נפרולוגיה
טובולופתיות המלוות באיבוד מלח והיפוקלמיה – סיפור מתפתח

---

פרופ' ישראל זליקוביץ

תסמונת Bartter, שתוארה לראשונה ב-1962 (1), היא קבוצה של טובולופתיות תורשתיות הדומות אחת לשנייה. כל צורות התסמונת חולקות מספר מאפיינים קליניים הכוללים איבוד מלח כלייתי, אלקלוזיס מטבולית המלווה בהיפוקלמיה, היפראלדוסטרוניזם עם היפר-רנינמיה יחד עם לחץ דם תקין והיפרפלזיה של ה Juxtaglomerular Apparatus (2–4). כל צורות התסמונת מועברות בתורשה אוטוזומלית רצסיבית.
שלושה פנוטיפים קליניים הוגדרו במשך הזמן ואלה כוללים: תסמונת Bartter קדם-לידתית (Antenatal Bartter Syndrome), תסמונת Bartter קלסית (Classic Bartter Syndrome) ותסמונת Gitelman (Gitelman Syndrome) (טבלה 1). יש לציין שלאחרונה דווח על חפיפה פנוטיפית בין צורות אלה ותוארו צורות נוספות של תסמונת Bartter (טבלה 1, תמונה 1), מה שמרחיב את הספקטרום הקליני של התסמונת ומספק תובנה נוספת על המנגנונים הפתופיזיולוגיים האחראים לתסמונת מורכבת זו. פריצת הדרך בשדה הביולוגיה המולקולרית והגנטיקה המולקולרית בעשור האחרון, סיפקה את הכלים לחקר הצורות השונות של תסמונת Bartter ברמה המולקולרית. כתוצאה מכך, נעשו מספר תגליות חשובות והובהרו הפגמים המולקולריים המונחים ביסוד הצורות השונות של התסמונת. החקר המולקולרי של תסמונת Bartter היה חשוב לא רק בהבהרת הבסיס הגנטי של טובולופתיה זו, אלא גם בשיפור התובנה על פעילותם של מספר חלבוני טרנספורט ועל הפיזיולוגיה של ספיגת מומסים באבובית הכלייתית.

פנוטיפים
באופן מסורתי המחלה חולקה לשלושה פנוטיפים מוגדרים (טבלה 1).
• תסמונת Bartter קדם לידתית (Antenatal Bartter Syndrome), הידועה גם בשם Hyperprostaglandin E Syndrome, היא הצורה הקשה ביותר של מחלה זו. היא מאופיינת בריבוי מי שפיר, לידה מוקדמת, מצבי איבוד מלח ומים מסכני חיים בתקופה הנאונטלית, אלקלוזיס היפוקלמית וחוסר שגשוג וכמו כן היפרקלציאוריה ונפרוקלצינוזיס בגיל צעיר מאד (4,5).
• תסמונת Bartter קלסית (Classic Bartter Syndrome) המופיעה בגיל הינקות או אצל ילדים צעירים. היא מאופיינת באיבוד מלח מסיבי והיפוקלמיה המובילים לפוליאוריה, פולידיפסיה, היפו-וולמיה, חולשת שרירים ופיגור בגדילה. היפרקלציאוריה ונפרוקלצינוזיס עלולים להופיע גם כן (3,2).
• תסמונת Gitelman (Gitelman Syndrome) המאופיינת בתמונה קלינית קלה יותר בילדים גדולים יותר או במבוגרים (6). החולים יכולים להיות חסרי סימפטומים ולהתיצג עם חולשת שרירים חולפת, כאבי בטן, תסמינים של איריטביליות נוירומוסקולרית או עם היפוקלמיה בלתי מוסברת. היפוקלציאוריה והיפומגנזמיה הם ממצאים טיפוסיים לתסמונת Gitelman (6,4).
