|
היריון בסיכון גבוה
טוקסופלסמוזיס מולד – תוצאות ארוכות טווח
ד"ר עידו שולט
מנהל שירות יולדות בסיכון, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה; הטכניון - הפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט, חיפה
רקע
זיהום בטוקסופלזמה במהלך היריון נושא בחובו סיכון משמעותי לפגיעה בעובר. בדומה להדבקה ב-CMV, הדבקה אמהית בשליש הראשון גורמת לזיהום עוברי בפחות מ-5% מהמקרים, אך עלולה לגרום להפלה או לפגיעה קשה בעובר, בעיקר במערכת העצבים המרכזית. הדבקה אמהית לאחר שליש ההיריון הראשון קשורה בעלייה בשיעור ההדבקה עד 80%-60%, אולם להפחתה בשיעור הפגיעה בעובר, עם העלייה בגיל ההיריון. מומי מוח עובריים קשים לאחר הדבקה בטוקסופלזמה ניתן לאבחן בעל-שמע במהלך ההיריון. כוריורטיניטיס כממצא בודד, לעומת זאת, מאובחן בבדיקת קרקעיות העין, ולכן האבחנה אינה מתבצעת בעת ההיריון, אלא לאחר הלידה. מום זה עלול להופיע מהלידה ועד גיל הבגרות, ולעתים לסכן את הראייה.
מטרת המחקר
הערכת התוצאות ארוכות הטווח בילדים ובוגרים צעירים שלקו בטוקסופלסמוזיס מולדת, שאובחנה וטופלה במהלך ההיריון.
שיטות
מחקר פרוספקטיבי שנמשך יותר מ-20 שנה (2005-1985) ובוצע במרכז רפואי שלישוני, בטולוז, צרפת. בטולוז, נשים הרות שלהן סרולוגיה שלילית לטוקסופלזמה, עוברות בדיקות סרולוגיות חוזרות חודשיות. הנשים ההרות שבהן אובחנה הדבקה בטוקסופלזמה במהלך ההיריון טופלו ב-Spiramycin 9 מיליון יח' ליום כתרופה בודדת או בשילוב Pyrimethamine 50 מ"ג שבועי ו-Sulfadoxine 1,000 מ"ג שבועי, בתוספת Folinic Acid 50 מ"ג שבועי. בנשים אלה בוצע תבחין מי שפיר חודש לאחר אבחנת ההדבקה ומעקב על-שמע חודשי. היילודים שנדבקו טופלו כמקובל, בוצע מעקב כל 6-3 חודשים וספירות דם עד גיל שנתיים. המעקב כלל: תיעוד גובה ומשקל, התפתחות פסיכו-מוטורית, רכישת שפה, הצלחה בלימודים ובדיקות ראייה ושמיעה.
תוצאות
במחקר נכללו 676 אמהות שלהן Seroconversion מוכח בהיריון, 681 עוברים (5 זוגות תאומים) ו-666 יילודים, מתוכם 112 (17%) לקו בטוקסופלסמוזיס מולד. גיל ההיריון בעת ההדבקה היה 22 שבועות חציון, טווח 35-8 שבועות.
הפסקת היריון בוצעה ב-10/676 (1.5%) בשל מומים. מוות עובר רחמי אירע בחמישה מקרים (0.7%).
במעקב על-שמע מאוחר בהיריון אובחנה בארבעה עוברים הרחבה של חדרי המוח (12-10 מ"מ) עם מיימת בעובר יחיד. בשני עוברים נוספים אובחן IUGR. אמותיהן קיבלו טיפול מלא, ובמעקב שנמשך 238-23 חודשים (ממוצע 107 חודשים) ארבעה ילדים הראו התפתחות תקינה. בילד אחד אובחנה אפילפסיה ובאחר – רכישת שפה מאוחרת.
