפתה בניסויים בעכברים: נמצא כי מתן GLP-1 או אגוניסטים לרצפטור של GLP-1 העלו את מסת תאי הבטא על ידי רגנרציה של תאים ועל ידי דיכוי האפופטוזיס. התחדשות זו של תאים נמצאה בעכברים צעירים, אך לא בעכברים מבוגרים, ובשל כך ההשפעה על תאי הבטא בחולים עם סוכרת סוג 2 אינה ברורה. לעומת זאת במחקר קליני שנעשה על חולי סוכרת סוג 2 תחת מטפורמין שטופלו באגוניסטים לרצפטור של GLP-1 (Exenetide), נמצא כי לאחר שלוש שנות טיפול תפקוד תאי הבטא נשמר. ההשפעה המשמעותית ביותר של GLP-1 לאחר ארוחה היא האטה של התרוקנות הקיבה. האטה זו מונעת כניסה מהירה של נוטריאנטים אל מחזור הדם, ובעקבות זאת מונעת את העלייה המהירה של הגלוקוז ושל האינסולין בגוף. נוסף על ההשפעה האנטי-היפרגליקמית הזו, להורמון נצפה גם אפקט במערכת העצבים המרכזית: גירוי של תחושת מלאות ושובע.
GLP-1 גורם גם להורדה קלה בלחץ הדם ולהורדת טריגליצרידים וחומצות שומן חופשיות אחרי האוכל. בעקבות מציאת רצפטורים ל-GLP-1 על קרדיומיציטים ישנה התעניינות רבה בנוגע להשפעות הלבביות שלו. במחקרים בעכברים שהושרתה בהם איסכמיה קורונרית, נמצא כי טיפול באגוניסטים ל-GLP-1 הוריד את גודל האוטם ושיפר את תפקוד הלב. מעט מחקרים קליניים פורסמו בנושא, וממה שעולה עד כה קיים פוטנציאל טיפולי בזמן אירוע קורונרי. ייתכן שזוהי "אליה וקוץ בה", מכיוון שנמצא כי GLP-1 גורם לעלייה בדופק, ויהיה צורך לבחון אם התועלת תהיה גדולה מהנזק.
נוסף על כל אלה, במודלים של עכברים עם אלצהיימר, פרקינסון או אירועים מוחיים, נמצא גם כי ל-GLP-1 השפעה נוירופרוטקטיבית במניעת הפרעות זיכרון, אך אין מידע על השפעות אלה בבני אדם.
לאור היתרונות הברורים של פעולתו הפיזיולוגית של הורמון ה-GLP-1, אין זה מפתיע כי נעשה ניסיון לתרגם את פעולתו לתרופות לסוכרת. הבעיה העיקרית בטיפול בהורמון עצמו הוא זמן מחצית החיים הקצרצר שלו. ההורמון בצורתו הפעילה (GLP-17-39) נחתך על ידי האנזים DPP-4 לצורתו הבלתי פעילה (GLP-19-39) תוך שתיים-שלוש דקות. כדי להתגבר על בעיה זו פותחו שתי גישות מרכזיות בפיתוח תרופות: מצד אחד מתן של אגוניסטים ל-GLP-1 בעלי זמן מחצית חיים ארוך יותר, היכולים להינתן במינונים סופר-פיזיולוגיים, ומצד שני מתן מעכבים לאנזים DPP-4, המעלים את רמת ה-GLP-1 לרמתו האנדוגנית.
