קרדיולוגיה
מחלת קווסקי — סקירה

---

ד"ר יעל גרתי מכון לב ילדים, מרכז רפואי קפלן, רחובות

רקע
מחלת קווסקי היא מחלת כלי דם חדה, מוגבלת בזמן, מאתיולוגיה שאינה ידועה, שתוקפת בעיקר תינוקות וילדים קטנים.
המחלה תוארה לראשונה ביפן על ידי Tomisaku Kawasaki ב-1967. כיום המחלה מוכרת בכל העולם כמחלה אנדמית ואפידמית ומאופיינת בחום גבוה פריחה שינויים בכפות הידיים והרגליים, אודם בעיניים, שינויים בריריות הפה ובלוטות צוואריות.
ללא טיפול יפתחו 15%–25% מהילדים מחלת לב איסכמית.
הטיפול החד מטרתו לטפל במרכיב הדלקתי ולמנוע היווצרות קרישי דם בעורקים הכליליים. הטיפול הכרוני מטרתו למנוע מחלת לב איסכמית.

אפידמיולוגיה
לפני התיאור של קווסקי היו תיאורים בספרות של ילדים שחלו ב-infantile polyarteritis nodosa שכנראה היו  חולים במה שמוגדר כיום כקווסקי.
מחלת קווסקי נפוצה הרבה יותר בילדים ביפן או ממוצא יפני.
הארעות שנתית ביפן היא בערך 112מכל 100,000ילדים מתחת לגיל 5 שנים.
בארה"ב מתוארים 5–23 מקרים חדשים בשנה מתוך 100,000 ילדים מתחת לגיל 5 שנים, תלוי במוצא הילד.
ביפן מדווחים גם מקרים של חזרת המחלה בכ-3%. כמו כן ישנה הסתברות גבוהה יותר של הופעת המחלה באחים ובמיוחד בתאומים וגם בילדים להורים שחלו בילדותם. ממצאים אלו תומכים בהערכה שיש צורך במערך גנטי מסוים בכדי לחלות במחלה.

אתיולוגיה
עד היום עדין לא נמצאה האתיולוגיה למחלה. למרות ממצאים ותכונות שתומכים במחלה זיהומית, לא הצליחו לבודד עדיין כל גורם נגיפי חיידקי או אחר.
ההנחה היא שמדובר בזיהום נפוץ מאוד שמקנה חסינות לאחר הזיהום ושמגיע לביטוי קליני רק במערך גנטי מסוים.
שום תיאוריה אחרת (חיידקים/רעלנים/אנטיגן על וכדומה) לא הוכחה עד היום.

פתולוגיה
זוהי מחלה דלקתית סיסטמית של כלי דם. כל כלי הדם בגוף עשויים להיות מעורבים. למרות זאת הפגיעה העיקרית והממצא השכיח בנתיחות לאחר המוות הן בעיקר של העורקים הכליליים.
בתחילה ניתן לראות בצקת של תאי השריר בדופן העורקים הפגועים, בהמשך נצפית זרימה משמעותית של נאוטרופילים שהופכים לתאים מונונוקלארים גדולים. נוצר הרס של ה-Internal elastic lamina ובעקבות זה מתחיל תהליך של ריפוי שכולל פרוליפרציה של פיברובלסטים ותהליך איטי וממושך של פיברוזיס ויצירת צלקת. תהליך ריפוי זה הוא שעלול ליצור היצרויות בחלל של העורק החולה.

אבחנה
ללא בדיקה ספציפית לאבחון המחלה, רופאי הילדים נדרשים עדיין להתייחס לרשימת קריטריונים לצורך האבחנה.
ממצאים עיקריים:
חום גבוה במשך חמישה ימים או יותר בתוספת ארבעה או יותר מחמשת הקריטריונים העיקריים (טבלה 1), בתנאי שנשללו מחלות אחרות עם סימנים דומים (טבלה 2). התסמינים אינם מופיעים בו זמנית ולכן יש צורך בהמתנה ובמעקב מדוקדק.
טבלה 1:
קריטריונים עיקריים


