פולמונולוגיה
סיסטיק פיברוזיס – המחלה ואופן הטיפול בה

---

פרופ’ איתן כרם

סיסטיק פיברוזיס CF, היא מחלה של המערכת האקסוקרינית, כלומר מערכת של בלוטות ההפרשה החיצונית. במערכת זו יש הפרשה של נוזלים ומלחים לאיברים צינוריים. האיברים הנפגעים במחלה הם מערכת הנשימה, לרבות הסינוסים, הקנה, הסמפונות הגדולים והקטנים והריאות, מערכת העיכול הכוללת את הלבלב, הכבד, המעי הדק והגס, מערכת המין הזכרית ומערכת הזיעה.
המחלה נגרמת כתוצאה מפגם בחלבון ה-CFTR. חלבון זה, הנמצא במעטפת התאים של איברים צינוריים, הוא תעלה של כלור, ותפקידו בקרה של הפרשת המים אל התא ומחוצה לו. במצב בריא גורמת פתיחת תעלת הכלור להפרשה של כלור אל חלל הצינור. הכלור בעל מטען שלילי, וכדי לאזן את המטען השלילי יוצא מן התא יון הנתרן, שהוא בעל מטען חשמלי חיובי. שילוב של נתרן וכלור הוא מלח בישול, הסופח מים, וכך יוצאים המים לחלל הצינור. על פני התאים נמצאות תעלות נתרן. הפעלה שלהן גורמת ליציאה של נתרן לחלל הצינור, הכלור מלווה את הנתרן לאיזון המטען החשמלי, והמים מלווים את שניהם לאיזון המפל האוסמוטי. תעלת הכלור ה-CFTR מבקרת את פעולת תעלת הנתרן. כאשר תעלת הכלור מופעלת, יש דיכוי של פעילות תעלת הנתרן, וכתוצאה מכך נוצר מצב שבו יש מים בצינור. הפסקת פעולת תעלת הכלור תביא לביטול העיכוב בפעילות תעלת הנתרן, וכתוצאה מכך נכנסים מים לתוך התא. במערכת הנשימה נספגים ומופרשים באופן כזה מים בכמות של קרוב לליטר.
התאים במערכת הנשימה מצופים בריסים מיקרוסקופיים. תפקידם של הריסים הוא במערכת ההגנה של הסמפונות. הריסים פועלים בתוך סביבה מימית, אולם את הקצה שלהם מצפה שכבה שומנית דקה ביותר. שכבה זו היא מעין דבק שאליו נצמדים חיידקים, וירוסים וגרגרי אבק שעלולים לגרום לדלקת במערכת הנשימה. הריסים פועלים לדחוף את השכבה השומנית הדקה כלפי מעלה, לאזור הקנה וקצה מערכת הסמפונות, ובסופו של דבר אנו משתעלים אותם החוצה בצורה של ליחה. בתוך הסביבה המימית שבה פועלים הריסים מתקיימים תהליכים פעילים במערכת ההגנה של מערכת הנשימה. נמצאים שם נוגדנים, חלבונים של המערכת החיסונית, אנטיביוטיקות טבעיות וגורמים אחרים החיוניים להגנה על מערכת הנשימה.

הפגם ב-CF הוא כתוצאה מחוסר תפקוד של תעלת הכלור, המוביל להפחתה משמעותית בהפרשת המים לשכבה שבה פועלים הריסים. כמו כן לא מתקיים עיכוב לפעילות תעלות הנתרן, וכתוצאה מכך יש ספיגה מוגברת של הנוזל. התוצאה הסופית היא התייבשות של שכבת המים המצפה את הסמפונות ופגיעה משמעותית ביכולת ההגנה של מערכת הנשימה. חיידקים ווירוסים מתיישבים באזור זה ללא יכולת של הגוף להילחם בהם ולסלקם. מתפתחת דלקת מקומית ונזק באזור זה, שמתבטאת בשלב ראשון כברונכיטיס. בהמשך מתיישבים באזור חיידקים אלימים כמו סטפילוקוקוס אאוראוס ופסאודומונס אארוגינוזה. אלו משחררים חומרים שגורמים להרס נוסף ונרחב יותר. מערכת ההגנה של הגוף שולחת למקום תאים המשחררים חומרים המיועדים להילחם בחיידקים, אולם בשל חוסר היכולת לסלק את החיידקים מהמקום, נמשך שחרור החומרים ההרסניים ללא הפסקה, וגורם גם להרס הרקמה הבריאה. התוצאה הסופית היא הרס מערכת הנשימה, תוך איבוד הדרגתי של התפקוד הנשימתי עד להתפתחות אי-ספיקה נשימתית.

