|
נפרולוגיה
נפריטיס טובולואינטרסטיציאלית חדה
פרופ' מרדכי אלג'יםa
נפריטיס טובולואינטרסטיציאלית חדה (נטא"ח) היא מחלה כלייתית המתבטאת בפגיעה פתאומית בתפקוד הכלייתי, והיא מאופיינת מבחינה היסטופתולוגית על-ידי ממצאים התואמים דלקת חדה של האבוביות (Tubuli) והרקמה המצויה בין האבוביות לגלומרולי (Interstitium). את התסמונת תיאר לראשונה Councelman בשנת 1898 (1), עת בחן כליות של חולים שנפטרו ממחלות השנית (Scarlet Fever) והקרמת (Diphteria). בהיעדר עדות לפגיעה חיידקית ישירה, הוא סבר שהתסמונת מתפתחת על רקע תופעה אלרגית.
אפידמיולוגיה
שכיחות התופעה, כפי שתוארה בספרות, נעה בין 10% ל-25% מכלל הסובלים מאי-ספיקת כליות חדה באוכלוסיית המבוגרים (2), וכ-7% בילדים ובמתבגרים (3). סביר להניח שהשכיחות האמיתית של הסינדרום גבוהה בהרבה.
קיימות סיבות אחדות לכך שחלק גדול מהילדים החולים בתסמונת זו אינם זוכים לאבחנה מדויקת:
• התסמונת עשויה להתבטא בתסמינים קלים, בלתי-ספציפיים וחולפים, ולעתים קרובות חסרות תופעות קליניות ומעבדתיות המרמזות על קיומה.
• אין בידינו בדיקה ביוכימית או סרולוגית היכולה לאשש את האבחנה בסבירות גבוהה.
• הפגיעה התפקודית הכלייתית (עלייה בערכי האוריאה והקראטינין) היא כנראה לעתים קרובות קלה וחולפת ואינה מצדיקה ביצוע ביופסיה כלייתית, האמצעי היחיד שבעזרתו ניתן לבצע אבחנה ודאית.
• מידת המודעות הנמוכה יחסית לתסמונת זו בקרב הפדיאטרים והמתמחים במקצוע זה.
פתופיזיולוגיה
ממצאים היסטולוגיים ברקמת הכליה, תופעות קליניות וממצאי מעבדה שונים מרמזים על אטיולוגיה אימונולוגית כבסיס להתפתחות תסמונת זו. המהלך המדויק אמנם אינו ברור כל צרכו, אולם אימונופתולוגיה המופעלת על ידי אנטיגנים שונים היא קרוב לוודאי המנגנון המרכזי המפעיל את התהליך החולני, ובמידה מסוימת מכתיב את חומרתו. הסננה על ידי
תאי-lymphocytes T ברקמת הכליה מרמזת על אטיולוגיה על רקע של Cell Mediated Immunity (4) כגורם מרכזי להתפתחות התסמונת. במקרים מסוימים ניתן בעזרת בדיקות אימונופלורסצנטיות של רקמת הכליה, להדגים פתולוגיה המרמזת על רקע של Antibody Mediated Immunity, על-ידי הדגמת משקעים של קומפלקסים אימוניים או על-ידי הוכחת antiglomerular
or Antitubular Basement Membrane Antibodies (5).
השאלה אילו ליקויים אימוניים בסיסיים מסייעים לכך שאנטיגן מסוים יגרום להתפתחות התסמונת אך ורק בחלק קטן בלבד מהאוכלוסייה שנחשפה אליו, עדיין ללא תשובה מספקת.