אגוניסטים קצרי טווח של GLP-1
פריצת הדרך במציאת תרופה המאגדת את תכונות ה-GLP-1, אך עם זמן מחצית חיים ארוך יותר, נמצאה כאשר נמצאו המרכיבים של רעל הלטאה האמריקאית-מקסיקנית Gila Monster, שבתוכו נמצא פפטיד הזהה ב-50% להורמון ה-GLP-1 מיונקים, העמיד לפירוק על ידי DPP-4. התרופה Exenetide היא גרסה סינטטית של הורמון הלטאה (Byetta). התרופה מאפשרת זמן מחצית חיים של כשעתיים וחצי, והשפעה של עד שמונה שעות לאחר הזרקה תת עורית. תרופה זו מורידה את רמת ה-HbA1c בשיעור של 0.8%–1.5%. באופן לא מפתיע האפקט המרבי הוא בהורדת רמות הגלוקוז לאחר ארוחה, במנגנון של עיכוב התרוקנות הקיבה ובהאטת ספיגת הסוכר, ופחות בהפרשה מוגברת של אינסולין. יש לציין כי נמדדה גם ירידה ברמות הליפידים בדם לאחר הארוחה, ככל הנראה מאותו המנגנון. עקב צורת המתן הדו-יומית, האפקט המרבי של התרופה הוא לאחר ארוחת הבוקר ולאחר ארוחת הערב. השפעת התרופה על רמות הסוכר לאחר ארוחת הצהריים נמוכה למדי. ממוצע הירידה במשקל בעת שימוש בתרופה זאת הוא 2–3 ק"ג.
התרופה Lixisenatide היא מוצר חדש בקבוצת האגוניסטים קצרי הטווח. בדומה ל-Exenetide, גם תרופה זאת היא פפטיד השונה מהפפטיד האנושי באופן ההופך אותו עמיד לפירוק על ידי DPP-4, ומאפשר זמן מחצית חיים של שלוש-ארבע שעות. תרופה זו ניתנת פעם ביום, והראתה ירידה של 0.7%–1% ברמת ה-HbA1c וירידה של 1–3 ק"ג במשקל.
תופעות הלוואי המרכזיות של האגוניסטים קצרי הטווח קשורות קשר הדוק למנגנון הפעולה ולדרך המתן. בגלל העיכוב בריקון הקיבה, 60% מהמטופלים ב-Exenetide מדווחים על בחילה ו-10% על הקאה. עם Lixisenatide אחוז תופעות לוואי אלה נמוך יותר. קיימים גם דיווחים על הופעה של נוגדנים כנגד Exenetide ב-40%–60% מהמטופלים. המשמעות הקלינית של ממצא זה אינה ברורה, וברוב החולים היעילות אינה נפגעת. אם כי מעבודות שנעשו, נראה כי בחולים עם טיטרים גבוהים של נוגדנים אלה קיימת ירידה פחותה ב-HbA1c, לעומת אנשים עם טיטרים נמוכים.
אגוניסטים ארוכי טווח של GLP-1
Liraglutide (Victoza) הוא פפטיד הזהה ב-97% להורמון GLP-1 האנושי. החלפה של כמה חומצות אמינו בפפטיד מאפשרת לו להיקשר לאלבומין, ולהאריך את משך מחצית החיים ל-11–13 שעות, וכך לתת את התרופה בזריקה חד-יומית. בניגוד לאגוניסטים קצרי טווח, מנגנון הפעולה המרכזי של האגוניסטים הללו אינו בעיכוב התרוקנות הקיבה, אלא בעלייה הקבועה ברמת האינסולין ברוב שעות היממה, ובמקביל בירידה ברמת הגלוקגון. שני תהליכים אלה מאפשרים רמת סוכר נמוכה יותר ללא קשר לארוחות, ולא רק בסמוך לארוחות. ככל הנראה התרופה ארוכת הטווח אינה פועלת על התרוקנות הקיבה ברוב שעות היממה, מכיוון שהקיבה מפתחת עמידות להפעלה הקבועה של רצפטורי ה-GLP-1 על ידי תרופות אלה. כמו כן נמצא כי התרופה משפרת את תפקוד תאי הבטא בחולי הסוכרת, ואף מורידה את לחץ הדם הסיסטולי בטווח של 2–7 מ"מ כספית, עם עלייה בדופק של 2–4 פעימות בדקה. דיווחים על יעילות התרופה מראים ירידה של 1.1%–1.8% ברמת ה-HbA1c וירידה במשקל של 2–3 ק"ג.