ביטויי המחלה
מערכת הנשימה
המחלה יכולה להתבטא בכל גיל, אולם במרבית החולים הסימנים הראשונים מופיעים בחודשים הראשונים לחיים, והמחלה מאובחנת לפני גיל שנה. הביטויים הראשונים עשויים להתרחש כתוצאה מתחלואה במערכת הנשימה, כמו שיעול כרוני, זיהומים חוזרים בדרכי הנשימה, ברונכיט כרונית, תחלואה הדומה לאסטמה אך לא מגיבה לטיפול באסטמה, צפצופים חוזרים ונשימה מהירה. לעתים יש צמיחה בתרבית ליחה של חיידקים האופייניים לחולי CF, כמו פסאודומונס אארוגינוזה או סטפילוקוק אאוראוס.
הפגם הבסיסי והליקוי של חלבון ה-CFTR  בתאי האפיתל המצפים את דרכי הנשימה, גורמים לשינוי בריכוז המלחים בנוזל המצפה את דפנות דרכי הנשימה. בעקבות שינוי בריכוז יוני הכלור והנתרן וחוסר יחסי במים, נעשה הריר בדרכי האוויר סמיך ודביק ולוכד חיידקים, והשינוי הזה מגביר את סיכויי החיידקים לשרוד ולהתרבות בדרכי הנשימה. הריר סמיך ודביק במידה כזו, שאינו מאפשר לריסים להניעו אל עבר הגרון. הריר עצמו חוסם את מעברי הנשימה ומפריע לשחלוף הגזים.

מערכת העיכול
אצל שמונה מתוך עשרה חולים מייצרות בלוטות ההפרשה החיצוניות שבלבלב הפרשות כה סמיכות, שאנזימי העיכול נעצרים בתעלות הלבלב ואינם מגיעים לתריסריון. ללא האנזימים מפרקי המזון, אין המזון נעכל די הצורך. כתוצאה מכך חלק גדול של החלבונים והשומנים במזון אינו נספג בגוף.
לעתים קרובות הביטוי של המחלה משותף לשתי המערכות. יש מקרים שבהם הביטוי שונה ובלתי אופייני, ובמקרים אלו ייעשה האבחון בגיל מבוגר יותר, לעתים אף במבוגרים מעבר לגיל 40. ביטויים לא אופייניים למחלה כוללים: חסר מלחים בדם, מחלה כרונית בסינוסים, פוליפים באף, התעלות של קצות אצבעות הידיים והרגלים (Clubbing), דלקת כרונית בלבלב, מחלת כבד, קומה נמוכה או טעם מלוח של העור.

אבחנה
תבחין זיעה
אבחנה של CF נעשית לרוב בילדים הסובלים מתופעות אופייניות בעזרת תבחין זיעה. בבדיקה זו מורחים על פני עור היד חומר המגרה הפרשת זיעה, ובאמצעות מכשיר עדין נאספת הזיעה ותכולת המלחים שבה ניתנת למדידה. אבחנה של CF נעשית במצבים שבהם ריכוז הכלור בזיעה עולה על 60 מיליאקויולנט לליטר. יש מצבי ביניים שבהם ריכוז הכלור הוא 40–60. במצבים אלו עדיין תיתכן מחלת ה-CF, אולם הם ייתכנו גם בילדים בריאים. תבחין הזיעה אינו טוב לגילוי נשאי CF. נשאים אינם חולים במחלה, ולכן בלוטות הזיעה שלהם תקינות ורמת המלחים בזיעה רגילה. לפעמים תבחין הזיעה אינו יעיל אצל ילודים, למרות שהפגם בבלוטת הזיעה קיים אצלם. חלק מהתינוקות אינם מסוגלים לייצר זיעה בכמות מספקת במשך החודש הראשון לחיים, ועל כן לא מתאפשרת בדיקה מהימנה. תבחין הזיעה הוא פשוט, בלתי מכאיב, מהימן וזול. אין כל קשר בין רמת המלחים בזיעה לבין חומרת המחלה.

בדיקה גנטית
הגן הגורם ל-CF זוהה בשנת 1989, הוא יושב על כרומוזום 7. זיהויו הוא צעד גדול קדימה בהבנת גורם המחלה. עד היום זוהו מוטציות רבות הגורמות למחלה. הסתבר כי בארץ יש בכל עדה כמה מוטציות שכיחות יותר המאפיינות אותה. לדוגמה, בדיקת 6 מוטציות מאבחנת כ-97% מנשאי הגן האשכנזים. לגבי עדות המזרח ויוצאי צפון-אפריקה, אפשרות הגילוי שונה מעדה לעדה. למשל, ניתן לגלות כ-85%
מנשאי הגן בין יוצאי מרוקו (על-ידי בדיקת 3 מוטציות). לכן, בדיקות לנשאות מוצעות כיום לפי המוצא העדתי.
בערבים נמצאו חולים באוכלוסיות השונות: דרוזים, מוסלמים, נוצרים ובדואים. שכיחות המחלה דומה לזו שביהודים, 1:5,000 לידות. גם כאן שכיחות המחלה שונה בין כפרים שונים. בשל השכיחות הגבוהה יחסית של נישואי קרובים, נמצאה שכיחות גבוהה של CF בכפרים מסוימים, ובאחרים בכלל לא. גם סוג המוטציות משתנה בין הכפרים והאוכלוסיות השונות. מומלץ לכן, במקרה של שאלה, להתייעץ במכון הגנטי.
רצוי ומומלץ לבצע את הבדיקה לפני ההיריון, אולם ניתן לבצע אותה גם במהלכו. כדאי להיבדק מוקדם ככל האפשר, כדי שבמקרה הצורך ניתן יהיה לבצע בדיקת סיסי שליה או מי שפיר. הבדיקה תתבצע רק בשלב היריון מוקדם מ-18 שבועות.