לאחרונה, תוארה צורה נוספת של תסמונת Bartter קדם לידתית המופיעה יחד עם חרשות סנסורינוירלית, אי ספיקה כליתית ותווי פנים אופיניים
(Bartter Syndrome With Sensorineural Deafness - BSND)
(טבלה 1) (7). לבסוף, ב 2002 תוארו מספר חולים עם היפוקלצמיה אוטוזומלית דומיננטית (Autosomal Dominant Hypocalcemia - ADH) קשה שהופיעה יחד עם תסמונת Bartter (טבלה 1) (9,8). בנוסף להפרשת הורמון פרתירואיד ירודה ואיבוד כליתי של מגנזיום וקלציום, בחולים אלה יש גם הפרעה בספיגת כלור באבובית הכליתית, מאזן NaCl שלילי, היפראלדוסטרוניזם והיפוקלמיה קשה.

פתוגנזה
הפתוגנזה של תסמונת מורכבת והטרוגנית זו הייתה נושא למחקר אינטנסיבי בארבעת העשורים האחרונים. למרות זאת,
ב-1995 תסמונת זו עדיין נחשבה ל "חידה בלתי פתורה" (10). ההנחה היתה שתסמונת Bartter נובעת מפגם בטרנספורט של כלור בזרוע העולה העבה של הלולאה ע"ש Henle
(Thick Ascending Limb of the Loop of Henle-TAL) והאבובית הרחיקנית המפותלת – (Distal Convoluted Tubule – DCT).
ספיגת כלור ב-TAL היא תהליך מסובך המורכב ממסלולי טרנספורט המתואמים ביניהם והכוללים את הנשא ל-
Na+–K+–2Cl (NKCC2) המגיב לפורוסמיד ותעלת האשלגן ROMK, הנמצאות שתיהן בממברנה הלומינלית, את תעלת הכלור
(ClC–Kb), הנמצאת בממברנה הבזולטרלית וכמו כן תעלות ונשאים אחרים (תמונה 1A) (12,11,4). כלור נספג דרך הממברנה הלומינלית של תאי ה-TAL באמצעות NKCC2. נשא זה מופעל כתוצאה מרמות נמוכות של נתרן ושל כלור בתוך תאי ה-TAL, שבעצמן נובעות מפעילותן של משאבת Na+–K+–ATPase ותעלת ה-ClC–Kb בממברנה הבזולטרלית, בהתאמה. בנוסף,

תעלת ה ROMK מניעה גם היא את נשא ה-NKCC2 ע"י מיחזור (Recycling) ה-+K היוצא באמצעות תעלת אשלגן זו מהתא לתוך הלומן. ספיגת כלור ב-DCT מתרחשת בעיקר באמצעות הנשא ל-NaCl (TSC) שמגיב לתיאזיד ונמצא בממברנה הלומינלית
(תמונה 1B) (12,11). יציאת כלור לדם מתרחשת באמצעות תעלת כלור בממברנה הבזולטרלית.

צורות גנטיות
סדרה של מחקרי תאחיזה גנטיים וזיהוי מוטציות שבוצעו ע"י Lifton  וחבריו (13–16) בעשור האחרון הראו שפגמים בגנים המקודדים למספר נשאים ב TAL וב DCT אחראים לצורות השונות של תסמונת Bartter. הצורות הגנטיות שזוהו כוללות (טבלה 1, תמונה 1)
(4 ,13–16):
1.    תסמונת Bartter מסוג I נגרמת ע"י מוטציות בגן המקודד
ל-2NKCC אשר נקרא SLC12A1. גן זה שייך למשפחת הגנים המקודדים לנשאים אלקטרונויטרלים התלויים בכלור (Electroneutral Cl– coupled Cotransporters)י(17) והוא שוכן על כרומוזום 15q15–21. צורה גנטית זו גורמת לתסמונת Bartter קדם לידתית (19,18,13). שלא במפתיע, פנוטיפ זה דומה במהותו לתמונה של ההפרעות הביוכימיות הנגרמות ע"י טיפול כרוני בפורוסמיד. הגברת יצור הפרוסטגלנדינים בצורה הקדם לידתית היא כנראה משנית לפגם בספיגת ה-NaCl ב-TAL.