אטיולוגיה
ניתן לחלק את הנטא"ח, לפי אופן התהוותה, כמשנית למספר גורמים:
• נטילת תרופות
• מחלות זיהומיות
• מחלות אימוניות
• אידיופתית (כרגיל ברפואה)
תרופות
• אנטיביוטיקה: זוהי סבה מרכזית להתפתחות הנטא"ח. מגוון התרופות כולל פניצילין לסוגיו השונים, צפלוספורינים, מקרולידים, קינולונים, טטרציקלינים, ריפמפין אטמבוטול, איזוניאציד, ג'נטמיצין, ונקומיצין, סולפונאמידים ועוד.
• כמעט כל קבוצת התרופות הנוגדות דלקת שאינן סטרואידליות.
• משתנים: פורוזמיד, טיאזידים וטריאמטרן.
• שונות: תרופות נוגדות יתר לחץ דם כקפטופריל ואמלודיפין, נוגדות פרכוסים כקרבמזפין ופניטואין וכן אציקלוביר, אלופורינול, אזטיופרין, אומפרזול, ציקלוספורין, פרופילטיאואורציל, קינין, רניטידין ועוד (7,6).
רשימת התרופות הגורמות לנטא"ח ממשיכה להתרחב, ויש לשער שרבות נוספות ייכללו בה בעתיד. הנטא"ח בעקבות מתן תרופות מופיעה לרוב לאחר כ-20–10 ימים לאחר תחילת הטיפול, אולם היא יכולה להופיע גם לאחר ימים ספורים בעקבות ריגוש שלאחר חשיפה קודמת.
מחלות זיהומיות
למרות שפיאלונפריטיס, מסורתית אינה נכללת לרוב בתסמונת הנטא"ח, ראוי שנזכור שזו קרוב לוודאי המחלה האינטרסטיצאלית החדה השכיחה ביותר בגיל הינקות והילדות.
• מחלות חיידקיות: קורינבקטריום דיפטריה, ליגיונלה, סלמונלה, סטפילוקוקי, סטרפטוקוקי, ירסיניה, לפטוספירה, מיקופלסמה, ברוצלה, מיקובקטריה, ריקטסיות ועוד.
• מחלות וירליות: EBV ,CMV ,Mumps ,HIV ,Hepatitis B, C, Rubella ,Rubeola ,Hantavirus ועוד.
• מחלות הנגרמות על-ידי טפילים כגון: אסקריס, לישמניה וטוקסופלזמה (7,6).
גם בקבוצה זו הרשימה חלקית קרוב לוודאי, ומיקרואורגניזמים רבים יתווספו לרשימת גורמי הנטא"ח.
מחלות אימוניות
מחלות אימוניות כלייתיות כגון:
IgA Nephropathy Membr Anoproliferative Glomerulonephritis, סיסטמיות עם ביטוי כלייתי כגון:
SLE Basementmembrane Nephritis Antitubular-sjogren Syndrome Wegener Granulomatosis תופעות דחייה בכליה מושתלת (7,6) וכן תסמונת ה-TINU (Tubulointerstitial Nephritis and Uveitis), הקיימת כנראה אצל חלק נכבד מכלל הילדים הסובלים מנטא"ח (8–10).
אין יודעים מהי התרומה היחסית של כל אחד מהמרכיבים האטיולוגיים להתפתחות הנטא"ח בילדים. במבוגרים הסיבה המרכזית היא כנראה השימוש בתרופות (כ-71% מכלל המקרים), מהם כשליש תרופות אנטיביוטיות.
כ-16% מהמקרים מופיעים בעקבות מחלות זיהומיות, כ-8% מקרים אידיופטיים, וכ-5% TINU (11). בילדים סביר להניח שתכשירים אנטיביוטיים מהווים מרכיב מרכזי בהתפתחות הנטא"ח המשני לתרופות, כמו כן תרומתן היחסית של מחלות זיהומיות גבוהה כנראה יותר בהשוואה לזו שבמבוגרים.