במעקב שנמשך 250-12 חודשים נכללו 107 מתוך 112 יילודים. מתוכם, 79 היו אסימפטומטיים (74%) ו-28 לקו בכוריורטיניטיס (26%). גיל ההיריון בעת ההדבקה היה מוקדם במובהק בילדים שלקו בהמשך בכוריורטיניטיס: 20+5 בהשוואה ל-24+6, P=0.0064. 11 (39%) אובחנו בלידה, 24 (85%) אובחנו לפני גיל 5 ו-27 (96%) אובחנו לפני גיל 10 שנים. בילד אחד בלבד נצפתה פגיעה נוירולוגית חמורה שכללה כוריורטיניטיס דו"צ, פרכוסים ואיחור בהתפתחות הפסיכומוטורית.
מסקנות מחברי המאמר
שיעור הכוריורטיניטיס ביילודים שאמהותיהם טופלו כנגד טוקסופלזמה במהלך ההיריון תלוי במשך המעקב. סיבוך זה מאובחן לרוב לפני גיל 5 שנים, וכמעט תמיד לפני גיל 10 שנים. במרבית הילדים התוצאות טובות, והפגיעה בראייה אינה חמורה בדרך כלל. מומלץ ביילודים לאמהות שטופלו כנגד טוקסופלזמה במהלך ההיריון לבצע מעקב עיניים ומעקב נוירולוגי ארוך טווח.
דיון והערות הסוקר
בישראל מכלל זיהומי ה-Torch, קיימת מודעות רבה לנגיף הציטומגלו ופחות לטפיל הטוקסופלזמה. לעתים אנו נתקלים בהרמת גבה כשאנו שואלים נשים על מגע עם חתולים או על אכילת בשר נא. להבדיל מנגיף הציטומגלו, לזיהום בטוקסופלזמה בהיריון קיים טיפול זה שנים רבות.
מטרת המחקר הייתה להעריך את יעילות האבחנה והטיפול בטוקסופלזמה בהיריון. המחקר הנדון הוא בעל חוזקות רבות, והגדול ביותר שבוצע עד עתה בנושא זה במרכז יחיד, עתיר ניסיון בצרפת. הילדים נמצאו במעקב עד 20 שנה לאחר Seroconversion בהיריון, ואחוז הנשירה היה נמוך ביותר (4%). נוסף על כך, בצרפת, בניגוד לישראל, בנשים סרונגטיביות לטוקסופלזמה מבוצע מעקב סרולוגי חודשי במהלך כל ההיריון.
ראוי להדגיש כמה נקודות בנושא טיפול בטוקסופלזמה בהיריון טרם בואנו לדון במאמר. הנקודה הבעייתית העיקרית בנושא בכלל ולאו דווקא במאמר עצמו, הנה היעדר הוכחה ברורה ליעילות הטיפול במהלך ההיריון ולמניעת תחלואה מלידה בטוקסופלזמה (7-1).
ב-1974 פורסם ב-NEJM המאמר הראשון שסלל את הדרך לטיפול התרופתי בטוקסופלזמה בהיריון. במאמר דווחו Desmonts ו-Couvreur כי טיפול ב-Spiramycin בהיריון מפחית את שיעור התחלואה ביילודים (1).
תוצאות מחקר ראשוני זה הופרכו בהמשך, היות שהמחברים לא הביאו בחשבון את העובדה שהנשים שנכללו בזרוע הטיפול עברו Seroconversion בתחילת ההיריון, ולפיכך היו בסיכון נמוך יותר להדביק את העובר בהשוואה לנשים שלא טופלו. בנשים אלה אירע ה-Seroconversion בשלבי ההיריון המאוחרים, ולכן הן היו בסיכון גבוה יותר להדביק את העובר (2). נוסף על כך, כמה מחקרי קוהורט שהחלו בעקבות הפרסום הראשוני, לא נחלו הצלחה בשחזור תוצאותיו (5-3).
