אנדומטריוזיס היא מחלה הנגרמת עקב שגשוג רקמת אנדומטריום (רירית הרחם) מחוץ לחלל הרחם, ומתאפיינת בכאבים ובירידה בפוריות. מאמר סקירה זה, שפורסם בכתב העת Lancet, מנסה לבחון את הגורמים לירידה בפוריות הקשורים באנדומטריוזיס, ולהציע פרוטוקול טיפולי. המחברים סקרו את המחקרים שפורסמו בשפה האנגלית ב-PubMed החל מינואר 2004 וכללו את מילות המפתח "אנדומטריוזיס" ו-"פוריות". סך הכול נסקרו במלואם 238 מאמרים.

פתופיזיולוגיה
קיימות כמה השערות בנוגע להשפעת האנדומטריוזיס על הפוריות, בהתאם למיקום הנגעים:
נגעים אגניים
סמפסון תיאר לראשונה ב-1927 את ההשערה שדימום וסתי אחורה דרך החצוצרות לחלל האגן קשור בהתפתחות אנדומטריוזיס. נגעי האנדומטריוזיס באגן גורמים לתהליך דלקתי ובעקבותיו לשינויים דלקתיים בהרכב הנוזל הפריטונלי הסרוטי. נוזל זה מורכב מהפרשות מהשחלה (כולל נוזל הזקיק) המשתחררות בעת הביוץ. באופן טבעי מתרחש תהליך ההפריה באמפולה של החצוצרה בסמוך לשחלה. הנוזל הפריטונלי שחודר דרך החצוצרה הוא ככל הנראה המתווך הנוזלי שבו מתרחשת ההפריה הטבעית. שינוים דלקתיים בנוזל זה עלולים, לפיכך, לפגוע בתהליך ההפריה. חלק מהמחקרים (אך לא כולם) מראים שחשיפה לנוזל פריטונלי שנשאב מחולות הסובלות מאנדומטריוזיס עלולה לפגוע בתנועתיות הזירעונים, בתהליך הקפסיטציה, בריאקציית האקרוזום ובקישור הזירעונים לזונה פלוצידה. כל זאת כנראה על ידי מקרופג'ים, TNFα, אינטרלוקין 6 ורדיקלים חמצניים. הועלתה האפשרות שחומרי דלקת אלו עלולים גם לפגוע באיכות הביציות ובהתפתחות העוברים.
נגעים בשחלות
אנדומטריומות בשחלה עלולות לגרום לירידה בנפח רקמת השחלה התפקודית. יתר על כן, ניתוחים לכריתת האנדומטריומות עלולים לפגוע עוד יותר ברזרבה השחלתית. בדיקת הרזרבה השחלתית מקובלת היום באמצעות בדיקת רמות FSH בסרום ביום השלישי לווסת, באמצעות בדיקת מספר הזקיקים האנטרליים (קוטר 10-2 מ"מ) באולטרה-סאונד (AFC) ובאמצעות בדיקת AMH (הורמון שמפרישים זקיקים פרה-אנטרליים) בסרום (בדיקה זו ניתנת לביצוע בכל יום של המחזור הווסתי). בדיקה זו גם לא מושפעת מטיפול בגלולות ומאגוניסטים של GNRH, ולכן היא יעילה מאוד בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס ונמצאות תחת טיפול תרופתי. מעודד להיווכח שבנשים צעירות, שלהן ירידה ברזרבה השחלתית עקב אנדומטריוזיס, לא נצפתה ירידה באיכות הביציות, כפי שמתואר בנשים מבוגרות שלהן ירידה דומה ברזרבה השחלתית. עם זאת, קיימים דיווחים סותרים על ההשפעה של אנדומטריוזיס על איכות הביציות ועל שיעורי ההפריה בטיפולי IVF.

רחם
הניסיון שהצטבר בטיפולי תרומת ביציות לימד אותנו שכדי להכין את רירית הרחם להשרשה מספיקה חשיפה לאסטרוגן ולפרוגסטרון. על פי העדויות שמצטברות, נראה שבנשים הסובלות מאנדומטריוזיס קיימים שינויים ברירית הרחם, והם פוגעים ביכולת ההשרשה של העובר.
קיימים שני סוגים של שינויים כאלה: ייצור מקומי של אסטרוגן עקב תהליך דלקתי ועמידות לפרוגסטרון.
ייצור של פרוסטגלנדינים E2 ו-F2α מתרחש באופן טבעי ברחם בזמן הווסת. ברירית הרחם של נשים הסובלות מאנדומטריוזיס יש שפעול של גורם השעתוק Stroiedogenic Factor 1. גורם שעתוק זה מאפשר לפרוסטגלנדין E2 לשפעל את הפרומוטר של האנזים ארומטזה ועל ידי כך מוגבר הייצור של האנזים, ומתרחשת עלייה בהפיכת טסטוסטרון לאסטרדיול ברירית הרחם. ייצור מקומי מוגבר זה של אסטרדיול עלול להיות הגורם לעמידות לפרוגסטרון.
ברירית הרחם של נשים הסובלות מאנדומטריוזיס נצפתה גם עלייה בריכוז של מקרופג'ים ושל תאי דנדריטים. תאים אלו מייצרים אינטרלוקינים 6, 8 ו-10, Transforming Growth Factor
ו-TNFα, שמשפעלים את COX-2 ומגבירים ייצור של Neurotrophic Factors. חומרים אלו גורמים להתפתחות עצבית מוגברת ברירית הרחם. ישנם דיווחים על כך שטיפול בגלולות או באגוניסטים של GNRH מונעים את השינויים האלו ברירית הרחם.
ייתכן שחלק מהגורמים לעמידות של רירית הרחם לפרוגסטרון בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס נובע משינויים במבנה הרצפטור לפרוגסטרון.
תצפית מעניינת הייתה שתאי רירית הרחם שנאספו בזמן ניתוח מהאגן של נשים הסובלות מאנדומטריוזיס שגשגו בתנאי מעבדה במהירות רבה יותר בהשוואה לתאי רירית הרחם שנאספו מנשים בריאות. ממצא זה יכול להסביר מדוע תופעת הדימום הווסתי לאחור (תופעה שקורית אצל רוב הנשים) לא גורמת להיווצרות אנדומטריוזיס אצל כל הנשים אלא רק באותם הנשים שבהן השינויים בתאי רירית הרחם מאפשרים להם להתפתח באגן.