2.    תסמונת Bartter מסוג II נגרמת ע"י מוטציות בגן המקודד ל ROMKי(KCNJ1) הנמצא על כרומוזום 11q24–25. מוטציות בגן ה ROMK גורמות לתסמונת Bartter קדם-לידתית (21,20,14). כדאי לציין שפגם גנטי זה גורם להפרעה בפעילות ROMK וירידה בהפרשת האשלגן לא רק ב-TAL אלא גם בצינורית המאספת (Collecting Duct) ולעיתים יכול לגרום להיפרקלמיה ניאונטלית ואצידוזיס לפני שמופיעה האלקלוזיס ההיפוקלמית הטיפוסית ל-Bartter (י22).
3.    תסמונת Bartter מסוג III נגרמת ע"י מוטציות בגן המקודד
ל-ClC–Kb (יCLCNKB) (י15). גן זה השוכן על כרומוזום 1p36 שייך למשפחת הגנים המקודדים תעלות כלור המופעלות ע"י מתח חשמלי (Voltage Gated Chloride Channels) אליהם שייך גם גן ה-CLCN5 (הגן הפגוע במחלת Dent's) (י4). לחולים עם מוטציה ב-CLCNKB יש בד"כ תסמונת Bartter קלסית.
4.    תסמונת Gitelman נגרמת ע"י מוטציות בגן המקודד ל-TSC (או NCCT) הנקרא SLC12A3 (י23,16). גן זה שייך אף הוא למשפחת הגנים המקודדים לנשאים אלקטרונויטרלים התלויים בכלור (Electroneutral Cl– coupled Cotransporters)י(17),
נמצא על כרומוזום 16q13. הרבה מהתסמינים של תסמונת Gitelman מזכירים את התמונה הביוכימית הנצפית במתן כרוני של תיאזידים.
אולם עבודות שפורסמו לאחרונה הראו שהקורלציה הגנוטיפית-פנוטיפית המתוארת לעיל אינה כה ברורה ושיכולה לחול חפיפה פנוטיפית. Konrad וחבריו (24) ו-Peters וחבריו (25) דווחו שמוטציות בגן CLCNKB יכולות לגרום לפנוטיפים שחופפים או עם תסמונת Bartter קדם-לידתית או עם תסמונת Gitelman. Jeck וחבריו תיארו 3 חולים עם 3 מוטציות שונות בגן ה-CLCNKB שהמהלך הקליני שלהם אופיין במעבר הדרגתי מתסמונת Bartter  קלסית לפנוטיפ של תסמונת Gitelman (י26). בעבודה שפרסמנו לאחרונה תיארנו משפחה בדואית גדולה מצפון הארץ שבה 12 בני משפחה סבלו מטובולופתיה היפוקלמית (27). ממצאי העבודה הדגימו הטרוגניות תוך משפחתית, כלומר המצאות פנוטיפים של תסמונות Gitelman ו-Bartter גם יחד בבני המשפחה החולים, שכולם היו הומוזיגוטים לפגם גנטי ספציפי (R438H) בגן CLCNKB.
עבודות אלה מעידות שתסמונת Gitelman שנחשבה בעבר כמחלה הומוזיגוטית מבחינה גנטית יכולה להיגרם ע"י מוטציות בגן אחר מאשר זה המקודד לנשא של NaCl (SLC12A3)
(טבלה 1, תמונה 1). המגוון הרחב של פנוטיפים קליניים הנצפה בחולים עם מוטציה ב-CLCNKB מקורו כנראה בנתיבים חלופיים ליציאת כלור מהתא דרך הממברנה הבזולטרלית, כגון הנשא ל-KCl, 
(CFTR) Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator  או תעלת הכלור המופעלת ע"י מתח חשמלי, ClC5 (27). הועלתה השערה שהבדלים בביטוי או בפעילות של כל אחד מהנשאים החלופיים בחולי תסמונת Bartter יכולים להשפיע במידה משתנה על ההפרעה בתפקוד ClC–Kb וכתוצאה מכך להשפיע על פנוטיפ המחלה. השפעה כזאת על תפקוד
ClC–Kb יכולה להתבטא ברמת התא בכך שאחד או מספר מנגנוני טרנספורט חלופיים מגוייסים על מנת לחפות על התפקוד הלקוי של תעלת הכלור או, לחילופין, יכולה להקבע ברמת
ה-modifier Genes.