תופעות קליניות
ברוב הילדים הסובלים מנטא"ח יהיו הסימנים הקליניים בלתי-ייחודיים, ויתבטאו בחום, בחולשה, בבחילה, בהקאות, בכאבי שרירים, לוע, בטן או ראש, בירידה בתיאבון וכו'. השילוש הקלאסי של חום, ארטרלגיה ותפרחת בלתי ספציפית, האופייני יותר להתפתחותה בעקבות נטילת פניצילינים וצפלוספורינים, הוא נדיר ומהווה כ-5% בלבד מכלל הסובלים מתסמונת זו (12). דמעת פוטופוביה וכאב עיניים מכונים TINU, אולם ה-uveitis עשויה להופיע אחרי התפתחות הנטא"ח (10).
תופעות כגון מיעוט שתן, המטוריה מקרוסקופית, צבירת נוזלים ויתר לחץ דם שכיחות יותר במחלות הגלומרולונפריטיות החדות ופחות בתסמונת נטא"ח, שלרוב לא תתבטא באוליגוריה או בבצקת (13), לחץ הדם יהיה לרוב בתחום הנורמה, וצבע השתן לא יהיה שונה מהרגיל. נטא"ח עשויה להתבטא לעתים כתסמונת קלינית התואמת יותר מחלות גלומרולריות, אולם מקרים אלו נדירים יותר, והמדובר הוא לעתים במחלה גלומרולרית ראשונית עם מרכיב של פגיעה טובולואינטרסטיציאלית (14), או נטא"ח המופיעה בעקבות שימוש בתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות ועשויה להתבטא אף כתסמונת נפרוטית (15).
תוצאות המעבדה שיעוררו חשד לקיום נפריטיס הן כמובן בראש וראשונה רמות גבוהות של אוריאה וקראטינין כביטוי לפגיעה תפקודית כלייתית וכן דינמיקה (לטוב או לרע) של ערכים אלו כביטוי למחלת כליה חדה. מקובל ליחס את העלייה באוריאה וקריאטינין בתסמונת זו לפגיעה בתפקוד הגלומרולרי, אולם בנוכחות פגיעה טובולואינטרסטיציאלית עם ביטוי בולט של פגיעה בתפקוד האבוביתי ייתכן שחלק מהשינוי בערכים של אלו הוא תוצאה של זליגה חזרה (Backleak) של חומרים אלו מתוך האבובית אל מחזור הדם.
ממצאים המרמזים על נטא"ח, המשנית לרוב לטיפול תרופתי, הם איאוזינופיליה ואיאוזינופילוריה (16), שניתנות להדגמה על ידי צביעות Wright או Hansel, כאשר לשנייה רגישות גבוהה בהרבה (17). לצערנו, ממצאים אלו אינם ייחודיים ועשויים להופיע גם במחלות כליה אחרות (18). רמות משלים ו-anti DNA הן תקינות (למעט מקרי נטא"ח המשנית ל-SLE). ממצאי מעבדה בלתי-ייחודיים כגון שקיעת דם, CRP וספירת דם הם לרוב מופרעים. רמות גבוהות של IgE דווחו בכ-50% מכלל המקרים המשניים לנטילת תרופות (16), אולם ממצא זה אינו אבחנתי. בדיקות הדם והשתן המדגימות ממצאים כגון חמצת וביקרבונטוריה (pH השתן מעל ל-5.5 בנוכחות חמצת בדם), היפופוספטמיה ופוספטוריה, היפואוריצמיה והיפראוריקוזוריה, היפוקלמיה וקליוריה, איזוסטנוריה, גלוקוזוריה ואמינואצידוריה ירמזו על פגיעה אבוביתית תפקודית. המטוריה מקרוסקופית היא נדירה, והתסמונת תתאפיין לרוב במיקרוהמטוריה, הפרוטאינוריה היא לרוב קלה ואינה בתחום הנפרוטי (7). מיעוט מהסובלים מנטא"ח ידגימו המטוריה מקרוסקופית, גלילים גרנולריים ופרוטאינוריה בולטת, היפרקלמיה, היפרפוספטמיה, היפוקלצמיה והיפראוריצמיה – ממצאים התואמים יותר פגיעה גלומרולרית. מטרת בדיקת העל-שמע היא לשלול פגיעה תפקודית כלייתית על רקע של ליקוי מבני או כליות קטנות ובעלות הדיות יתר כביטוי למחלה כרונית. הבדיקה תדגים לרוב כליות בגודל תקין או מוגדלות מעט, תלוי במידת הדלקת והבצקת, וכן מידה כזו או אחרת של הדיות יתר (3).