פוטנציאל רירית האף
לאחרונה פותחה שיטה רגישה לאבחון CF במצבים שבהם האבחנה איננה ברורה, כלומר תבחין זיעה תקין או גבולי ואי-מציאה של מוטציות בגן ה-CFTR. בבדיקה זו מודדים את פוטנציאל הממברנה ברירית האף. בבדיקה זו מניחים קטטר עדין בקדמת האף. הקטטר מחובר לוולטמטר – מכשיר המודד מתח. הקצה השני של המכשיר מחובר למחט קטנה הנמצאת באמה. הבדל במתח החשמלי כפי שנמדד על-ידי המכשיר נקרא פוטנציאל הממברנה באף. במצב הבריא, הפוטנציאל הנמדד הוא פחות מ-30 מיליוולט. בחולי CF הפוטנציאל גבוה מזה. בשלב הבא מזליפים תמיסה של אמילוריד, חומר המעכב את פעילות תעלת הנתרן. כפי שהוסבר קודם לכן, ב-CF תעלות הנתרן עובדות ביתר שאת, ולכן ב-CF נראה עיכוב גבוה יותר מאשר במצב הבריא. בשלב הסופי מזליפים תמיסה של מים פיזיולוגיים שאינם מכילים כלור. חוסר הכלור גורם ליציאה של כלור מן התא החוצה, פעולה הנמדדת על-ידי מערכת המדידה. ב-CF, בגלל היעדר תעלות כלור מתפקדות, לא נראה תנועה של יוני כלור בזמן הזלפה של תמיסה ללא כלור.

בדיקות נוספות
IRT-Immunoreactive Trypsinogen  – זוהי בדיקת דם שבה נמדדת רמת האנזים IRT המופרש מהלבלב ורמתו גבוהה בילודים ובתינוקות חולי CF. בדיקה זו משמשת לגילוי מוקדם אצל תינוקות חולי CF בארצות אחדות. במבוגרים משתמשים בבדיקה זו לאבחן פגיעה בתפקוד הלבלב.

הגישה הטיפולית
עד לזמן כתיבת שורות אלו לא נמצא טיפול המרפא את הפגם הגנטי, ולכן הטיפול מכוון אל הבעיות השונות הנגרמות על-ידי המחלה, והוא ניתן במרכז המתמחה בטיפול במחלה. בארץ קיימים 6 מרכזים לטיפול ב-CF: בבתי החולים תל השומר ושניידר באזור תל-אביב, כרמל ורמב"ם בחיפה, הדסה בירושלים וסורוקה בבאר שבע. כל חולה חייב להיות מופנה לטיפול במרכז המתמחה ב-CF. מחקרים רבים הראו שהטיפול במרכז כזה קשור בעלייה משמעותית בתוחלת החיים. כמו כן הראו המחקרים שמצבם של חולים המגיעים לביקורים סדירים של לפחות אחת לחודש, טוב יותר משל אלו שאינם מגיעים באופן מסודר למעקב. הטיפול במרכז המתמחה ב-CF ניתן על-ידי צוות רב-תחומי, הכולל נוסף על רופאים מומחים במחלות ריאות, גם רופאים מומחים במחלות עיכול ותזונה, תזונאים, פיזיותרפיסטים, עובדים סוציאליים ופסיכולוגים. את הטיפול מרכזת האחות האחראית. בביקור החודשי נמדדים המשקל והגובה, תפקודי הריאה, נעשית הערכה תזונתית, נלקחת תרבית ליחה, נעשים בדיקות דם, צילום חזה ואולטרה סאונד של הבטן. בדיקות אלו חיוניות להערכת מצב החולים, וברגע שיש סטייה מהערכים שהיו בביקור הקודם, ננקטות הפעולות הדרושות לטיפול וחזרה למצב הבסיסי.
עם התפתחות טיפולים למניעת הסיבוכים ממערכות אחרות, נותרה מחלת הריאות הגורם העיקרי לתחלואה ולתמותה בקרב חולי CF. אבחון וטיפול מוקדמים הם המפתח  לתוחלת חיים ארוכה וטובה.