ממצא מולקולרי חדש שסייע בהבנת הפתופיזיולוגיה המולקולרית של תסמונת Bartter היה זיהויו של חלבון ה-barttin ע"י קבוצות המחקר של Hildebrandt ו-Jentsch (טבלה 1, תמונה 1) (29,28). Barttin הוא חלבון שמהווה תת יחידה של תעלות הכלור
ClC–Ka ו-ClC–Kb והוא מקודד ע"י הגן BSND שמוטציות בו גורמות לתסמונת Bartter קדם לידתית המופיעה יחד עם חירשות סנסורינוירלית ואי ספיקת כליות (טבלה 1). Barttin נמצא יחד עם תת-יחידה של תעלת הכלור בממברנה הבזולטרלית של האבובית הכליתית ובאפיתל של האוזן הפנימית (29). Barttin מתווך כנראה יציאת כלור מתא ה-TAL ללומן ומעורב במיחזור (Recycling) הכלור בתאי האפיתל מפרישי האשלגן באוזן הפנימית.

הפרעות בהפרשת מינרלים בשתן
המוטציות המביאות לאובדן תפקוד (Loss of Function Mutations)
בגנים המקודדים לנשאים ב-TAL מובילות להפרעות בטרנספורט המינרלים באבובית הכליה הקיימות בתסמונת זו (30,4,2). נורמלית, כניסת הכלור מהלומן לתא באמצעות נשא ה NKCC2 ב-TAL ויציאת האשלגן מהתא ללומן דרך תעלת האשלגן מהתא ללומן דרך תעלת האשלגן ב TAL יוצרים פוטנציאל חשמלי חיובי בלומן שגורם לספיגה בין-תאית (Paracellular) של Ca+2 ו-Mg+2  מהלומן לדם
(תמונה 1). הפרעה בפעילות של NKCC2 או ROMK בתסמונת Bartter קדם לידתית גורמת לירידה במטען החשמלי החיובי בתוך הלומן ומובילה להיפרקלציאוריה ונפרוקלצינוזיס. הפגם בטרנספורט ב TAL היה צפוי לגרום להפרעה בספיגת המגנזיום והיפומגנזמיה. העדר היפומגנזמיה בחולים עם תסמונת Bartter קדם לידתית מוסבר ע"י הגברה קומפנסטורית של ספיגת המגנזיום באבובית המפותלת הרחיקנית (DCT) עקב כמות גבוהה של אלדוסטרון שהוא מאפיין של התסמונת (12,2).
המוטציות המביאות לאובדן תפקוד (Loss of Function Mutations)
בגן המקודד ל-calcium Sensing Receptor (CaSR) שגורמות להיפוקלצמיה אוטוזומלית דומיננטית
(Autosomal Dominant Hypocalcemia – ADH) היתוספו לאחרונה לשורה המתרחבת של פגמים מולקולרים הגורמים לתסמונת Bartter (טבלה 1, תמונה 1) (9,8). בכליה, CaSR מתבטא בעיקר בממברנה הבזולטרלית ב-TAL הקליפתי (cortical TAL)
(תמונה 1) (31). גירוי ה-CaSR עקב רמות גבוהות של סידן או מגנזיום בפלסמה או ע"י מוטציה המביאה להגברת תפקוד
(Gain of Function Mutation) מעורר שרשרת של ארועי ממסר תוך תאיים, כולל יצור של חומצה ארכידונית (Arachidonic Acid) ועיכוב של Adenylate Cyclase, אנזים שתפקידו ליצר cAMP (31). שתי פעולות אחרונות אלה גורמות לעיכוב בפעילות ROMK וזה מוביל להפחתה בפוטנציאל החשמלי החיובי בלומן. השפעה זו של CaSR מסבירה מדוע חולים עם מוטציות המביאות להגברת התפקוד של רצפטור זה מתיצגים הן עם היפוקלצמיה היפרקלציאורית והן עם איבוד כלייתי של NaCl המביא לתסמונת דמויית Bartter. צירוף זה של תופעות מדגיש את הקשר ההדוק שקיים בין ספיגת המינרלים באבובית הכליתית לבין מאזן המלחים בכליה.