סקירה על-ידי גליום ציטרט כאמצאי אבחנתי לנטא"ח (19) עוררה תקוות רבות בעבר, אולם לצערנו הבדיקה מדגימה פתולוגיה כלייתית דומה גם במחלות כליה אחרות (2). עם כל זאת, במקרים שבהם קיימת הוריית נגד לביצוע ביופסיה כלייתית, ניתן לשקול ביצוע בדיקה זו למרות מגבלותיה. ביופסיה כלייתית היא האמצעי היחיד לאבחון מדויק של תסמונת זו. הממצאים האופייניים יתבטאו בהסננה אינטרסטיציאלית על ידי תאים מונונוקלאריים (מונוציטים, מקרופגים, תאי פלסמה ולימפוציטים מטיפוס T), הסננה על ידי איאוזינופילים ניתן למצוא לרוב במקרי נטא"ח המשניים לתגובה לתרופות. בצקת אינטרסטיציאלית בולטת ופגיעה בתאים האפיטליאליים של האבובית.
הפגיעה האבוביתית נעה בין פגיעה קלה לקשה, כלי הדם והגלומרולי לרוב תקינים. צביעות המאתרות שקיעת משלים ואימונוגלובולינים הן לרוב שליליות (7). הפגיעה ההיסטולוגית עשויה להיות בעלת אופי פוקלי, ועל כן ביופסיה שלילית אינה שוללת בהכרח תסמונת זו.
צורות אחרות של ההסתמנות ההיסטולוגית הכלייתית של נטא"ח הן:
• היעדר כל ממצא פתולוגי, תופעה הנצפית לרוב בעקבות מצבים המשניים לשימוש בתרופות מקבוצת נוגדי דלקת שאינן סטרואידליות.
• נזק בולט למערכת האבוביות. ממצא שבו אנו נתקלים לרוב בנמק אבוביתי חד (Acute Tubular Necrosis).
• תהליך גרנולומטוטי עם תאי ענק אפיטלואידיים, זאת בהיעדר כל עדות למחלות הגרנולומטוטיות האופייניות כגון שחפת, סרקואידוזיס או מחלת Wegener. ממצאים היסטולוגיים של פיברוזיס יכוונו לעבר מחלה כרונית. אין כנראה בממצאים הביופטיים לרמז במידה מספקת על הפרוגנוזה במחלה זו, אם כי פיברוזיס מפושטת ואטרופיה אבוביתית נרחבת ייתכנו כסממנים של פרוגנוזה בלתי שפירה (11,6).
טיפול
הטיפול בחולים מתסמונת זו הוא בעיקרו טיפול תומך, תוך שאיפה לשמירת מאזן מים ואלקטרוליטים תקין.
במקרה הצורך יש לשלב גם טיפול בדיאליזה. ההוריה לכך אינה שונה מכל מחלה כלייתית אחרת הגורמת לאי-ספיקת כליות חדה וחמורה. בהווה אין כל עדות לכך שטיפול פרמקולוגי כלשהו משפר את מהלך התסמונת. כבכל תהליך שהרקע להתפתחותו הוא קרוב לוודאי אימוני, נסיונות הטיפול הפרמקולוגי בנטא"ח מתמקדים בשימוש בקורטיקוסטרואידים. לצערנו אין כל עבודה מבוקרת ופרוספקטיבית שתבחן את מידת יעילותם.