טבלה 2:
אבחנה מבדלת לקווסקי, מחלות עם תסמינים קליניים דומים


בילדים קטנים (מתחת לחצי שנה) עם חום ללא סיבה במשך חמישה ימים או יותר צריך לחשוב על מחלת קווסקי גם אם קיימים חלק מהקריטריונים בלבד.
אם קיימים בברור ארבעה קריטריונים או יותר ניתן לאבחן את המחלה גם לאחר ארבעה ימי חום.
ניתן לאבחן קווסקי גם אם יש מעל חמישה ימי חום ופחות מארבעה קריטריונים בתנאי שיש ממצאים באקו שמתאימים לקווסקי.
החום הוא בד“כ גבוה עם זיזים מעל 39º ולרב גם מעל 40º. ללא טיפול יימשך החום בממוצע 11 יום. עם טיפול החום יורד תוך יומיים.
השינויים בכפות הידיים והרגליים הם אופייניים – הכפות נפוחות, קשות ולרב רגישות. הקילוף האופייני מתחיל בשבוע השני או השלישי למחלה, וכמעט תמיד יתחיל מהציפורניים ויתקדם פרוקסימלית (תמונה 1, ראו עמ‘ 32A).
פריחה מופיעה בד“כ ביום החמישי ויכולה להופיע בכל מיני צורות פרט לווסיקולות. הפריחה בד“כ מפושטת מאוד.
דלקת לחמיות דו צדדית מופיעה בתחילת המחלה מתאפיינת באודם ניכר ללא הפרשות וללא מעורבות של ה-limbus (הטבעת הקרובה ביותר לקשתית). נדיר שיש כאב בעין (תמונה 2, ראו עמ‘ 32A).
השינויים בחלל הפה מאופיינים באודם, ביובש, בסידוק ובקילוף של השפתיים; לשון תות שדה; אודם ניכר בכל חלל הפה. אין כיבים ואין תפליטים במחלה (תמונה 3, ראו עמ‘ 32A).
בלוטות צוואריות הן הסימן הכי פחות נפוץ בד“כ חד-צדדי ומוגבל למשולש הצוארי הקדמי. הקלאסי הוא יותר מבלוטה אחת שמעל ל-1.5 ס“מ בגודלה. בד“כ אין אודם והרגישות אינה ניכרת אם כי הבלוטה נמושה קשה למישוש.
היות שכל הסימנים הקליניים אינם ספציפיים יש לשלול מחלות אחרות עם הסתמנויות דומות (טבלה 2).

ממצאים קליניים אחרים וממצאי מעבדה:
ממצאים לבבים:
כל מבני הלב עשויים להיות מעורבים במחלה והממצאים בהאזנה יהיו בהתאם – טכיקרדיה, חזה היפרדינמי, אוושות תפקודיות או בשל דלף מיטרלי. לעיתים נדירות יופיע ילד עם תפקוד לבבי ירוד מאוד ושוק. באק“ג נראה הפרעות קצב ,PR מוארך או שינויים לא ספציפיים במקטע ST וגל T.
ממצאים חוץ-לבבים:
כאבים במפרקים, עד לדלקת מפרקים. איריטביליות ניכרת, תסמינים של מערכת העיכול כגון שלשול כאבי בטן והקאות עד שליש מהחולים. Acalculus hydrops of gallbladder בכ-15% מהחולים. קשיון עורף וסימני מנינגיטיס. נפיחות ואודם בחיסון ישן של BCG. ממצאים נדירים יותר כגון נפיחות באשכים, תסנינים ריאתיים ועוד.

מעבדה:
בשלב החריף יש לויקוציטוזיס ניכרת בעיקר של גראנולוציטים צעירים. עלייה ניכרת בשקיעת הדם וב-CRP (לעיתים יש הבדל במידת העלייה שלהם ולכן יש למדוד את שניהם מה גם שהטיפול ב-IVIG עשוי לגרום לעלייה בשקיעת הדם אך לא ב-CRP). בשבוע השני למחלה מופיעה טרומבוציטוזיס ניכרת עד מעבר למיליון טסיות. שיא העלייה בשבוע השלישי עם ירידה הדרגתית לנורמה תוך 4–8 שבועות.
ניתן למצוא ירידה ברמות הכולסטרול, עלייה קלה בתפקודי כבד ולעיתים ירידה באלבומין (שמהווה סמן למחלה קשה יותר בד“כ).
בשתן ניתן למצוא לויקוציטים ללא צמיחת חיידקים ובניקור מותני סימנים של מנינגיטיס אספטית.
ניסיון קליני הוכיח שמחלת קווסקי מאוד לא סבירה אם לאחר שבעה ימי מחלה יש טסיות, ש.ד. ו-CRP תקינים.