מנגנונים המדוייקים האחראים להיפוקלציאוריה והיפומגנזמיה בתסמונת Gitelman אינם ברורים. הועלתה השערה שהמוטציה של אובדן תפקוד (Loss of Function Mutation) בנשא ל NaCl (TSC) גורם להיפוקלציאוריה באותו מנגנון כמו תיאזידים
(תמונה 1) (4). לפי השערה זו, הפרעה בספיגת נתרן מהלומן דרך הממברנה הלומינלית של תא האבובית הרחיקנית המפותלת (DCT), יחד עם המשך יציאת כלור תוך-תאי דרך תעלות כלור בממברנה הבזולטרלית גורם להיפרפולריזציה בתא. דבר זה מוביל לכניסת סידן לתא דרך תעלות סידן תלויות מתח חשמלי
(Voltage Activated Ca+2 Channels) (32). בנוסף, הורדת ריכוז הנתרן התוך-תאי מעודדת יציאת סידן מהתא דרך משחלף Na+/Ca+2
בממברנה הבזולטרלית (תמונה 1). הסיבות לאיבוד מגנזיום כלייתי והיפומגנזמיה בתסמונת Gitelman אינן ידועות.

מסקנות
בעשור האחרון חלה התקדמות עצומה בהבנתנו את הפתוגנזה המולקולרית של תסמונת Bartter. עבודות בגנטיקה מולקולרית וביולוגיה מולקולרית הובילו לזיהוי מוטציות חשובות הגורמות לתסמונת Bartter, סיפקו תובנות חשובות על המנגנונים המולקולריים הפגומים האחראים להתפתחות תסמונת מורכבת זו והעמיקו משמעותית את הבנתנו בפיזיולוגיה של תהליכי טרנספורט ב-TAL וב-DCT. ולמרות כל זאת מספר שאלות נותרו בלתי פתורות והן מחייבות מחקר מעמיק. כך למשל דרושים מחקרים נוספים להגדרת פגמים בגנים המקודדים לנשאים נוספים שיכולים להוביל לצורות ספציפיות של התסמונת, לחקר השונות הפנוטיפית הנצפית בצורות גנוטיפיות ספציפיות ולחקר תפקיד ה-modifier Genes בשונות זו. התפקיד המדוייק של מוטציות ספציפיות בפתוגנזה של ההפרעות במאזן האלקטרוליטים והמינרלים בתסמונת Bartter ותסמונת Gitelman הוא נושא למחקר עתידי שיכלול כנראה יצירת מוטציות ספציפיות
(Site Directed Mutagenesis) ומבחנים תפקודיים במערכות בטוי הטרולוגיות וכמו כן שמוש בחיות מעבדה טרנסגניות. מחקרים אלה אמורים להעמיק משמעותית את הבנתנו במנגנונים האחראיים על מאזן המלח הכליתי, הפרשת המינרלים בשתן ואיזון לחץ הדם בבריאות ובחולי.