בעבודה שסקרה רטרוספקטיבית את יעילות הטיפול ב-20 חולים מבוגרים שחלו בתסמונת, הודגם מהלך שפיר יותר בשבעת החולים שטופלו בהשוואה לאלו שלא טופלו (20). התרשמות דומה דווחה גם על-ידי אחרים (23,22). מאידך, בעבודה רטרוספקטיבית גדולה שכללה 60 חולים מעל לגיל 15 שנים, לא היתה עדות ליעילות הטיפול בקורטיקוסטרואידים (24). דיווחים על יעילות סוג טיפול זה בילדים הסובלים מנטא"ח הם בודדים ובלתי מבוקרים (23,7). דרכי מתן התרופה בילדים ומשך הטיפול אף הם שנויים במחלוקת. ההמלצות נעות בין טיפול פומי ב-ק"ג/מ"ג 2 ליום תוך ירידה מהירה בפרק זמן של שבועיים עד ארבעה שבועות (23) לבין Pulse Therapy (שלושה טיפולים של מתן מטילפרדניזולון תוך ורידי 30 מ"ג/ק"ג עד למנה מרבית של 1 גר', אחת ליומיים) ובהמשך 4 שבועות במינון של ק"ג/מ"ג 2 ואחר כך מעבר לטיפול אחת ליומיים למספר חודשים תוך ירידה הדרגתית, מותנה בתגובה לטיפול ובמידת תופעות הלוואי (7). בהיעדר תגובה לסטרואידים תוך שבועיים-שלושה, יש הממליצים על מתן ציטופוספן (6).
הגישה המומלצת בילד החשוד כסובל מנטא"ח היא ראשית הפסקת התרופה שאותה הוא נוטל (אם התסמונת מופיעה תוך נטילת תרופות כלשהן), והחלפתה במידת הצורך בתרופה שאינה בעלת תגובה צולבת. במקרים של נטא"ח בעקבות זיהום, יש לתקוף במידת האפשר את הגורם המזהם, ואם לא מסתמן שיפור בתפקוד הכלייתי יש לשאוף לביצוע ביופסיה. אם הממצאים בהיסטולוגיה תומכים בנטא"ח, מומלץ לרוב להתחיל בטיפול עם קורטיקוסטרואידים, אם כי יש להדגיש שנית שאין עדות ודאית לכך שהטיפול יעיל. אם אין שיפור בתוך שבועות בודדים, יש לשקול טיפול עם ציטופוספן (25).
האם יש להתנות תמיד את הטיפול בסטרואידים בהוכחה היסטולוגית של התסמונת?
להערכתי:
• בהסתמנות קלינית אופיינית (חום, פריחה וארטלרגיה) תוך נטילת תרופות ובנוכחות או בהיעדר איאוזינופיליה או איאוזינופילוריה.
• בנוכחות פגיעה תפקודית כלייתית התואמת יותר פגיעה אבוביתית.
• בהיעדר סממנים קליניים ביוכימיים או סרולוגיים התואמים מחלה כלייתית גלומרולרית או סיסטמית עם ביטוי כלייתי.
• במקרים של TINU.
ניתן להתחיל בטיפול פומי עם קורטיקוסטרואידים גם ללא הוכחה ביופטית. אם תוך שבוע-שבועיים אין עדות לשיפור בתפקוד הכלייתי, יש לשאוף להגדרה היסטולוגית של המחלה הכלייתית. הפרוגנוזה של תסמונת זו בילדים היא כנראה טובה, ובמרבית החולים יחזור התפקוד הכלייתי לנורמה תוך שבועות או חודשים בודדים (22,17,14).