גם בתרופה זו תופעות הלוואי המרכזיות הן גסטרואינטנסטינליות. עם זאת עקב הירידה בהשפעה על התרוקנות הקיבה, שיעורי הבחילה וההקאה נמוכים יותר ונעים סביב 20%–40% ו-5% בהתאמה, ועקב הדמיון הרב בין התרופה לפפטיד האנושי, הופעת הנוגדנים כנגד התרופה מינורית.
תרופה נוספת הנמצאת בקבוצת האגוניסטים ארוכי הטווח היא ה-Exenatide LAR. מדובר למעשה ב-Exenetide קצר טווח החובר למיקרוספירות המורכבות מפולימר סוכרי, המאפשרות שחרור מושהה של החומר הפעיל לאחר הזרקה תת עורית של התרופה. בשיטה זאת אפשר לבצע הזרקה חד-שבועית המאפשרת פעילות על-פיזיולוגית של התרופה לאורך זמן. נמצא כי בשיטת השחרור המושהה יעילות התרופה עולה, ומאפשרת ירידה של 1.3%–1.9% ברמת ה-HbA1c, אך ללא ירידה מהותית במשקל. באשר לתופעות הלוואי נמצא כי בגרסתה ארוכת הטווח של התרופה שכיחות תופעות הלוואי הגסטרואינטסטליות נמוכה משמעותית. אך נצפתה עלייה מרשימה בדיווחים על אודם, גרד והופעת נודולים תת עוריים באתר ההזרקה עד שיעור של 15%, בהשוואה לתרופות האחרות שבהן נמצא שיעור של 2%, ככל הנראה עקב המחט הגדולה הנדרשת להזרקת החומר בשחרור מושהה.
קיימים דיווחים על הופעה של דלקת לבלב חריפה בחולים הנוטלים אגוניסטים ל-GLP-1. בעבודת מקרה-בקרה גדולה שהתפרסמה לאחרונה,(4) נצפה סיכון מוגבר משמעותית של עד פי שישה להתלקחות דלקת לבלב המחייבת אשפוז בקרב חולים הנוטלים אגוניסט זה. עם זאת, יש לציין כי לאור העובדה שמחלת הסוכרת והשמנה חולנית מהוות בעצמן גורם סיכון לדלקת לבלב חריפה, המשמעות של ממצא זה עדיין אינה ברורה.
מעכבי DPP-4
קטגוריה אחרת של תרופות המבקשות לרתום את אפקט האינקרטינים אל המאבק לאיזון הסוכרת היא מעכבי האנזים DPP-4, המשאירות את ה-GLP-1 בצורתו הפעילה לאורך זמן ארוך יותר. בארץ קיימות כמה תרופות ממשפחה זו: Sitagliptin (Januvia), Saxagliptin (Onglyza) ו-Vildagliptin (Galvus). בניגוד לאגוניסטים של GLP-1, הן ניתנות פומית, ואפשר לשלבן בכדור אחד עם מטפורמין. התרופה נחשבת בטיחותית, ומתאימה בעיקר לאוכלוסיית הקשישים(5) עקב ירידה בסכנה להיפוגליקמיה הקיימת עם תרופות אחרות כגון אינסולין, סולפנילאוראה ואחרים. באי ספיקת כליות אפשר לתת תרופות אלה במינון מופחת.(6) Sitagliptin לדוגמה ניתן במינון מלא של 100 מ"ג גם באי ספיקת כליות קלה עם GFR מעל 50, במינון של 50 מ"ג באי ספיקה בינונית ובמינון של 25 מ"ג באי ספיקה קשה. ה-Vidagliptin וה-Saxagliptin ניתנות בחצי מינון (50 מ"ג ו-2.5 מ"ג ליום בהתאמה) באי ספיקה בינונית וקשה. Linagliptin שעדיין לא אושרה לשימוש בארץ, אינה תלויה כלל בהפרשה הכלייתית, ואפשר לתת אותה בבטחה גם לחולים עם ירידה קשה בתפקוד הכלייתי. זהו יתרון משמעותי לאור התחלואה הכלייתית הגדולה בחולי סוכרת.
