ראומטולוגיה - סוגיות נבחרות בטיפול תרופתי באוסטיאוארתריטיס

אוסטיאוארתריטיס (א“א) היא מחלת המפרקים השכיחה ביותר בעולם. המחלה פוגעת במפרקים רבים בגוף, אך הפגיעה במפרקי הברך והירך היא סימפטומטית לעיתים קרובות.
בסקירה זו אנסה לסכם סוגיות עיקריות בטיפול התרופתי בא“א, כולל התייחסות לתוספי מזון שזכו לפופולריות גוברת בשנים האחרונות.

אצטאמינופן
על פי ההנחיות המקובלות (1) יש לנסות לטפל בתחילה באצטאמינופן במינון גבוה (עד 4 גר‘).
במחקר שפורסם ב-1991 השוו Bradley וחבריו 3 קבוצות של חולי א“א (2). קבוצה אחת טופלה ב-4 גר‘ אצטאמינופן (פרצטמול) ליום. הקבוצה השנייה טופלה במינון אנלגטי (1200 מ“ג) של איבופרופן והקבוצה השלישית טופלה ב-2400 מ“ג (מינון אנטיאינפלמטורי) של איבופרופן.
לאחר 4 שבועות של טיפול בכל הקבוצות נמצא שיפור סימפטומטי אך לא היה הבדל כלשהו בין הקבוצות.
המחקר עורר הדים רבים ובוודאי שלא גרם להתלהבות רבה בין חברות התרופות ששקדו באותה עת על פיתוח תרופות חדשות וזולות פחות לטיפול בא“א.
גם רופאים ומטופלים כאחד לא גילו התלהבות מתוצאות מחקר זה. שהרי, אם כל מה שיש לרפואה להציע כטיפול במחלה כה נפוצה הוא מינון גבוה של תרופה הנמכרת ללא מרשם רופא, מי זקוק לרופא?

נוגדי דלקת (NSAIDs)
בהמשך השנים הבאות בוצעו מחקרים רבים שהשוו אצטאמינופן לתכשירים נוגדי דלקת (NSAIDs) שונים. מחקרים אלה הדגימו עדיפות מסוימת בהקלת התסמינים של א“א לעומת אצטאמינופן (3) אשר על כן עדיין מקובל להמליץ על ניסיון טיפול במינון גבוה של עד 4 גר‘ ליום של אצטאמינופן, לפני מעבר לתרופות אחרות.
רוב הסובלים מא“א סימפטומטית נוטלים תכשירים נוגדי דלקת שאינם סטרואידים (NSAIDs) קיימים בשוק תכשירים רבים שיעילותם בטיפול בא“א מוכחת היטב. ככל הנראה אין הבדל ביעילות התכשירים השונים (ולמען האמת גם חברות התרופות אינן טוענות כך).
נשארה אם כן השאלה של תופעות הלוואי.
שני סוגים של תופעות לוואי מחייבים דיון מיוחד: גסטרואינסטינליות וקרדיו-וסקולריות.
תופעות הלוואי הגסטרואינסטינליות עשויות להיות קטלניות ובאומדן שנעשה לפני מספר שנים נקבע שמספר המתים מדימום בדרכי עיכול עקב תרופות מקבוצת ה-NSAIDs בארה“ב דומה למספר המתים מאיידס.
הסיבה לדימום, כך נראה, היא עיכוב פעילותו של אנזים המכונה COX-1 בקיבה.
לכן פותחו מספר תרופות המדכאות באופן סלקטיבי את האנזים cox-2 אך כמעט ואינן מדכאות את פעילות האנזים COX-1    ומכונות selective COX-2 או Coxibs.
תרופות אלה (כגון:celecoxib ו-etoricoxib) אכן מקטינות, כנראה, את היארעות הדימומים המשמעותיים מדרכי העיכול בהשוואה למעקבי COX לא סגוליים כגון naproxen, diclofenac או ibuprofen . אך עלייה וקוץ בה.
במחקר שפורסם לפני כמחצית העשור (VIGOR) שהשווה טיפול ב-rofecoxib לעומת naproxen, אכן נצפה יתרון ברור מבחינת תופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות ל-rofecoxib אך להפתעת הכול נצפתה עלייה לא גדולה אך ברורה בתופעות הלוואי הלבביות (4).
למעשה נפתחה בעקבות ה-VIGOR תיבת פנדורה שגרמה לקהילה המדעית לבדוק את פרופיל הבטיחות הלבבי של כל התרופות מקבוצת ה-NSAIDs, סלקטיביות ושאינן סלקטיביות.
במחקרים פרוספקטיביים ורטרוספקטיביים שנערכו הסתבר שגם לתרופות ותיקות כגון naproxen יש פוטנציאל לגרום לתופעות לוואי לבביות כגון אוטם שריר הלב.
שתי תרופות rofecoxib ו-valdecoxib הוסרו מהמדפים עקב תופעות לוואי לבביות, ואילו מעל כל התרופות נוגדות הדלקת (סלקטיביות ושאינן סלקטיביות) מרחפת עננה שחורה (בצורת אזהרה מפורשת) של סיכון מוגבר לאירועים לבביים – כגון אוטם שריר הלב.
נכון לימים אלה נראה ש“אין ארוחות חינם“, השימוש
ב-NSAIDs כרוך בסיכון לתופעות לוואי שונות ומשונות ויש לשקול היטב את השימוש בתרופות אלה ולהתאים את הטיפול למטופל.

