ראומטולוגיה - חשיבות האבחון המוקדם של דלקת מפרקים שגרונתית (דמ"ש) Early Rheumatoid Arthritis

לאורך שנים רבות הייתה תפיסה שדמ"ש היא מחלה שבה יעדי הטיפול מכוונים בעיקר להפחתת תסמינים. לאור זאת לא הושם דגש רב על חשיבות האבחון המוקדם של המחלה. הגישה הטיפולית המקובלת כוונה לשליטה בהסתמנות הקלינית תחילה על ידי תרופות הקו הראשון –
נוגדי דלקת לא סטרואידליים (NSAID), לעיתים בצירוף סטרואידים. אם אלו לא השיגו את המטרה היו מוסיפים לאחר מספר חודשים או שנים טיפול בתרופות הקו השני –
תרופות שנחשבו כמשפיעות לטובה על מהלך דלקת המפרקים השגרונתית disease modifying anti rheumatic drugs (DMARD). על תרופות אלו נמנים תכשירי זהב למיניהם, מתוטרקסט, סלזופירין, הידרוקסי-כלורוקווין, ועוד. ב-20–15 השנים האחרונות הולכת וכובשת לה מקום הגישה הגורסת כי עדיף להתחיל בטיפול מסוג DMARD מוקדם ככל האפשר, מאחר שהסיכוי להשיג הפוגה (רמיסיה) במחלה, ולמנוע התפתחות נזקים בלתי הפיכים לרקמת המפרק, גדול יותר ככל שמתחילים בטיפול אפקטיבי מוקדם יותר. נוסף על כך הוכנסו לשימוש לאחרונה תרופות ביולוגיות המנטרלות את הציטוקין TNF, שנמצאו יעילות ביותר בטיפול בדמ"ש, בייחוד אם ניתנו בשלב מוקדם יחסית של המחלה. לאור זאת גברה חשיבות האבחון המוקדם של דמ"ש.
בשלביה הראשונים, מחלת דמ"ש עשויה להיות בעלת מאפיינים שאינם ספציפיים למחלה זו, ולעיתים קשה להבדיל בינה לבין מחלות מפרקים אחרות. לצורך כך ישנם מרכזים רפואיים, בעיקר באירופה, שבהם הוקמו מרפאות מיוחדות המיועדות להערכה מוקדמת של הלוקים בדלקת מפרקים מתוך מגמה לאפשר להם להיבדק על ידי מומחים בראומטולוגיה, ולהגיע לאבחון מדויק של מחלת הדמ"ש מוקדם ככל האפשר.

מתי מתחילה דמ"ש וכיצד ניתן לאבחן אותה כבר בשלביה המוקדמים?
בנוסף למאפיינים הקליניים (מחלה סימטרית המערבת בראש ובראשונה מפרקים בכפות הידיים ומלווה נוקשות בוקר במפרקים), אנו נעזרים בבדיקות סרולוגיות.Rheumatoid factor (RF) (גורם שגרוני) הוא נוגדן הנמצא בדמם של חלק מהחולים בדמ"ש עוד לפני הופעת הביטויים הקליניים של דמ"ש, אך ערכו הסגולי לאבחון אינו גבוה מאוד. בשנים האחרונות תואר נוגדן נוסף בחולי דמ"ש, המכוון כנגד cyclic citrullinated peptide (CCP) ונמצא בעל סגוליות גבוהה ביותר לדמ"ש. גם נוגדן זה נמצא בדמם של חולי דמ"ש כבר בזמן הופעת המאפיינים הקליניים הראשוניים של המחלה. חשוב לציין כי נוגדן זה, בשל סגוליותו הגבוהה למחלת דמ"ש והופעתו כבר בשלביה המוקדמים של המחלה, מסייע מאוד לאבחון מוקדם ומדויק של המחלה, אם כי בדיקה זו עדיין לא נמצאת בשימוש נפוץ בישראל. בנוסף לבדיקות הסרולוגיות, בדיקת על-קול ובדיקת תהודה מגנטית (MRI) יכולות גם הן להצביע על שינויים במפרק עוד לפני שהמחלה אובחנה באופן ודאי באמצעים הקליניים המקובלים (2,1). נתונים אלו מצביעים על כך שלמעשה בעת שהחולה מגיע להערכה ראומטולוגית ומאובחן כלוקה בדמ"ש הוא כבר סובל מהמחלה תקופה מסוימת. לאור הידע החדש שנצבר, בשנים האחרונות מגדירים דמ"ש מוקדמת כמחלה קלינית הנמשכת לאורך תקופה שאינה עולה על שנה אחת.