:(Atypical) Partial Kawasaki
ישנם ילדים, בעיקר בקבוצת הגיל המאוד צעיר, עם חום ממושך ולא מספיק קריטריונים לאבחן קווסקי, אך עם ממצאים מחשידים באקו למעורבות לבבית.
לכן כל ילד עם חום ללא סיבה מעל חמישה ימים עם שניים או שלושה סימנים שמתאימים לקווסקי, צריך לעבור הערכה לבבית. ילד מתחת לגיל שישה חודשים עם חום של שבעה ימים או יותר עם סימני דלקת בבדיקות וללא הסבר לחום גם ללא ממצא אחר, צריך לעבור הערכה לבבית.

ממצאים לבבים:
אנאוריזמות בעורקים הכליליים:
זהו הסיבוך המשמעותי העיקרי של המחלה. האבחנה והמעקב נעשים בד“כ על ידי אקו. האקו הראשוני נעשה בד“כ בתחילת המחלה לצורך baseline ולא לצורך אבחנה ולכן אין לעכב טיפול בהמתנה לאקו.
אם יש אנאוריזמות הן מחולקות לפי גודלן  פחות מ-5 מ“מ נקראות קטנות בין 5 מ“מ ל-8 מ“מ בינוניות מעל 8 מ“מ ענקיות (Giant). במקרים מסוימים אין עדות ברורה להרחבה או אנאוריזמות, אך יש הדיות יתר סביב כלי הדם שמחשיד כממצא ווסקוליטי.
במקרים הפשוטים יש לבצע אקו נוסף לאחר שבועיים ולאחר 6–8 שבועות. במקרים שאינם מגיבים לטיפול או שיש ממצאים פתולוגיים יש לבצע מעקב יותר צמוד.
במקרים של פגיעה בכלים הכליליים יש לבצע מעקב קרדיולוגי שיכלול מלבד אקו גם מבחן מאמץ (עם דופמין ודומיו) ובמקרים נבחרים גם צנתור אבחנתי.

מיוקרדיטיס:
מעורבות מיוקרדיאלית קיימת כמעט בכל החולים ובד“כ משתפרת מהר עם הטיפול באימונוגלובולינים.
דלף מסתמי:
בד“כ משני לנזק איסכמי או נזק לשרירים הפפילרים בד“כ במסתם המיטרלי.

טיפול
טיפול ראשוני:
ASA (אספירין):
במינון גבוה (80–100 מ“ג לק“ג ליממה) בעל אפקט נוגד דלקת. הוא ניתן בארבע מנות יומיות עד לפחות 48 שעות לאחר ירידת החום. יחד עם IVIG יש רושם של השפעה מתווספת. לאחר הפסקת המינון הגבוה ממשיכים בטיפול במינון נמוך (3–5 מ“ג לק“ג ליממה) כטיפול אנטי-טרומבוטי. טיפול זה יש להמשיך 6–8 שבועות עד שאין עדות לבעיה כלילית. במקרים של הרחבה של העורקים יש להמשיך בטיפול זה ולא להפסיקו.
יש לציין שהודגם שנטילת Ibuprofen במקביל לאספירין מוריד את יעילות האספירין כאנטי טרומבוטי ולכן יש להימנע מהשילוב הזה!
תסמונת Reye עשויה להופיע במקרים של אבעבועות רוח או Influenza במקביל עם לקיחת אספירין במינון גבוה ולא ברור אם גם במינון הנמוך. לכן במקרים של טיפול ממושך יש לתת חיסון מומת לשפעת פעם בשנה. יש לשקול מתן חיסון גם נגד אבעבועות רוח. במקרים אלו החברה ממליצה הימנעות מאספירין במשך שישה שבועות ומתן תחליף אנטי טרומבוטי לתקופה זו.
IVIG:
יעילות תרופה זו במניעת סיבוכים לבביים הוכחה בהרבה עבודות וניתנת כיום כתרופה הראשונית למחלה. לא ברור מהו מנגנון הפעולה אבל כנראה שמדובר במודולציה של ציטוקינים, נטרול סופר-אנטיגנים וכדומה.
מקובל כיום לתת מנה אחת של 2 גר‘ לק“ג במנה אחת יחידה במקביל לטיפול באספירין.
רצוי להתחיל את הטיפול בעשרת הימים הראשונים למחלה ועדיף בשבוע הראשון.
ניתן לטפל גם מאוחר יותר במקרים של אבחנה מאוחרת אם יש עדיין חום או עדות לדלקת פעילה עם מעורבות כלילית.
יש לדחות חיסון נגד חצבת או אבעבועות רוח למשך 11 חודשים מחשש לחוסר היווצרות נוגדנים בחיסון מוקדם יותר.
גם תחת טיפול בזמן עדין כ-5% מהילדים יפתחו מעורבות כלילית ו-1% יפתחו אנאוריזמות ענקיות.