פיזיותרפיה
הטיפול ב-CF כולל טיפולי פיזיותרפיה לעידוד ניקוז ההפרשות בדרכי הנשימה. טיפול כזה מתבצע יום-יום לפחות פעם אחת ביום, ובמקרים הקשים אף יותר מפעם ביום במשך כ-45 דקות. פיזיותרפיה נשימתית מתבצעת בעזרת פיזיותרפיסט מומחה או מי שאומן לכך. בטיפול זה מבצעים תרגילים שנועדו לשחרר את הליחה הצמיגה שנדבקת לדופן הסמפונות, ולאפשר לה להגיע לקנה הנשימה ולהשתעל החוצה. טיפולים אלו נעשים לעתים באמצעות מכשירי עזר הגורמים לרעד של בית החזה ובכך לשחרור הליחה.
משלב אבחון המחלה, יש להתחיל מיד בטיפול הפיזיותרפי שמיועד לעזור בפינוי ההפרשות מדרכי הנשימה. הטיפול מותאם באופן אישי על-ידי פיזיותרפיסט המאומן בשיטות הפיזיותרפיה על פי גיל, חומרת המחלה, שינויים מבניים בבית החזה וכו'.
הטיפול צריך להתגבר על הכיח הצמיג שגורם לחסימה מכנית של דרכי האוויר ולמנוע זיהומים חריפים וכרוניים הגורמים להרס רקמת הריאה, מצב שכשלעצמו יגביר את ייצור הכיח.
מחלת ריאות חסימתית כרונית ועבודת נשימה מאומצת יגרמו במשך הזמן לשינויים בבית החזה, שעשויים לכלול פגיעה במבנה השלד, חוסר איזון באורך השרירים ופגיעה בטווח התנועה התקין של המפרקים. כתוצאה יתקבל בית חזה בצורת חבית וכיפוף קדמי של עמוד השדרה החזי. בשלב הבא ישפיע הקיבוע של בית החזה על יכולת התפשטות הריאות ועל היווצרות סקוליוזיס, קיפוזיס או שניהם.

טכניקות הטיפול הנשימתי
Conventional Physiotherapy שיטה זו כוללת את טכניקות הניקוז התנוחתי וההקשה על בית החזה. שיטה זו הייתה הטיפול העיקרי בפיזיותרפיה הנשימתית. מאחוריה ניצב העיקרון שהמטופל שוכב בתנוחה המאפשרת לכוח הכובד לעזור בניקוז ההפרשות מדרכי האוויר הקטנות דרך הסמפונות הגדולים ומהם לקנה. תנוחות הניקוז מבוססות על האנטומיה של עץ הסמפונות. חלק מהתנוחות מבוצעות כשבית החזה בשיפוע שלילי.
לאחרונה נמצא ששכיבה בשיפוע שלילי אצל חולי CF עלולה להגביר מעבר של חומצה מהקיבה לוושט, ולכן הומלץ שלא לבצע את השיפוע השלילי עד לבירור מקיף של קיום התופעה או שלילתה אצל המטופל.
Clapping: הקשה על בית החזה
מאחר שהליחה בחולי CF צמיגה מאוד, היא נדבקת לדופנות הסמפונות, וקשה מאוד לשחרר אותה מהדופן. ההנחה היא שההקשה על בית החזה עוברת את בית החזה, מרטיטה את כלי הנשימה ועוזרת בשחרור הליחה.
תנועת ההקשה מתבצעת משורש כף יד המטפל כשכף היד קמורה. ההקשה תינתן על הצלעות על פי תנוחת הניקוז שבה נמצא המטופל.
ויברציות בנשיפה
המטפל מרעיד את ידיו בזמן הנשימה ויוצר תנודתיות של דופנות הסמפונות. הוויברציות ניתנות לכל אורך הנשיפה. כיוונן הוא כלפי בית החזה בכל אחת מתנוחות הניקוז, כשהן מבוצעות תוך הפעלת לחץ על בית החזה.
פותחו מכשירים שמייצרים תנודות אוויר, היוצרות ויברציות המועברות לתוך הסמפונות ומרעידות את הדפנות. מטרת הוויברציות לשחרר את הריר הצמיג שנדבק לדופנות הסמפונות. לאחרונה יוצר מכשיר בצורת אפודה, הרוטט ומרעיד את בית החזה מבחוץ.
Breathing Technique Active Cycle
גם טכניקה זו משמשת להזזת כיח מדופנות הסמפונות. הטכניקה כוללת נשימות מבוקרות בנפח רגיל, המפעילות יותר את הסרעפת ונקראות לכן נשימות בטן, תוך שימוש בבית החזה התחתון והרפיה של בית החזה העליון.