אופיאטים
קיימות בשוק מספר תרופות מקבוצה זו המשמשות כטיפול בכאב בא“א.
בקבוצה זו יש תרופות כגון טרמדול ופרופוקסיפן שאינן מוגדרות כתרופות נרקוטיות ממש ותרופות כגון אוקסיקודון ופנטניל (במדבקות) המוגדרות כתרופות נרקוטיות לכל דבר. הניסיון מראה שתרופות אלה אמנם יעילות בטיפול בכאב הנובע מא“א אך להבדיל מחולים במחלות ממאירות הסבילות של תרופות אלה אצל הסובלים מא“א אינה פשוטה.
כדי להצליח בטיפול באופיאטים בא“א יש להתחיל במינון הנמוך ביותר האפשרי ולעלות לאט ובהדרגה במינון.

גלוקוזאמין וכונדרויטין
משך שנים רבות נעשה שימוש נרחב בגלוקוזאמין (ג“א) וכונדרויטין (כ“ט) בטיפול בא“א.
בארצות אירופה תכשירים אלה רשומים כתרופות לכל דבר ואילו בארה“ב וישראל מתייחסים לתרכובות אלה כתוספי מזון.
לתכשירים אלה אין כמעט תופעות לוואי אך מחירם אינו זול כלל ועיקר. רוב רובם של המחקרים שנעשו עד עתה שמומנו על ידי חברות התרופות הדגימו יעילות בהפגת הכאב ואולי אף האטת קצב התפתחות היצרות המרווח בצילום ברך בחולי א“א.
כיוון שהתעוררו ספקות הן לגבי מנגנון הפעולה של תכשירים אלה והן לגבי יעילותם נערך מחקר שמומן ע“י ה-NIH שמטרתו הייתה לברר את הטענות מרחיקות הלכת של משווקי תכשירים אלה.
תוצאות המחקר (GAIT) פורסמו לאחרונה (5). המחקר כלל 1583 חולי א“א של הברך בדרגות שונות.
החולים חולקו ל-5 קבוצות. קבוצה אחת טופלה באינבו, השנייה בסלקוקסיב, השלישית בגלוקוזאמין, הרביעית בכונדרויטין והחמישית בשילוב של גלוקוזאמין וכונדרויטין.
תוצאות המחקר הראו שטיפול בסלקוקסיב היה היעיל ביותר (לעומת אינבו) אך לא היה כל הבדל בין אינבו לבין הטיפול בגלוקוזאמין או כונדרויטין או השילוב של שני התכשירים.
ניתוח של תת-קבוצה של חולים שסבלו מכאב בינוני עד חמור בתחילת המחקר (כ-70 חולים בכל קבוצה) הראה שבקבוצה זו הייתה יעילות של השילוב (ג“א וכ“ט) בהפגת הכאב של א“א של הברכיים.
מעניין לציין שבקבוצה זו לא היה סלקוקסיב יעיל יותר מאינבו.
כיוון שמדובר במחקר מקיף בלתי תלוי, יש להתייחס למחקר זה בכובד ראש.
חשוב להדגיש כמה נקודות:
•    שיעור השיפור הסימפטומטי בקבוצת האינבו היה כ-60%.
•    המחקר הדגים באופן ברור שהשילוב של ג“א וכ“ט אינו יעיל יותר מאינבו.
•    ניתוח של תת-קבוצות במחקר הוא בעייתי ויש להתייחס לתוצאותיו בזהירות.
•    בתוך כשנה צפויות להתפרסם תוצאות נוספות של מחקר זה וכך נוכל לדעת האם הטיפול מאט את קצב התפתחות המחלה.