סטרואידים:
אף על פי שסטרואידים הם תרופת הבחירה בכל המחלות האוטואימוניות והווסקוליטיות השימוש במחלת הקווסקי אינו נפוץ.
הסיבה לחוסר השימוש הזה נובע ממאמר מאת Kato etal שפורסם בשנת 1979 ב-Pediatrics. במאמר ההוא נעשתה השוואה בין חמש קבוצות טיפול קטנות במרכזים שונים. חומרת המחלה הייתה שונה בין המרכזים וגם החלוקה לפרוטוקולים בין המרכזים הייתה שונה.  אין מידע על הילדים שטופלו – גילאים חומרת מחלה יום טיפול וכדומה. התוצאות שלהם הראו שהיו יותר ילדים עם אנאוריזמות בקבוצות שקיבלו סטרואידים ולכן המסקנה הייתה שטיפול בסטרואידים מחמיר את מהלך המחלה. אולם לאור הליקויים בתכנון והקבוצות הקטנות יש סבירות שהמסקנה אינה מדויקת.
בשל המסקנות הללו בשנים שחלפו מאז, נעשו רק מספר ניסיונות בודדים לטפל בסטרואידים בשלב החריף של קווסקי.
אולם ב-2005 פורסם ב-Pediatrics מאמר מאת Wooditch. מאמר זה עושה מטה-אנאליזה של מספר מאמרים שניסו טיפול בסטרואידים ומראה בעצם ירידה בסיבוכים הלבביים דווקא בילדים שטופלו בסטרואידים. אמנם למאמר זה ישנם החסרונות של מטה-אנאליזה אך הוא מחדד מאוד את השאלה האם אין בעצם מקום להוסיף סטרואידים לטיפול החריף של מחלה שמתנהגת כמו ווסקוליטיס?
בנוסף יש לציין שבמקרים של כשל בטיפול הראשוני הסטנדרטי ב-IVIG מקובל בעולם לתת לילדים קורס טיפולי בסטרואידים במקום לחזור על מנת IVIG.
גם גישה זו תומכת באפשרות שבטיפול החריף עשוי, ניתן ואולי אף כדאי להשתמש בסטרואידים.
לכן נכון להיום מתבצע מחקר פרוספקטיבי רב-מוקדי כפול סמיות שמטרתו לענות על הסוגיה, וייתכן שבשנים הקרובות כבר נכניס את הטיפול בסטרואידים לקו הטיפול הראשוני במחלה.

טיפול בחולים שלא הגיבו לטיפול הראשוני:
חוסר תגובה (~10% מהחולים) מוגדר כהמשך או חזרת החום 36 שעות לאחר הטיפול הראשוני ב-IVIG.
IVIG: מתן מנה נוספת של 2 ג/ק“ג מקובלת וברב המקרים יעילה.
סטרואידים: בד“כ אם שתי מנות של IVIG לא הועילו. המינון המקובל הוא מתילפרדניזולון 30 מ“ג/ק“ג שניתן במשך 2-3 שעות פעם ביום ל-2–3 ימים.

אחרים: תרופות וטיפולים אחרים כגון שחלוף פלסמה ,Abcixamab ,monoclonal Ab  ציטוטוקסיקה וכדומה נוסו עד כה עם תוצאות סותרות ובקבוצות קטנות.