תרופות
יש תרופות שנועדו להורדת צמיגות הליחה. Pulmozyme הוא אנזים המפרק DNA. מחקרים רבים הראו שבליחה של חולי CF יש כמות גדולה של DNA, כתוצאה מהרס תאים ושחרור ה-DNA  מגרעיני התאים. DNA מגביר בצורה משמעותית מאוד את צמיגות הליחה. טיפול זה ניתן באינהלציה פעם ביום.
תרופה אחרת הניתנת באינהלציה היא סליין היפרטוני. אלו הם מים פיזיולוגיים בריכוז מלחים גבוה מהריכוז בתאים. ריכוז המלח הגבוה גורם למים לצאת מהתאים ומעשיר את שכבת המים המצפה את מערכת הנשימה, ובכך משפר את פינוי הליחה. טיפול זה יש לבצע מספר פעמים ביום, משום שהוא בעל משך פעולה קצר.
מטרת הטיפול בתמיסות מי מלח היפרטונית הוא לשפר את ניקוז הליחה מדרכי הנשימה וחללי האף. בשיטות הקיימות היום אנו מטפלים בפיזיותרפיה ה"מטלטלת" את הליחה הצמיגה ומנתקת אותה מהדפנות, כדי שניתן יהיה להשתעל ולהוציא את הליחה בשיעול.
הליחה המופרשת בסינוסים ובברונכים מובלת על-ידי ריסים (Cilia) מיקרוסקופיים הנעים יחד כמו משוטים, בתיאום מושלם. הנוזל הצמוד לתאים עם ה-cilia מאפשר תנועת הליחה מעליהן ונקרא שכבה פרי-ציליארית. חשיבות הנוזל הדק שבתוכו נעים הריסים עצומה, ובלעדיו לא ינועו הריסים, והליחה תישאר דבוקה על דרכי הנשימה. כך יתאפשר גידול חיידקים בדרכי הנשימה וייווצר נזק מתמשך, האופייני במחלת הריאה ב-CF.
הנוזל הפריציליארי הוא תוצר של פעילות משאבות מלחים המעבירות כלור מתאי האפיטל לחלל דרכי הנשימה. משאבת הכלור המכונה CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) מעלה את ריכוז הכלור בשכבה הפרי-ציליארית, וריכוז גבוה זה מושך מולקולות נתרן ומים. במקביל, משאבות נתרן שאמורות לשאוב חזרה את הנתרן ובעקבותיו מים וכלור, מעוכבות על-ידי ה-CFTR, וכך נשארים המלחים והמים בשכבה הפרי-ציליארית. ב-CF לא מופרש כלור לשכבה פרי-ציליארית, ומעט הנתרן ששם נספג על-ידי משאבות הנתרן שאינן מעוכבות על-ידי ה-CFTR. עקב כך גם המים נספגים והשכבה פרי-ציליארית מתייבשת, והריסים אינם נעים ומובילים החוצה את הליחה והחיידקים היושבים עליה.
עד היום פורסמו עבודות רבות המצביעות על שיפור בתנועת הליחה מדרכי הנשימה, עלייה בכמות הליחה היוצאת, שיפור בתפקודי הריאה ואפקט המחזק את השפעת האינהלציה במי במלח היפרטוניים.
השפעת סליין היפרטוני באינהלציה אינה ממושכת, ויש כנראה לבצע כמה טיפולים ביום. קיימים מחקרים לייצור תרופות באינהלציה, שיחקו את אפקט המלח המרוכז אך יהיו נוחות יותר לשימוש ובעלות השפעה ממושכת יותר.

פעילות גופנית
הפעילות הגופנית הוכחה במחקרים רבים כבעלת חשיבות רבה בחיי היום-יום של חולי CF.
•    שיפור סבולת לב-ריאה.
•    שיפור פעולת שרירי הנשימה.
•    עלייה בזרמי הריאה.
•    עזרה בפינוי ההפרשות הריאתיות הצמיגות.
•    שיפור יציבה ושמירה על בית חזה גמיש.
ענפי הספורט המומלצים: ריצה, שחייה, משחקי כדור, טניס, התעמלות מכשירים, רכיבה על סוסים, קפיצה על חבל, רכיבה על אופניים וכו'.

תזונה והעשרה קלורית
ללא התערבות מיוחדת יפתחו רוב חולי CF תת-תזונה, הנובעת מכמה גורמים:
אי-ספיקת לבלב – 85% מחולי ה-CF סובלים מאי-ספיקת לבלב. הלבלב הוא בלוטה האחראית על ייצור והפרשה של אנזימים למעי הדק. האנזימים מפרקים את המזון לחלקיקים קטנים ומאפשרים את ספיגתו. בחולי CF נוזלי הלבלב סמיכים וצמיגים וסותמים את הצינוריות המובילות את מיצי הלבלב למעי. נוכחות מזון במעי מעודדת יצירה והפרשה של אנזימים נוספים המופרשים לצינורות הסתומים. כתוצאה מכך עולה הלחץ בצינורות, הדפנות נפגעות והאנזימים משתחררים בתוך רקמת הלבלב והורסים את הבלוטה. התוצאה היא חוסר אנזימי לבלב במעי ופגיעה קשה בספיגת המזון.
איבוד קלוריות כתוצאה מדלקת כרונית בריאות ומאמץ נשימתי מוגבר – כתוצאה מפגיעה בפינוי הליחה מצטברות במערכת הנשימה מושבות של חיידקים, ובתגובה לכך מפעיל הגוף את מערכות ההגנה שלו בתהליך הנקרא דלקת. מערכות ההגנה לא מצליחות להרחיק את החיידקים, והתהליך הדלקתי נמשך ללא סוף. תהליך זה צורך אנרגיה רבה. הפגיעה בדרכי הנשימה, היצרות הסמפונות ופגיעה באלסטיות הריאות מגבירות את המאמץ הכרוך בנשימה, וכתוצאה מכך יש עלייה בצריכה הקלורית. ההמלצה היא כי חולי  CF יאכלו 150%–120% מהכמות הקלורית המומלצת לבני גילם.
חוסר תיאבון – דלקת כרונית במערכת הנשימה, קושי בנשימה ושיעול רב גורמים לחוסר תיאבון. כמו כן חלק מהחולים שחווה בינקותו כאבי בטן ושלשולים עד לאבחנה נותר עם חוויה שלילית הקשורה באכילה, וכתוצאה מכך מתפתחת אנורקסיה.
הקאות – התקפי השיעול גורמים לעלייה בלחץ בבטן והקאה, אם השיעול מופיע על קיבה מלאה. נוסף על כך גורם המאמץ הנשימתי לעלייה בלחץ על הבטן ותחושת שובע מוקדמת.
לפיכך נגרמת תת-התזונה מאיבוד קלורי במעי ובהקאה ומתיאבון מופחת, וכל זאת אל מול צורך במתן קלוריות במידה הגבוהה מזו שילד בריא צריך לאכול.