References
1. Councilman WT. Acute interstitial nephritis, J Exp Med 1898;3:393-420
2. Eknoyan G. Tubulointerstitial nephropathies, in Massry SG Glassock RJ eds. Textbook of Nephrology 3rd ed Baltimore: William & Wilkins 1995;1035-1046
3. Greising I, Trachtman H, Gauthier B et al. Acute interstitial nephritis in adolescents and young adults. Child Nephrol Urol 1990;10:189-195
4. Toto RD Acute tubulointerstitial nephritis. Am J Med Sci 1990;229:339-410
5. Border WA, Lehman DH, Egan JD et al. Antitubular basement membrane antibodies in methicillin- associated interstitial nephritis, N Engl J Med 1974;291:381-384
6. Kodner MC, Kudrimoti A. Diagnosis and management of acute interstitial nephritis. Am Fam Physician 2003;67:2527-2534
7. Alon SU. Tubulointerstitial nephritis in Avner DE, Harmon EW, Niaudet P. eds Pediatric Nephrology 5th edition Lippincott, Williams and Wilkings 2004;817-831
8. Vohra S, Eddy A, Lerin AV, Taylor G, Laxer RM. Tubulointerstitial nephritis and Uveitis in children and adolescents. Four new cases and a review of the literature, Pediatr Nephrol 1999;13:426-432
9. Yao L Foster CS. Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome in Ophtalmol Clin 2001;41:217-221
10. Nikolic V Bogdanovic R, Ognjanovic M, Stajic N Acute tubulointerstitial nephritis in children Srp Arh Celok Lek 2001;129(suppl):23-27
11. Baker JR, Pusey DC. The changing profile of acute interstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 2004;19:8-11
12. Eknoyan G. Acute tubulointerstitial nephritis. In Shrier RW Gottschalk CW. eds. Diseases of the Kidney 6 th ed. Boston: Little Brown 1997;1249-1272
13. Michel MD, Kelly JC, Acute interstitial nephritis. J Am sol Nephrol 1998;9:506-515
14. Hawkins EP Berry PL, Silva FG. Acute tubulointerstitial nephritis in children. Clinical morphologic and lectin studies. A report of the Southwest Pediatric Nephrology Study Group Am J Kidney Dis 1989;14:466-471
15. Kleinknecht D. interstitial nephritis, the nephotic syndrome and chronic renal failure secondary to nonsteroidal antiinflammatory drugs. Semin Nephrol 1995;15:228-235
16. Linton AL, Clark WF, Driedger AA et al. Acute interstitial nephritis due to drugs. Ann Intern Med 1980;93:735-741
17. Nolan C, Angel M, Kelleher A. Eeosinophiluia, a new method of detection and definition the clinical spectrum. N Engl J Med 1986;315:1516-1519
18. Ruffing KA, Hoppes P, Blend A et al. Eosinophils in the urine Revisited. Clin Nephrol 1994;41:163-166
19. Linton AL, Richmond IM, Clark WF, Lindsay RM, Driedger AA, Lamki LM. Gallium 67 scintigraphy in the diagnosis of acute renal disease Clin Neprol 1985;24:84-87
20. Laberke HG, Treatment of acute interstitial nephritis. Klin Wochenschr 1980;58:531-532
21. Pusey CD, Saltissi D, Bloodworth L, Rainford DJ, Christie JL. Drug associated interstitial nephritis; clinical and pathological features of the response to high dose steroids. Q J Med 1983;52:194-211
22. Galpin JE, Shinaberger JH, Stanley TM, et al. Acute interstitial nephritis due to methicillin. AM J Med 1978;65:756-765
23. Ellis D, Fried WA, Yunis EJ et al. Acute interstitial nephritis in children: a report of 13 cases and review of the literature. Pediatrics 1981;67:862-870
24. Clarkson RM, Giblin N, O'Connell PF, et al. Acute interstitial nephritis: clinical features and response to corticosteroid therapy. Nephrol Dial Transplant 2004;19:2778-2783
25. Neilson EG; Pathogenesis and therapy of interstitial nephritis. Kidney Int 1989;35:1257-1270
קבצים מצורפים:
|