בדומה לאגוניסטים קצרי הטווח, עיקר האפקט של תרופות אלו הוא הורדת רמות הסוכר לאחר הארוחה. מעכבי DPP-4 מורידים את רמת ההמוגלובין המסוכרר בשיעור של 0.5%–0.8%. אולם בניגוד לשתי קבוצות האגוניסטים, בקבוצה זו לא נצפה אפקט מהותי בירידה במשקל.
בדומה לאגוניסטים של GLP-1 שהזכרנו כבר שהם בעלי ערך מוסף, מעבר לאפקט האנטי גליקמי שלהם, גם למעכבי DPP-4 התגלו יתרונות נוספים. בעבודות שבוצעו בעכברים נמצא כי בשימוש בתרופות ממשפחה זאת קיימת ירידה ברמת הטריגליצרידים, ירידה באוקסידנטים וירידה במדדי דלקת דוגמת CRP.(7) בעבודה מיפן שפורסמה לאחרונה נמצא כי בחולים עם מחלת לב כלילית, השימוש בתרופה ממשפחה זו הביא לשיפור משמעותי בתפקוד תאי האנדותל. החוקרים מניחים כי השיפור נובע מהאפקט האנטי דלקתי של התרופה. כמה עבודות נוספות שנעשו במודל של עכברים הראו שקיימת ירידה משמעותית בטרשת עורקים.(8) עבודה נוספת מצאה ירידה משמעותית בגודל האוטם הלבבי בעכברים שהושרתה בהם איסכמיה לבבית והאנזים DPP-4 עוכב אצלם.(9) תופעות אלה הן כמובן ערך מוסף חשוב לאור התחלואה הקרדיו-וסקולרית הקשה שממנה סובלים חולי הסוכרת.
גם כאן עיקר התלונות על תופעות לוואי הן על בחילה וכאבי בטן, אך במידה פחותה משתי קבוצות האגוניסטים, ובדומה לאגוניסט קצר הטווח Exenatide, גם כאן קיימים דיווחים על דלקת חריפה של הלבלב בשימוש בתרופה.(4)
היבטים בשימוש בתרופות ממשפחת ה-Incretins ומחלת הסרטן
הוזכר כי מחקרים שנעשו בעכברים שטופלו באגוניסטים של GLP-1, הראו ירידה באפופטוזיס של תאי הלבלב, ומנגד הודגמה רגנגרציה של תאי לבלב עד כדי עלייה במסת תאי הבטא. תופעות לכאורה חיוביות אלה יכולות באופן תיאורטי להביא לאינדוקציה של ממאירות. Elashof וחבריו בדקו את נתוני ה-FDA בנוגע להיארעות סרטן לבלב בחולים שטופלו בתרופות ממשפחת ה-Incretins והשוו אותם לרוזיגליטזון. הם מצאו כי גם Exenatide וגם מעכב ה-DPP-4, Sitagliptin, הגבירו פי 2.9 ופי 2.7 בהתאמה את אירועי סרטן הלבלב בהשוואה לטיפולים אחרים.(10) בשלב זה המנגנון שהביא לעלייה זו עדיין אינו ברור. הסבירות שדווקא המנגנון התאי של דיכוי אפופטוזיס ושל רגנרציה של תאי לבלב הוא הגורם לסרטן נראית נמוכה למדי, לאור הדיווחים המגיעים זמן קצר יחסית מהתחלת השימוש בתרופות. סביר יותר כי לאור הקשר המובהק בין דלקות לבלב כרוניות לבין התפתחות סרטן לבלב, המנגנון הנאופלסטי קשור ככל הנראה לדלקת הכרונית, שכבר קיימים דיווחים עליה בשימוש בתרופות אלה.