הוכח כי החולים המצויים במצב תזונתי טוב סובלים פחות מהידרדרות במחלה הריאתית ומתמודדים טוב יותר עם התלקחות המחלה הריאתית.

טיפולים אנטיביוטיים
זיהומים במערכת הנשימה מטופלים על-ידי אנטיביוטיקה. חולי CF נזקקים לטיפולים אנטיביוטיים מרובים במהלך חייהם. לרוב ניתנת האנטיביוטיקה דרך הפה, אך כאשר הזיהום קשה, המתן הוא תוך-ורידי למשך שבועיים. הטיפולים מכוונים כנגד חיידקים במערכת הנשימה. החיידק השכיח ביותר הוא פסאודומונס אארוגינוזה, שגדל בתרביות הליחה ב-50%–60% מהחולים, והשכיחות עולה עם הגיל. חיידקים אחרים הם סטפילוקוק זהוב, המופילוס אינפלואנצה, בורקהולדריה צפשיה ואחרים. לרוב, מרגע שחיידק צומח בדרכי הנשימה, קשה לסלק אותו משם. מטרת הטיפול היא למנוע צמיחת חיידקים או להפחית את כמותם. מחקרים מדנמרק הראו שמתן אנטיביוטיקה קבוע כל 3 חודשים דרך הווריד קשור במניעת התפתחות חיידק הפסאודומונס במערכת הנשימה ובתוחלת חיים ארוכה יותר.
מרבית החולים מקבלים טיפול באופן קבוע באינהלציה של אנטיביוטיקה. הבעיה העיקרית בטיפולים אנטיביוטיים חוזרים היא התפתחות עמידות החיידקים לאנטיביוטיקה הקיימת, ואז יש קושי להתאים את האנטיביוטיקה לחולה.
כמו כן קיים חשש של העברת חיידקים מחולה לחולה. החולים והצוות הרפואי נקראים לשמור על כללים קפדניים של מניעת הדבקה. מומלץ להימנע ממפגשים חברתיים בין החולים.

טיפולים נוגדי דלקת
דלקת מתפתחת בגוף כתוצאה מניסיונו להילחם ולסלק גורמים המסכנים אותו. לעתים מדובר בגורמים מזהמים כמו חיידקים, בגורמים חיצוניים אחרים כימיים או באלרגנים, או כאשר הגוף מזהה בשוגג גורמים פנימיים כחיצוניים, ומנסה לסלק אותם. תהליך הדלקת גורם לנזק ברקמה הדלקתית. מנגנוני תיקון מתקנים את הנזק לאחר שהגורם הזר חוסל וסולק, אולם אם הגורם נשאר, התהליך הדלקתי נמשך וגורם לנזק מתמיד לרקמה. מחקרים הראו שתהליכים דלקתיים מופעלים במערכת הנשימה בחולי CF, ומאמץ מושקע על מנת לשתק אותם. תרופות נוגדות דלקת כמו אייביפרופן או ממשפחת הסטרואידים ניתנות לחולים באופן קבוע. לאחרונה נמצא שתרופות אנטיביוטיות מקרולידיות כמו אזיתרומיצין, גם הן מפחיתות דלקת.

סיכויים וסיכונים
חולים שמחלתם התקדמה וגרמה לפגיעה קשה בריאות נזקקים לחמצן באופן קבוע. חולם אלו מופנים להשתלת ריאות. בניתוח יש להחליף את שתי הריאות החולות. המחלה איננה מתפתחת בריאות המושתלות הנושאות את המטען הגנטי של התורם, אולם שאר ביטויי המחלה, כמו הפגיעה בלבלב, נשארים.
תודות להתקדמות בהבנת המחלה, שהביאה לפיתוח טיפולים טובים יותר, השתפרה מאוד עם השנים תוחלת החיים בחולי CF. כאשר המחלה תוארה לראשונה בשנות הארבעים של המאה הקודמת, היו הילדים נפטרים במהלך השנה הראשונה לחייהם. כיום חיים 50% מהחולים מעבר לגיל 30, ואנו מניחים כי לתינוקות הנולדים כיום סיכויים של מעל 80% לעבור את גיל הארבעים. חולים רבים שמגיעים לבגרות מתפקדים בחברה באופן מלא. נשים רבות הרו והן אמהות לעתים ליותר מילד אחד. זכרים חולי CF עלולים לסבול מחסימה של צינור מוביל הזרע, דבר המביא לחוסר פוריות. כיום ניתן לשאוב בטכניקות חדישות תאי זרע מהאשך, ובהפריית מבחנה להביא להיריון וללידה. חולי  CF זכרים הם אבות לילדים בטכניקות אלו.
אנו מקווים שבעתיד יימצא פתרון למחלה בצורה של תיקון הפגם הגנטי או בשיטות של תאי גזע עובריים לבניית רקמות חדשות במקום אלה שנפגעו מהמחלה.