השאלה אם טיפול באם בעת ההיריון מפחית את שיעור התחלואה ביילודים שנויה במחלוקת. לא בוצעו בנושא RCTs. תוצאות גבוליות דווחו במטא-אנליזה שכללה 20 מחקרי קוהורט אירופאיים, ובהם נכללו 1,438 נשים סך הכול (6). אם תחילת הטיפול נעשית תוך שלושה שבועות מה-Seroconversion, קיימת הפחתה גבולית בתחלואת היילודים בהשוואה לתחילת טיפול לאחר שמונה שבועות או יותר (OR 0.48, 95% CI 0.28-0.80; P=0.05). שוב, גם כאן לא ברור אם התוצאות משקפות אבחון מאוחר בנשים בסיכון גבוה להדביק את העובר. נוסף על כך, באותה המטא-אנליזה (6) לא נמצא כי טיפול מוקדם מפחית פגיעה מוחית. בשני מחקרי קוהורט נוספים לא נמצא כי הטיפול הטרום-לידתי מפחית היארעות כוריורטיניטיס בילדים עד גיל בית ספר (9-7). מהמחקרים גם לא ברור כלל כי טיפול טרום-לידתי בתשלובת -Sulfonamide Pyrimethamine, הכרוך בעלייה בתופעות הלוואי, עדיף על Spiramycin לבדו בהפחתת תחלואה ביילודים (7,6), למרות העובדה כי רמת Spiramycin בדם העובר הנה כחצי מהרמה בסרום האם (10).
מקריאת המאמר עולים לדיון כמה נושאים:
גיל אבחנת הדבקה ממוצע של 24 שבועות היריון, כפי שדווח במאמר, אינו גיל אבחנת הדבקה מייצג, אלא משקף הדבקות מאוחרות שהופנו לטיפול במרכז השלישוני. הדבקות מוקדמות יותר, הגורמות לתחלואה הקשה דווקא, טופלו במרכזים הראשוניים. רוב הנשים בחרו בהפסקת היריון, ולכן הן לא הופנו למרכז השלישוני.
בכ-20% מההריונות שבהן אובחנה הדבקה, ניתן טיפול ב-Spiramycin בלבד, ובכ-80% ניתן טיפול משולב ב-Pyrimethamine-Sulfadoxine. הטיפול לאחר הלידה כלל תמיד שילוב Pyrimethamine-Sulfadoxine. מ-1989, עוברים שנדבקו טופלו בתשלובת, לאחר אישור ההדבקה בתבחין מי שפיר. הזיהום אובחן במי השפיר באמצעות
Mouse Inoculation בלבד עד 1994. תשובה ניתנה לאחר 6-4 שבועות ועקב כך הטיפול החל באיחור. ב-1994 החלו להשתמש בשיטת PCR הרגישה והמהירה יותר, והודות לכך תחילת הטיפול הוקדמה.
סך הכול 1.5% (10/676) מהילדים לקו בבעיות קשות – פחות מהמדווח בספרות קודמת. שיעור נמוך זה משקף ככל הנראה הפלות שבוצעו במרכזים הראשוניים. ב-26% מהילדים אובחן כוריורטיניטיס. השיעור המדווח בספרות הנו 31%-9%, ב-82% – היקפי חד-צדדי או דו-צדדי וב-18% – מקולרי חד-צדדי. בילדים שבהם אובחן כוריורטיניטיס היקפי, פרוגנוזת הראייה הייתה טובה, ובקבוצה שבה אובחנה מעורבות מקולרית, רק בילד אחד מתוך שישה נשמרה חדות הראייה בעין הפגועה. ביילודים שנדבקו יש לבצע מעקב בדיקות עיניים ל-10 שנים לפחות. מרבית מקרי הכוריורטיניטיס (85%) אובחנו עד גיל 5 שנים, ו-96% אובחנו עד גיל 10 שנים. חשוב להסביר להורים כי פרוגנוזת הראייה טובה בסך הכול. טיפול ביילוד מועיל ככל הנראה רק אם הנגע פעיל או מאיים על אזור המקולה.