מניעת טרומבוזיס בחולים עם פגיעה בעורקים הכליליים:
שפעול יתר של טסיות מהווה מרכיב חשוב במחלה בשלב האקוטי כמו גם בשלב הכרוני של המחלה. לכן לתרופות נגד הצמתת טסיות יש מקום חשוב מאוד בטיפול.
מינון נמוך של אספירין מתאים לחולים אסימפטומטיים עם מחלה קלה ויציבה. אולם ככל שהעורקים מורחבים יותר יש צורך בטיפול משמעותי יותר ומקובל להוסיףClopidogrel  או Dipyridamole. אם חלה התרחבות מהירה של עורקים כליליים או אנאוריזמות ענקיות, יש סיכון משמעותי לאוטם, לכן יש צורך בהוספת הפרין או קומדין לתמונה (טבלה 3).

טיפול בחסימה אקוטית בעורקים הכליליים:
ברגע שמתחיל להיווצר קריש דם ליד עורק שנפגע, ההתקדמות
היא מהירה מאוד. מנגנון החסימה שונה ממבוגרים עם פלאק סקלרוטי שומני ולכן גם הטיפולים שונים. ישנם דיווחים על טיפול בחומרים פיברינוליטיים עם תוצאות שונות. בכל מקרה חייבים להוסיף גם אספירין והפרין לטיפול. תרופות חדשות שמעכבות רצפטור לגליקופרוטאין IIb/IIIa כגון abciximab מראות תוצאות יפות עם פחות תופעות דמם. טיפולים מכניים כגון צנתור וניתוח גם צריכים להילקח בחשבון במקרים של תסמיני אוטם חריף.

טיפול בחסימה כרונית של עורקים כליליים:
ההתוויות להתערבות במצב הכרוני הן איסכמיה הפיכה מוכחת במבחן מאמץ, עדות בצנתור אבחנתי להיצרות קשה של עורק כלילי ראשי או יותר מעורק אחד, אירועים איסכמיים חוזרים.
מבחינה ניתוחית – נעשו ניסיונות של פליקציה של אנאוריזמות אך אחוזי התמותה והסיבוכים גבוהים מאוד. נעשו נסיונות עם מעקפים וורידיים אך הללו נוטים להתכווץ עם השנים ולהיחסם. הניתוח שהראה הצלחה גבוהה יותר הוא מעקפים עורקיים אך המעקב עדין אינו ממושך דיו למסקנות.
מבחינה צנתורית – בשל מנגנון ההיצרות השונה בילדים הללו שגורם לדופן פיברוטית מעובה ומסויידת (ולא שכבות שומן), גם התגובות לצנתור שונות. נסיונות הרחבה עם בלון בלחץ גבוה במקרים רבים לא הצליחו ואף גרמו לאנאוריזמות חדשות. הכנסת תומך גם היא קשה מאוד לביצוע בעורק מסויד וכמו כן מצריכה גישה עורקית עם צנתר עבה שלא מתאים לרב אוכלוסיית הילדים בגילאי הקווסקי.

צנתור חדש יותר עם צנתר שבנוי כמקדח יהלום זעיר שמסתובב 200,000 פעמים בדקה הראה תוצאות טובות מאוד בדפנות מסויידות של עורקים – (Percutaneous Transluminal Coronary Rotational Ablation – PTCRA)
החסרון גם במקרה זה הוא הקוטר הגדול יחסית של הצנתר הנדרש.
השתלת לב  ישנם מספר ילדים בעולם שעברו השתלת לב לאחר כשלון של נסיונות טיפוליים שונים ושהגיעו לתפקוד ירוד מאוד של המיוקרד משנית למחלת קווסקי.