תיקון הפגם הגנטי ב-CF: עבר, הווה ועתיד
גילוי הגן ל-CF לפני כ-10 שנים היה פריצת דרך שאפשרה לנו להבין את אופן פעולת חלבון ה-CF. נמצא שתוצר הגן הוא חלבון הממוקם במעטפת התאים. הוא למעשה תעלה שפתיחתה גורמת למעבר של כלור אל מחוץ לתא. תנועת הכלור, ואיתו גם נתרן, מווסתת הפרשה וספיגה של מים אל התאים ומחוצה להם. מבנה התאים המצפים את מערכת הנשימה ייחודי בכך שיש להם ריסיות מיקרוסקופיות, המהוות חלק ממערכת ההגנה של הריאות. תפקידן להניע את הליחה כלפי מעלה, כלפי הפה, כדי שנשתעל אותה החוצה. ריסיות אלה פועלות בתוך שכבה דקה מאוד של מים, ומעליהן שכבה שומנית דביקה הלוכדת את החיידקים או הווירוסים. זוהי למעשה הליחה. ב-CF יש ירידה בכמות המים בשכבה, וכתוצאה מכך היא נעשית צמיגה. הדבר גורם לירידה ניכרת בתפקוד הריסיות, ובסופו של דבר הן לא מצליחות להניע את הליחה, וכך מצליחים חיידקים ווירוסים להתיישב במערכת הנשימה, ואין אפשרות לסלקם משם.
גילוי הגן ל-CF הפיח תקוות רבות למציאת טיפול גנטי שיביא לריפוי מלא של המחלה, אולם הרושם המתקבל בקרב רבים שעייפו לשמוע על טיפול גנטי ב-CF, כי רב הדיבור בנושא מאשר המעש. נראה כי תלינו תקוות מרובות ביכולת הטכנולוגית של המדע המודרני לפתח בפרק זמן קצר טיפול יעיל לתיקון הפגם הגנטי. כיום נראה כי הדרך עדיין ארוכה.

• מהו מקור הקושי?
כדי להכניס גן תקין לתא המכיל גן פגום, יש צורך בנשא שיחדור דרך מעטפת התא לתוך התא, משם אל גרעין התא, ישחרר את הגן התקין בגרעין, ויגרום לגרעין לייצר את חלבון ה-CF . הנשאים העיקריים למטרה זו הם וירוסים, שהם מקטעים של חומצות גרעין המכילים צופן גנטי. הווירוסים חודרים לגרעיני התאים, ומנצלים חלבונים וחומצות גרעין של התאים כדי לייצר את החלבונים הווירליים ולהתרבות. הווירוס מתרבה בגרעין התא בכמות אדירה, עד שהתא מתפוצץ ומשחרר לסביבה מיליוני וירוסים כאלה שתוקפים כעת מיליוני תאים. לרוב מערכת ההגנה של הגוף מזהה את הווירוסים ומסלקת אותם מהגוף בתהליך המחלה. יכולת זו של הווירוסים לחדירה לגרעין והפעלת מערכת הביטוי והשכפול של הגרעין מנוצלת על ידינו לטיפול הגנטי. משתמשים בווירוסים המוכרים כבעלי יכולת לתקוף את מערכת הנשימה וגורמים בהם לשינוי, כך שהווירוס לא יהיה מסוגל יותר לגרום למחלה. באמצעות שיטות של הנדסה גנטית מרכיבים על הווירוסים את גן ה-CF התקין. הווירוסים חודרים לתאי מערכת הנשימה מבלי לגרום למחלה, ממשיכים לגרעין ושם מפעילים את חומצות הגרעין שלהם ביחד עם חומצות הגרעין של התא. כתוצאה מכך מופעל גם הגן התקין ל-CF ומתחיל ייצור של חלבון  CF תקין.

• האם זה אפשרי?
התשובה היא כן!