References
1.    Bartter FC, Pronove P, Gill JR Jr, MacCardle RC. Hyperplasia of juxtaglomerular complex with hyperaldosteronism and hypokalemic alkalosis Am J Med 1962;33:811-828
2.    Guay-Woodford LM. Bartter syndrome: unraveling the pathophysiologic enigma. Am J Med 1998;105:151-161
3.    Zelikovic I. Hypokalemic salt-losing tubulopathies: an evolving story. Nephrol Dial Transplant 2003;18:1696-1700
4.    Zelikovic I. Molecular pathophysiology of tubular transport disorders. Pediatr Nephrol 2001;16:919-935
5.    Seyberth HW, Rascher W, Schweer H, Kuhl PG, Mehls O, Scharer K. Congenital hypokalemia with hypercalciuria in pre-term infants: a hyperprostaglandinuric tubular syndrome different from Bartter syndrome. J Pediatr 1985;107:694-701
6.    Gitelman HJ, Graham JB, Welt LG. A new familial disorder characterized by hypokalemia and Hypomagnesaemia. Trans Assoc Amer Phys 1966;79:221-235
7.    Brennan TMH, Landau D, Shalev S, Lamb F, Schutte BC, Walder RY, Mark AL, Carmi R, Sheffield VC. Linkage of infantile Bartter syndrome with sensorineural deafness to chromosome 1p. Am J Hum Genet 1998;62:355-361
8.    Vargas-Poussou R, Huang C, Hulin P, Houillier P, Jeunemaitre X, Paillard M, Planelles G, Dechaux M, Miller RT, Antignac C. Functional characterization of a calcium-sensing receptor mutation in severe autosomal dominant hypocalcemia with a Bartter-like syndrome. J Am Soc Nephrol 2002;13:2259-2266
9.    Watanabe S, Fukumoto S, Chang H, Takeuchi Y, Hasegawa Y, Okazaki R,  Chikatsu N, Fujita T. Association between activating mutations of calcium-sensing receptor and Bartter's syndrome. Lancet 2002;360:692-694
10.    Clive D. Bartter’s syndrome: the unsolved puzzle. Am J Kidney Dis 1995;25:813-823
11.    Simon DB, Lifton RP. Mutations in Na(K)Cl transporters in Gitelman’s and Bartter’s syndrome. Curr Opin Cell Biol 1998;10:450-454
12.    Scheinman SJ, Guay-Woodford LM, Thakker RV, Warnock DG.  Genetic disorders of renal electrolyte transport. New Eng J Med 1999;340:1177-1187
13.    Simon DB, Karet FE, Hamdan JM, Dipietro A, Sanjad, SA, Lifton RP. Bartter’s syndrome, hypokalemic alkalosis with hypercalciuria, is caused by mutations in the Na-K-2Cl cotransporter NKCC2. Nat Genet 1996;13:183-188 
14.    Simon DB, Karet FE, Rodriguez-Soriano J, Hamdan JH, Deportee A,  Trachtman H, Sanjad SA, Lifton RP. Genetic heterogeneity of Bartter’s syndrome revealed by mutations in the K+ channel, ROMK. Nat Genet 1996;14:152-156
15.    Simon DB, Bindra RS, Mansfield TA, Nelson-Williams C, Mendonca E, Stone R,
Schurmann S, Nayir A, Alpay H, Bakkaloglu A, Rodriguez-Soriano J, Morales JM,
Saniad SA, Taylor CM, Pilz D, Brem A, Trachtman H, Griswold W,
Richard GA, John, E, Lifton RP. Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB, cause Bartter’s syndrome type III. Nat Genet 1997;17:171-178
16.    Simon DB, Nelson-Williams C, Bia MJ, Ellison D, Karet FE, Molina AM, Vaara I, Iwata F, Cushner HM, Koolen M, Gainza FJ, Gitelman HJ, Lifton RP. Gitelman’s variant of Bartter’s syndrome, inherited hypokalemic alkalosis, is caused by mutations in the thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter. Nat Genet 1996;12:24-30
17.    Gamba G. Electroneutral chloride coupled cotransporters. Curr Opin Nephrol Hypert 2000;9:535-540
18.    Vargas-Poussou R, Feldmann D, Vollmer M, Konrad M, Kelly L,
van den Heuvel LPWJ, Tebourbi L, Brandis M, Karolyi L, Hebert SC, Lemmink HH,
Deschenes G, Hildebrandt F, Seyberth HW, Guay-Woodford LM,
Knoers NVAM Antignac C. Novel molecular variants of the Na-K-2Cl cotransporter gene are responsible for antenatal Bartter syndrome.