מרבית מקרי ההדבקה בטוקסופלזמה בהיריון, הגורמים להפרעות נוירולוגיות קשות, מאובחנים בעל-שמע במהלך ההיריון, ולזוג ניתנת האפשרות להפסקת היריון. גורמי הסיכון לפגיעה נוירולוגית הם: זיהום מוקדם, היעדר טיפול פרהנטלי, כוריורטיניטיס ותחלואה המאובחנת כבר בעת הלידה.
הגורמים הקשורים לכוריורטיניטיס חמור הם: אבחון מאוחר, דחיית תחילת הטיפול, לידה מוקדמת, אבחון כוריורטיניטיס ביילוד מיד לאחר הלידה ונגעים תוך-גולגולתיים נלווים.
ואצלנו בישראל? התרופה Spiramycin קיימת בשם המסחרי Rovamycine, ואילו התשלובת Pyrimethamine-Sulfadoxine נקראת Fansidar, ורשומה בישראל בהוריה לטיפול במלריה בלבד (11). זו הסיבה שיש צורך באישור 29ג כדי לתת את התרופה בהוריה של טוקסופלזמה בהיריון (12).
למרות החסרונות שהוצגו, מדובר במחקר חשוב המאפשר לנו להציג למטופלות מידע על התוצאות ארוכות הטווח של הטיפול בהיריון בטוקסופלזמה. על אף שהטיפול הנ"ל אינו זהה לטיפול הניתן בישראל, מידע זה חשוב ביותר לפני קבלת החלטות על הפסקת היריון או על המשכו, תוך מתן טיפול תרופתי.
References
1. Desmonts G, Couvreur J. Congenital toxoplasmosis. A prospective study of 378 pregnancies. N Engl J Med 1974;290:1110.
2. Thiébaut R, Leroy V, Alioum A, et al. Biases in observational studies of the effect of prenatal treatment for congenital toxoplasmosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006; 124:3
3. Foulon W, Villena I, Stray-Pedersen B, et al. Treatment of toxoplasmosis during pregnancy: a multicenter study of impact on fetal transmission and children's sequelae at age 1 year. Am J Obstet Gynecol 1999;180:410
4. Gilbert RE, Gras L, Wallon M, et al. Effect of prenatal treatment on mother to child transmission of Toxoplasma gondii: retrospective cohort study of 554 mother-child pairs in Lyon, France. Int J Epidemiol 2001;30:1303
5. Gilbert RE, Gras L. European multicentre study on congenital toxoplasmosis. Effect of timing and type of treatment on the risk of mother to child transmission of Toxoplasma gondii. BJOG 2003;110:112
6. Thiébaut R, Leproust S, Chêne G, et al. SYROCOT (Systematic Review on Congenital Toxoplasmosis) study group. Effectiveness of prenatal treatment for congenital toxoplasmosis: a meta-analysis of individual patients' data. Lancet 2007;369:115
7. Freeman K, Tan HK, Prusa A, et al. Predictors of retinochoroiditis in children with congenital toxoplasmosis: European, prospective cohort study. Pediatrics 2008;121:e1215
8. Binquet C, Wallon M, Quantin C, et al. Prognostic factors for the long-term development of ocular lesions in 327 children with congenital toxoplasmosis. Epidemiol Infect 2003;131:1157
9. Gras L, Gilbert RE, Ades AE, et al. Effect of prenatal treatment on the risk of intracranial and ocular lesions in children with congenital toxoplasmosis. Int J Epidemiol 2001;30:1309
10. Forestier F, Daffos F, Rainaut M, et al. Fetomaternal therapeutic follow-up of spiramycin during pregnancy. Arch Fr Pediatr 1987;44:539
11. The Israel drug registry, www.health.gov.il, updated on 20/7/2010, accessed on 9/1/2011
12. Jakobi P, Hadad S. Toxoplasma & toxoplasmosis. Letter in Harefuah 2003;142:476
קבצים מצורפים:
|