• אם כך מה הבעיה?
בכל המחקרים שנעשו בתאים בעלי גן CF פגום, שהיו במבחנות בתנאי מעבדה, הצליחו עד עתה החוקרים להחדיר את הגן התקין לתאים ולהביא ליצירה של חלבון CF תקין ומתפקד. גם בניסיונות שנעשו בחולי CF הצליחו החוקרים להחדיר את הגן התקין לתאים במערכת הנשימה של החולים. הגן התקין הגיע לגרעין והצליח להתבטא ולייצר חלבון CF  תקין ומתפקד. אולם במקביל התפתחה תגובה לא רצויה שנבעה מכך שהגוף מזהה את הווירוס כגורם זר הבא לתקוף אותו. בתגובה מפעיל הגוף את מערכות ההגנה שמכוונות לחסל את הווירוס הפולש שנמצא בתוך תאי מערכת הנשימה. יחד עם הווירוס המוחלש ניזוקים גם תאי מערכת הנשימה. התוצאה הייתה שפעולת הגן התקין נמשכה כשבועיים בלבד, אך חמור מזאת, התפתחה תגובה דלקתית קשה שהתבטאה בחום, בהרגשה כללית רעה, בקוצר נשימה ובנזק קשה לסמפונות. בינתיים הופסקו כל המחקרים בבני אדם שבהם משתמשים בווירוסים.
דרך אחרת להחדיר את הגן התקין לגרעין התא היא באמצעות "ליפוזומים" – פיסות קטנות של מעטפת תא, שכאשר הן באות במגע עם תאים, יכולות להתמזג עם מעטפת התא. ניתן לקחת את הגן התקין ולעטוף אותו בליפוזומים, וכאשר הם יתמזגו עם מעטפת התא, הם ישחררו את הגן התקין לתוך התא. משם נודד הגן וחודר לגרעין בדרך שעדיין איננו מבינים. דרך זו להחדרת גנים לגרעין כנראה בטוחה יותר ולא גורמת לתופעות לוואי קשות, אולם היא גם יעילה פחות, וכיום מבוצעים מחקרים רבים להגביר את יעילותה.
שינוי משמעותי ביכולת המחקרית שלנו התרחש כאשר הצליחו ליצור עכברי מעבדה חולי CF. בתהליך מסובך מאוד הצליחו מדענים לגרום לעכברים לשאת את גן ה-CF הפגום ולהפסיק לייצר את חלבון ה-CF. עכברים אלה מפתחים מחלה דומה מאוד ל-CF של בני אדם. כיום נעשה כמעט כל המחקר בעכברי מעבדה ולא על חולים. יש צורך ללמוד יותר על דרכי החדירה של וירוסים לתאים, על דרכי החדירה לגרעין ועל יכולתם לבטא גנים דרך הגרעין. בדרך זו ייתכן שנוכל לייצר במעבדה חלקי וירוסים (שיהיו אולי עטופים בליפוזומים) המכילים אך ורק את המערכות הנחוצות לנו, ומבלי שנחשוף את הגוף לווירוסים עצמם.
לאחרונה מוצעת דרך טיפולית חדשה המתבססת על הבנת האופן שבו גורמים הפגמים השונים בגן למחלה. לא כל הפגמים (מוטציות) בגן ה-CF גורמים לאותה הפגיעה. מחלקים את הפגמים ל-5 קבוצות, לפי האופן שבו הם גורמים למחלה:

קבוצה 1
בקבוצה זו הפגם גורם לכך שלא ייווצר כלל חלבון ה-CF. דוגמה למוטציות מקבוצה זו: W1282X, G542X. מוטציות אלו שכיחות בארץ בעיקר ביהודים ממוצא אשכנזי, אך הן קיימות גם במוצאים אחרים ובערבים.
קבוצה 2
בקבוצה זו הפגם גורם לכך שהחלבון שנוצר "תקוע" בתוך התא ואיננו מגיע למעטפת התא, שם הוא מתפקד כתעלת כלור. בקבוצה זו ניתן למצוא את המוטציה דלתה F508, השכיחה ביותר בעולם, וגם בארץ ביהודים בכל העדות ובערבים.
קבוצה 3
בקבוצה זו ניתן למצוא מוטציות הגורמות לכך שהחלבון מגיע למעטפת התא אך איננו פעיל. בקבוצה זו יש כמה מוטציות שרובן נדירות בארץ.
קבוצה 4
בקבוצה זו ניתן למצוא מוטציות הגורמות לכך שהחלבון מגיע למעטפת התא אך הוא פעיל באופן חלקי. דוגמה לקבוצה זו R117H, שהיא מוטציה נדירה בארץ.
קבוצה 5
בקבוצה זו ניתן למצוא מוטציות הגורמות לכך שהחלבון מגיע למעטפת התא אך הוא בכמות קטנה. בקבוצה זו ניתן למצוא את המוטציות 3849 או 5T, שקיימות בארץ בכל העדות ובערבים. בשתי הקבוצות האחרונות אנו צופים שביטוי המחלה יהיה קל יותר.
לחלוקה זו לקבוצות חשיבות רבה ביותר. בגלל העיכובים בפיתוח הטיפול הגנטי, הוחל בפיתוח טיפולים חדשניים שמטרתם תיקון הפגם הנובע מהמוטציה, כלומר מתן פתרון לבעיה המקומית הנוצרת בכל קבוצה של מוטציות. לדוגמה, בקבוצה 1 מפתחים תרופות שיעקפו את הפגם המונע את יצירת החלבון. בקבוצה 2 מפתחים תרופות המשחררות את החלבון התקוע בתא, ובקבוצה 5 מפתחים תרופות שיגבירו את מספר התעלות המתפקדות על פני הממברנה. מאחר שבארץ רוב המוטציות שייכות לקבוצה 1, אנו חוקרים במרץ את היכולת לטפל בקבוצת מוטציות אלה. ממחקרים שנעשו בתנאי מעבדה בחיידקים ובתאים במבחנות, נמצא שלאנטיביוטיקה גנטהמיצין יכולת להביא ליצירת חלבון במקרים שהמוטציה גורמת לחוסר יצירת החלבון. החלבון שנוצר התבטא על פני מעטפת התא, ומוליכות הכלור הייתה תקינה. האפקט נמשך כ-18 שעות.

קבצים מצורפים:

---