Am J hum Genet 1998;62:1332-1340
19.    Kurtz CL, Karolyi L, Seyberth HW, Koch MC, Vargas R, Feldmann D, Vollmer M,
Knoers NVAM, Madrigal G, Guay-Woodford LM. A common NKCC2 mutation in Costa Rican Bartter’s syndrome patients: evidence for a founder effect.
J Am Soc Nephrol 1997;8:1706-1711
20.    International collaborative study group for Bartter-like syndromes Mutations in the gene encoding the inwardly rectifying renal potassium channel, ROMK, cause the antenatal variant of Bartter syndrome: evidence for genetic heterogeneity. Hum Mol Genet 1997;6:17-26
21.    Vollmer M, Koehrer M, Topaloglu R, Strahm B, Omran H, Hildebrandt F. Two novel mutations of the gene for Kir 1.1 (ROMK) in neonatal Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 1998;12:69-71
22.    Ammenti A, Montali S. "Neonatal variant” of Bartter syndrome presenting with acidosis. Pediatr Nephrol 1996;10:79-80
23.    Lemmink HH, Knoers NVAM, Karolyi L, Van Dijk H, Niaudet P, Antignac C,
Guay-Woodford LM, Goodyer PR, Carel JC, Hermes A, Seyberth HW, Monnens LAH, van den Heuvel LPWJ. Novel mutations in the
thiazide-sensitive NaCl cotransporter gene in patients with Gitelman syndrome. Kidney Int 1998;54:720-730 
24.    Konrad M, Vollmer M, Lemmink HH, van den Heuvel LPWJ, Jeck N,  Vargas-Poussou R, Lakings A, Ruf R, Deschenes G, Antignac C, Guay-Woodford LM, Knores NVAM, Seyberth HW, Feldmann D, Hildebrandt F. Mutations in the chloride channel gene CLCNKB as a cause of classic Bartter syndrome. J Am Soc Nephrol 2000;11:1449-1459
25.    Peters M, Jeck N, Reinalter S, Leonhardt A, Tonshoff B, Klaus G G, Konrad M,
Seyberth HW. Clinical presentation of genetically defined patients with hypokalemic salt-losing tubulopathies. Am J Med 2002;112:183-190
26.    Jeck N, Konrad M, Peters M, Weber S, Bonzel KE, Seyberth HW. Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB, leading to a mixed Bartter-Gitelman phenotype. Pediatr Res 2000;48:754-758
27.    Zelikovic I, Szargel R, Hawash A, Labay V, Hatib I, Cohen N, Nakhoul F. A novel mutation in the chloride channel gene, CLCNKB, as a cause of Gitelman and Bartter syndromes. Kidney Int 2003;63:24-32
28.    Birkenhager R, Otto E, Schurmann MJ, Vollmer M, Ruf EM, Maier-Lutz I, Beekmann F, Fekete A, Omran H, Feldmann D, Milford DV, Jeck N, Konrad M,
Landau D, Knoers NV, Antignac C, Sudbrak R, Kispert A, Hildebrandt F  Mutation of BSND causes Bartter syndrome with sensorineural deafness and kidney failure. Nat Genet 2001;29:310-314
29.    Estevez R, Boettger T, Stein V, Birkenhager R, Otto E, Hildebrandt F, Jentsch TJ. Barttin is a Cl-channel beta-subunit crucial for renal
Cl-reabsorption and inner ear K+ secretion. Nature 2001;414:558-561
30.    Cole DEC, Quamme GA. Inherited disorders of renal magnesium handling. J Am Soc Nephrol 2000;11:1937-1947
31.    Brown EM, MacLeod RJ. Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling. Physiol Rev 2001;81:239-297
32.    Friedman PA. Codependence of renal calcium and sodium transport. Annu Rev Physiol 1998;60:179-197

קבצים מצורפים:

---