הנזק למפרק בשלבי המחלה הראשונים וחשיבות הטיפול המוקדם
נתונים רבים בספרות מצביעים על כך שהנזקים הגרמיים, כגון ארוזיות סביב המפרק, מתחילים כבר בתקופה הראשונה שבה לוקה החולה בדמ"ש. שינויים גרמיים אלו נחשבים על פי רוב כבלתי הפיכים. כ-40% מהחולים עם דמ"ש מוקדמת מדגימים שינויים גרמיים בצילומי רנטגן כבר בשלב זה (3). בדיקות תהודה מגנטית שבוצעו לחולים באופן סדרתי הראו שסינוביטיס מופיעה לפני בצקת בעצם ולפני ארוזיות. יתרה מזאת, כאשר מטפלים ביעילות בסינוביטיס, יש ירידה בכמות הבצקת בעצם ונמנעת הופעת הארוזיות שהן למעשה הביטוי העיקרי לנזק הגרמי למבנה המפרק (2).
בנוסף למניעת נזק למפרק, טיפול מוקדם יש בו כדי למנוע ירידה תפקודית. בסקירה של 11 עבודות הכוללות 1435 חולים נמצא שמשך המחלה קודם להתחלת טיפול ב-DMARD היה גורם מכריע בקביעת הסיכוי להצלחת הטיפול. 53% מהחולים שטופלו בתוך השנה הראשונה למחלתם הגיבו לטיפול, לעומת 43% שטופלו כעבור שנה עד שנתיים. שיעור התגובה בחולים שטופלו תוך חמש עד עשר שנים היה 38% ואילו בקרב חולים שטופלו רק כעבור למעלה מעשר שנים נמצא שיעור תגובה של 35% בלבד (4). מחקר אחר בדק את שיעורי ההישרדות של חולי דמ"ש. בקרב 448 חולים נמצא ששיעורי ההישרדות במהלך 21 שנות מעקב היו גבוהים יותר אצל מי שהגיעו לטיפול מתאים תוך פחות מחמש שנים בהשוואה לחולים שהגיעו לטיפול מאוחר יותר (5).

הטיפול בדמ"ש בתרופות מקבוצת DMARD
לאור העובדה שטיפול מוקדם משפר את הפרוגנוזה, השאלה כיום היא כיצד לטפל באופן המטבי. ניתן לחלק את השיטות הטיפוליות לשתי קבוצות עיקריות: 1. שיטת
step up – התחלה בתרופה אחת מקבוצת ה-DMARD והוספת תרופות נוספות על פי הצורך לפי התגובה לטיפול. 2. שיטת step down – התחלה בשילוב של מספר תרופות ולאחר נסיגה בפעילות המחלה – הפחתה הדרגתית של כמות התרופות עד למינימום ההכרחי. כיוון שפעולת תרופות ה-DMARD היא איטית ויעילותן הקלינית מורגשת רק לאחר מספר שבועות או חודשים של טיפול, ניתן על פי רוב גם טיפול מגשר בסטרואידים עד להשגת הפוגה על ידי DMARD.
עבודות קליניות רבות הראו ש-methotrexate (MTX) היא התרופה הטובה ביותר ממשפחת תרופות ה-DMARD מבחינת היעילות, והיא בעלת רעילות נמוכה יחסית (6–8). חולים מתמידים בנטילת MTX יותר מכל DMARD אחר (9), והיא תרופת הבחירה כיום להתחלת טיפול בדמ"ש. תרופות DMARD אחרות נמצאו גם הן בעלות השפעה מיטיבה על מהלך המחלה (11,10,6) והן ניתנות בשילובים שונים במידת הצורך. שיעורי ההצלחה הטיפולית בתרופות אלו סבירים, בייחוד אם ניתנו בשלב מוקדם, אולם קיימים מקרים רבים של חולים אשר אינם מגיבים לטיפול בתכשירי DMARD ונזקקים לטיפול בתרופות הקו השלישי (תרופות ביולוגיות).