דיאסרין
זוהי תרופה בעלת תכונות אנלגטיות ואנטי דלקתיות המצויה בשימוש בארץ ובאירופה.
במחקר שנערך גם בישראל הודגמה יעילות התרופה בהפחתת הכאב בא“א של הברך. אולם השימוש במינון המלא של התרופה (75 מ“ג פעמיים ביום) גרם לשלשול בחלק ניכר מהמשתמשים (6).
במחקר אחר שהשווה בין השאר דיאסרין לאינבו לא נצפה שום יתרון לשימוש בדיאסרין לעומת אינבו (7).

סיכום
•    מבחינת הטיפול התרופתי נראה שיש לנסות להתחיל את הטיפול בא“א באצטאמינופן במינון עולה עד 4 גר‘. אם טיפול זה אינו יעיל יש מקום לשימוש ב-NSAIDs תוך התאמה קפדנית של התרופה למטופל וערנות מרבית לתופעות הלוואי האפשריות (בעיקר גסטרו אינטסטינליות וקרדיווסקולריות).
•    אם אלה אינם מסייעים יש לשקול טיפול באופיאטים החל מטרמדול וכלה באוקסיקודון.
•    לגבי מקומם של תוספי מזון כדוגמת ג“א וכ“ט – יש להציג בפני המטופל את הידוע בספרות הרפואית ואם הוא מעוניין לנסות את הטיפול להגבילו לשלושה חודשים ואז להחליט אם להמשיך בטיפול אם לאו.
•    נראה שלדיאסרין יש מקום מסוים בטיפול בא“א – אם כי יעילותו עדיין לא הוכחה מספיק.

References
1.    American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and Knee: 2000 update. Arthritis Rheum 2000;43:1905-1915
2.    Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, et al. Comparison of an anti-inflammatory dose of ibuprofen , an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. N Engl J Med 1991;325:87-91
3.    Felson DT. The verdict favors nonsteroidal anti-inflammatory drugs for treatment of osteoarthritis and a plea for more evidence on other treatments. Arthritis Rheum 2001;44:1477-1480
4.    Bombardier C , Laine L , Reicin A , et al . Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000;343:1520-1528
5.    Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, et al . Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354: 795-808
6.    Pelletier JP, Yaron M, Haroui B, et al. Efficacy and safety of diacerein in osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 2000;43:2339
7.    Pham T, Le Henanff A, Ravaud P, et al. Evaluation of the symptomatic and structural efficacy of a new hyaluronic acid compound, NRD101, in comparison with diacerein and placebo in a 1 year randomized controlled study in symptomatic knee osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:1611