מעקב לטווח רחוק
מהלך טבעי:
רזולוציה של אנאוריזמות ניתן לראות ב-50%–67% מהילדים. הסיכוי לרזולוציה עולה ככל שגודלה הראשוני קטן יותר. בילדים שחלו בגיל צעיר (<1 שנים) יש גם סיכוי גבוה יותר לרזולוציה.
אנאוריזמות שאינן מראות סימני ריפוי עלולות להשאר אנאוריזמות או להיחסם, לפתח היצרות או פיתול יתר של כלי הדם. קרע של אנאוריזמה יכול לקרות בעיקר בחודשים הראשונים למחלה אך זהו סיבוך נדיר ביותר.
חולים עם אנאוריזמות שאינן נרפאות – בעיקר בילדים עם אנאוריזמות גדולות או ענקיות. האנאוריזמה הגדולה גורמת להאטה בזרימת הדם בכלי וכך מגבירה את הסיכוי לחסימה ולאוטם. איסכמיה היא סיבת המוות העיקרית מהמחלה. רב מקרי המוות קורים בשנה הראשונה לאחר המחלה אם כי הסיכון קיים גם בהמשך בילדים בקבוצה הזו. ישנם גם מקרים של מבוגרים צעירים שמתגלים עם אנאוריזמות בעקבות אוטם וההנחה היא שהם עברו מחלת קווסקי שלא אובחנה ולא טופלה בילדותם.
חולים עם אנאוריזמות שעברו רגרסיה – ב-50% מהחולים נראה ריפוי של האנאוריזמות. הריפוי הזה נוצר כתוצאה מהליך של פרוליפרציה באינטימה או רה-קנליזציה של טרומבוס. בכל מקרה בדיקה היסטולוגית תגלה דופן מעובה למרות חלל תקין וכמעט ללא תגובה למתן מרחיבים או מכווצים של כלי דם. שינויים אלו ניתן לראות אפילו למעלה מ-10 שנים לאחר המחלה.
חולים ללא שינויים נראים בעורקים הכליליים – ישנם מחקרים שונים שמצאו שבילדים אלו ניתן להדגים שינויים בגמישות של כלי הדם אך נכון להיום אין עדות לבעיה של ממש. מבחינה קלינית ילדים שעברו מחלת קווסקי ללא מעורבות כלילית נראית לעין חוזרים לבריאות שלמה תוך חודש ללא סימנים של השפעה לבבית.
אין ספק שרק מעקב ממושך ורב שנים יגלה לנו האם גם ילדים אלו נמצאים בסיכון כלשהו אם לאו.

הערכת קבוצת סיכון:
בכדי לשפר את הטיפול והמעקב ניתן לחלק את אוכלוסיית החולים לחמש דרגות סיכון. טבלה 3 מפרטת את הטיפול והמעקב לפי חלוקה זו.

סיכום
מחלת קווסקי היא הסיבה העיקרית למחלת לב נרכשת בילדים בעולם המערבי.
אבחנת המחלה נשענת עדין על מערך של סימנים קליניים שמופיעים כולם או חלקם ודורשת לכן ערנות ומידת חשד גבוה של הצוות המטפל. המחלה תחלוף גם ללא טיפול נאות אך עם אחוז סיבוכים לבבים גבוה בהרבה.
הרחבה של עורקים כליליים נצפית בכ-15% עד 25% מהילדים שאינם מקבלים טיפול. טיפול באימונוגלובולינים בשלב החריף של המחלה מוריד סיבוך זה לפחות מ-5%. הטיפול הסטנדרטי שהוכח כיעיל הוא מנת אימונוגלובולינים בשילוב של אספירין במינון גבוה. קרוב לודאי שגם טיפול בסטרואידים ייכנס בשנים הבאות כאפשרות טיפולית. במידה של כשלון טיפולי ניתן לחזור על מנת האימונוגלובולינים או לתת מינון גבוה של סטרואידים.
כמחצית מהילדים שיפתחו אנאוריזמות יבריאו (אף על פי שמבחינה היסטולוגית כלי דם אלו ישארו פתולוגיים). השאר יישארו עם אנאוריזמות שעלולות ליצור אזורי היצרות או חסימה וסימני איסכמיה בהתאם.
לצורך המשך מעקב וטיפול חולקו החולים לחמש דרגות סיכון עם המלצות לכל אחת מהקבוצות (טבלה 3).

References
1.    JN Newburger et al. Diagnosis, Treatment, and long term management of Kawasaki disease. Circulation 2004;110:2747-2771
2.    Kato H, Koike S, Yokoyama T. Kawasaki disease: effect of treatment on coronary artery involvement. Pediatrics 1979;63(2):175-179
3.    Wooditch AC, Aronoff SC. Effect of initial corticosteroid therapy on coronary artery aneurysm formation in Kawasaki disease: a meta-analysis of 862 children. Pediatrics 2005;116(4):989-995
4.    Akagi T. Interventions in Kawasaki disease. Pediatr Cardiol 2005;26(2):206-212. Review

קבצים מצורפים:

---