בעבודה שנעשתה בעכברים שטופלו באגוניסט ארוך הטווח Liraglutide, נמצא כי קיים סיכון מוגבר להתפתחות סרטן של בלוטת התריס תחת טיפול זה.(11) בבדיקה של נתוני ה-FDA על סרטן בלוטת התריס מאותה עבודה שהוזכרה קודם, נמצא כי דווקא האגוניסט קצר הטווח Exenatide הביא לעלייה משמעותית בדיווח על סרטן זה. יש לציין כי לדיווחים על סרטן זה בקרב אלו שטופלו ב-Sitagliptin אין משמעות סטטיסטית.
לאנזים DPP-4 קיים תפקיד בבקרת ההתפתחות של תאי לימפוציטים מסוג T, ולכן יש לו השפעה משמעותית על תפקוד מערכת החיסון. לאור זאת קיים חשד כי הטיפול במעכבי האנזים DPP-4 יכול להביא לירידה בתפקוד מערכת החיסון, ובכך להביא גם לעלייה בסיכון לסרטן.(12) עבודות שנעשו עד כה בבני אדם לא הצליחו להוכיח באופן משמעותי חשד זה. ככל הנראה רק ניסיון רב שנים עם התרופה יוכל לתת מענה לחשד זה.
האם טיפולים אלה אכן גורמים לסרטן? בשלב זה אין הוכחות שכן, ולכן כאן המקום להדגיש כי דיווחים אלה לא הוכחו בעבודות מדעיות מבוקרות, אלא מבוססים על דיווחים של תופעות לוואי. לכן קיים קושי רב בהוצאת מערפלים כגון עישון ושימוש בתרופות אחרות. כמו כן יש לזכור כי סוכרת והשמנת יתר הן גורם סיכון עצמאי להופעה של סרטן הלבלב.
אולם בעבודתם של Ligumsky וחבריו מבית החולים תל השומר נמצא כי קיים רצפטור המגיב ל-GLP-1 בתאי שד ממאירים וגורם לאפקט חיובי.(13) נצפה כי גירוי הרצפטור על ידי GLP-1 או לחלופין על ידי אגוניסטים ארוכי טווח של GLP-1 תרם לירידה בהתחלקות התאים של סרטן השד.
גם בעבודתם של Koehler וחבריו נמצא אפקט חיובי נוסף, במקרה זה על תאי סרטן המעי הגס.(14) נמצא כי במודל של עכברים, הפעלה של רצפטורים ל-GLP-1 על ידי הפפטיד עצמו או על ידי אגוניסטים שלו יכולה להביא גם כן לדיכוי גדילה ולהשראת אפופטוזיס בתאים ממאירים.
לאור נתונים אלה, אין ספק כי רק עבודות מבוקרות עם נטרול מערפלים וניסיון רב יותר עם תרופות חדשות אלה יוכלו לתאר בצורה טובה את האפקט הפרו גידולי והאנטי גידולי של תרופות אלה.
סיכום
במאמר קצר זה סקרנו את מגוון התרופות הנפוצות לסוכרת במנגנון האינקרטינים. באיזו תרופה נבחר לחולה? בדומה לתרופות אחרות לסוכרת, יש להתאים את התרופה לדפוס רמות הסוכר בדם החולה, לסכנה מהיפוגליקמיה, לאורח חייו ולהיענותו לטיפול. ברור כי האגוניסטים ארוכי הטווח יעילים במיוחד לחולים בעלי רמת סוכר גבוהה גם בצום, והאגוניסטים קצרי הטווח יהיו טובים יותר לחולים עם רמות סוכר גבוהות לאחר האוכל. עם זאת יש לזכור כי תרופות אלה מחייבות היענות טובה לטיפול בהזרקה תת עורית. מעכבי ה-DPP-4 מציעים אפקט דומה לאפקט של האגוניסטים קצרי הטווח ללא אי הנוחות הכרוכה בהזרקה תת עורית, אך ללא ההשפעה על המשקל.
למרות שעדיין יש כמה סימני שאלה באשר לתופעות הלוואי ארוכות הטווח, תרופות אלה מרחיבות את טווח אפשרויות הטיפול בסוכרת סוג 2 להשגת איזון משמעותי יותר ולהורדת הפגיעה באיברי המטרה.
קבצים מצורפים:
|