טיפולים בתרופות ביולוגיות בדמ"ש
אלו טיפולים חדשים, בתכשירים חלבוניים (נוגדנים או רצפטורים מסיסים) המתערבים בתהליך הדלקתי שהוא בעל חשיבות רבה במהלך התפתחות דמ"ש. קבוצת הטיפולים הביולוגיים הראשונה היא קבוצת התרופות הבולמות פעילות של הציטוקין Tumor Necrosis Factor α (TNFα). כל הטיפולים הללו הם בעלי יעילות רבה מאוד ובטיחות גבוהה למדי, אם כי נמצא שתרופות אלו עלולות לגרום להתעוררות של שחפת לטנטית. לכן לפני התחלת טיפול בבולמי TNFα נדרש כל חולה לעבור בדיקת PPD ובמידת הצורך גם צילום חזה. חולה הנמצא נושא שחפת חבויה יטופל בטיפול מונע באיזוניאזיד למשך תקופה של תשעה חדשים. אם הטיפול בבולמי TNF מוגדר כבעל דחיפות, ניתן להתחיל בו כבר לאחר כחודש של מתן איזוניאזיד.
התכשירים המוכרים כיום הם:
etanercept (ENBREL) הוא רצפטור מסיס של TNF הקושר את הציטוקין ומנטרל אותו. הוא ניתן בהזרקה תת-עורית במינון 25 מ"ג פעמיים בשבוע. יעילותה ובטיחותה של תרופה זו הודגמה במספר רב של מחקרים (12,13). בטיפול מצליחים להשיג שיפור קליני ותפקודי וכן מניעת נזק גרמי (כפי שמתבטא בשינויים רדיולוגיים) לאורך זמן. במחקר TEMPO (14) נכללו 683 חולים שלקו בדמ"ש, כאשר משך המחלה הממוצע היה כשש שנים. הוכח שמשלב הכולל etanercept ו-MTX היה יעיל יותר מאשר כל אחת מהתרופות לחוד, גם לגבי תת-הקבוצה של החולים עם דמ"ש מוקדמת.
infliximab (REMICADE) הוא נוגדן מונוקלונלי כימרי (כלומר – מורכב מחלבון המשלב מקור אנושי ועכברי) כנגד TNF. תרופה זו ניתנת בעירוי תוך-ורידי במינון התחלתי של 3 מ"ג לק"ג משקל גוף, בתחילה בהפרש של שבועיים ולאחר מכן בתדירות יורדת, עד פעם ב-8 שבועות. תרופה זו ניתנת בדרך כלל בשילוב עם MTX אשר אמור למנוע היווצרות נוגדנים כנגד המרכיב ממקור עכברי. נוגדנים כאלו עלולים להפחית את יעילות הטיפול. גם יעילות הטיפול ב-infliximab הוכחה במספר רב של מחקרים (15–17). במחקר ה-ATTRACT נמצא שטיפול משולב עם MTX היה טוב יותר מטיפול ב-MTX בלבד. גם כאן נמצאה יעילות שנשמרה לאורך תקופת מעקב של 50 שבועות. בעבודה נוספת דווח על טיפול ב-1049 חולי דמ"ש מוקדמת (משך מחלה של 0.9 שנים בממוצע) (18). כל החולים טופלו ב-MTX, וחולקו לשלוש קבוצות: infliximab בשני מינונים (3 ו-6 מ"ג לק"ג) וכן קבוצת ביקורת שטופלה באינבו. שתי קבוצות ה-infliximab הראו תוצאות טובות יותר ברוב המדדים שנבדקו.
(HUMIRA) adalimumabהינו נוגדן שכולו על בסיס אנושי כנגד TNFα. הוא ניתן בזריקה תת-עורית כל שבועיים. במחקר ה-ARMADA דווח על בדיקת היעילות והבטיחות של adalimumab בחולים שלקו בדמ"ש, כאשר משך המחלה הממוצע היה 12 שנים. כל החולים היו מטופלים ב-MTX ועדיין סבלו ממחלה פעילה. בחולים שהוסף להם טיפול ב-adalimumab היו תוצאות קליניות טובות יותר (19). במחקר PREMIER שפורסם לאחרונה (20) נבדק משלב של adalimumab עם MTX, ב-799 חולים עם דמ"ש מוקדמת (נמשכה בממוצע 0.7 שנים) שהוגדרה כמחלה אגרסיבית. נמצא שמשלב זה היה היעיל ביותר בהשוואה לכל אחת משתי התרופות לחוד בכל המדדים הקליניים והרדיוגרפיים שנבדקו במהלך שנתיים.
קיימות תרופות ביולוגיות נוספות בעלות פוטנציאל לטיפול בדמ"ש אולם אלה טרם אושרו לשימוש קליני שגרתי. אחת מתרופות אלה היא rituximab (MABTHERA) –
נוגדן מונוקלונלי כנגד 20 CD הנמצא על לימפוציטים מסוג B, המשמש לטיפול בסוגים שונים של לימפומה. תרופה זו נמצאה יעילה במספר מחקרים גם בחולים עם מחלות אוטואימוניות מסוימות, ובדמ"ש בפרט. בדמ"ש מתן התרופה הוא בשתי זריקות במתן תוך-ורידי בהפרש של שבועיים, עם רמיסיה המושגת למשך חודשים ארוכים. במחקר אחד נבדקו 161 חולי דמ"ש פעילה. בחולים שטופלו ב-rituximab הושג שיפור רב יותר מאשר באלו שטופלו ב-MTX (21). במהלך השנים הקרובות ייכנסו לשימוש טיפולים בתרופות ביולוגיות נוספות הפועלות כנגד מרכיבים שונים של התהליך הדלקתי והנמצאות בשלבים שונים של פיתוח ומחקר.

סיכום
כיום יש באפשרותנו לאבחן במדויק דמ"ש כבר בשלביה הראשונים ע"י שילוב הבדיקה הקלינית של רופא המומחה בראומטולוגיה ובדיקות העזר השונות. ראוי להתחיל טיפול ב-DMARD מוקדם ככל האפשר, כדי להגביר את הסיכוי להשיג רמיסיה ולמנוע התפתחות נזקים בלתי הפיכים. התרופה הנבחרת כיום היא MTX, וניתן לשלבה עם תרופות DMARD אחרות לפי הצורך. מספר מחקרים הדגימו יתרון לתרופות ביולוגיות מקבוצת בולמי TNF הניתנות בדמ"ש כבר בשלביה המוקדמים, אך בישראל תרופות אנטי TNF אושרו לשימוש בסל התרופות רק לאחר כישלון טיפולי בשלוש תרופות DMARD. לאור הבדל ניכר בעלות הכלכלית בין טיפולים ביולוגיים לטיפולים ב-DMARD נראה שיעבור זמן רב עד שאלו ייכללו כתרופות לטיפול מוקדם בדמ"ש.

References
1. Conaghan PG, Wakefield RJ, O’Connor P et al. MCPJ assessment in early RA: a comparison between x-ray, MRI, high resolution ultrasound and clinical examination. Arthritis Rheum 1998(suppl):S246
2. Conaghan PG, O’Connor P, McGonagle D,et al. Elucidation of the relationship between synovitis and bone damage: a randomized magnetic resonance imaging study of individual joints in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:64-71
3.    Hannonen P, Mottonen T, Hakola M, Oka M. Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis: a 48 week double blind, prospective , placebo controlled study. Arthritis Rheum 1993;36:1501-1509
4.    Anderson J, Wells G, Verhoeven AC, et al. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:22-29
5.    Symmons D, Jones MA, Scott DL, Prior P. Long term mortality outcome in patients with rheumatoid arthritis: early presenters continue to do well. J Rheumatol 1998;25:1072-1077
6.     Pincus T, Ferraccioli G Sokka T, et al. Evidence from clinical trials and long term observational studies that disease modifying anti rheumatic drugs slow radiographic progression in rheumatoid arthritis: updating a 1983 review. Rheumatology 2002;41:1346-1356
7.     Rau R, Schleusser B, Herbon G, Karger T. Long term treatment of destructive rheumatoid arthritis with methotrexate. J Rheumatol 1997;24:1881-1889
8.     Yazici Y, Sokka T Kautiainen H, et al. Long term safety of methotrexate in routine clinical care: discontinuation is unusual and rarely the result of laboratory abnormalities. Ann Rheum Dis 2005;64:207-211
9.     Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Long term drug therapy for rheumatoid arthritis in seven rheumatology private practices: second line drugs and prednisone. J Rheumatol 1992;19:1885-1894
10.    Sokka T, Hannonen P, Mottonen T. Conventional disease modifying anti- rheumatic drugs in early arthritis. Rheum Dis Clin N Am 2005;31:729-744
11.    Munro R, Hampeon R, McEntegart A, et al. Improved functional outcome in patients with early rheumatois arthritis treated with intramuscular gold: results of a five year prospective study. Ann Rheum Dis 1998;57:88-93
12.    Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant tumor necrosis factor receptor (p75)-FC fusion protein. N Eng J Med 1997;337:141-147
13.    Kremer JM Weinblat ME, Bankhurst AD, et al. Etanercept added to background methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis: continued observation. Arthritis Rheum 2003;48:1493-1499
14.    Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP et al. Therapeutic effects of the combination of etarnecept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double blind placebo controlled trial. Lancet 2004;363:675-681
15.    lipsky P van de Heijde DM, St Clair EW, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Eng J Med 2000;343:1594-1602
16.    Maini R, St Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving methotrexate: a randomized phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999;354:1932-1939
17.    Maini RN, Breedveld FC, Emery P, Kalden JR, et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:1051-1065
18.    St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:3432-3443
19.    Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003;48:35-45
20.    Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh A, et al. The PREMIER Study, a multicenter, randomized double blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26-37
21.    Edwards JCW, Zczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Eng J Med 2004;350:2572-2581