כאבים ואנדומטריוזיס
נשים הסובלות מאנדומטריוזיס סובלות מכאבים באגן ומכאבים בזמן קיום יחסי מין, דבר שעלול לגרום להן להימנע מקיום יחסי מין ועקב כך – לירידה בסיכוי להרות.
הגורם המרכזי לכאבים הם נגעים עמוקים שחודרים לשכבת המוסקולריס פרופריה של איברים סמוכים (כיס שתן, רקטום). לא ברור אם נגעים עמוקים אלו פוגעים באופן ישיר בפוריות.
כשיש תלונות של כאבים נוטים להמליץ על טיפול ניתוחי. בעקבות ניתוחים אלו נצפתה גם עלייה בפוריות. לפיכך מומלץ לבצע הערכה מדוקדקת של תלונות האישה ושל השפעתן על חיי היום-יום, לפני שמחליטים על טיפול ניתוחי.

הסיכוי להרות לאחר ניתוח וטיפול תרופתי
כל הטיפולים התרופתיים להקלת הכאבים בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס (גלולות, דאנזול, פרוגסטינים, אנלוגים ל-GNRH) מונעים את התפתחות הזקיקים, ולמעשה משמשים כאמצעי מניעה.
נשאלת השאלה אם ניתוח להסרת נגעי האנדומטריוזיס יכול להביא לעלייה בסיכוי להרות באופן טבעי. חלק מחוסר הוודאות נובע מהסוגים השונים של אנדומטריוזיס (נגעים שטחיים, נגעים עמוקים, אנדומטריומות).
במחקר פרוספקטיבי מקנדה (1997) דווח שבנשים הסובלות מאנדומטריוזיס קלה-בנונית נצפתה עלייה של פי 1.66 בהריונות הספונטניים עד 36 שבועות לאחר ניתוח להסרת נגעים שטחיים של אנדומטריוזיס, בהשוואה לנשים שעברו לפרוסקופיה אבחנתית בלבד ללא הסרת הנגעים. כל המחקרים האחרים בספרות הן באיכות מחקרית פחותה, דבר שמקשה להסיק מסקנות ברורות. במחקר שבדק 222 נשים שנותחו, הסובלות מאנדומטריוזיס בדרגות שונות ושלא נמצאה אצלן סיבה אחרת לחוסר פוריות, כ-30% הרו ספונטנית עד שנה וחצי לאחר הניתוח ו-50% הרו ספונטנית לאחר 3 שנים.במטה-אנליזה של 14 מחקרים שבדקו נשים לאחר כריתת אנדומטריומה, דווח על שיעור של 67%-30% הריונות ספונטניים לאחר הניתוח. במחקר אחר דווח שבאנדומטריומה של יותר מ-3 ס"מ, כריתת הציסטה שיפרה את הסיכוי להרות ספונטנית ביחס לניקוז וצריבה בלבד.
במהלך 25 השנים האחרונות ישנם דיווחים על טיפולי פוריות (לא טיפולי IVF) בזוגות הסובלים מחוסר פוריות על רקע לא מוסבר (מחזורים ביוציים, חצוצרות פתוחות וזרע תקין). טיפולים אלו כוללים גירוי שחלתי הורמונלי עם תוספת של הזרעה תוך-רחמית או בלעדיה. בכמה מחקרים הועלה ספק בנוגע ליעילות טיפולים אלו בהשוואה להמתנה בלבד בזוגות הסובלים מחוסר פוריות על רקע לא מוסבר. גם בנשים הסובלות מחוסר פוריות ללא גורם אחר למעט אנדומטריוזיס קיים ספק בנוגע ליעילותם של טיפולים אלו. עד שלא יפורסמו מחקרים שמראים אחרת, מחברי מאמר זה אינם ממליצים על טיפולי פוריות שאינם טיפולי IVF בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס. עם זאת, חשוב לזכור שהמלצות ESHRE מ-2005 (המבוססות בעיקר על עבודה קנדית מ-1997) קובעות שטיפול בגונדוטרופינים והזרעה תוך-רחמית מעלים את שיעורי ההריונות בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס בדרגה קלה-בנונית. יעילות הטיפול באמצעות הזרעה תוך-רחמית בלבד מוטלת בספק.

טיפולי IVF
מטה-אנליזה של שלושה מחקרים שכללו 165 נשים הסובלות מאנדומטריוזיס הראתה שטיפול מקדים של 6-3 חודשים באמצעות אגוניסטים של GNRH הביא לעלייה של פי ארבעה בשיעורי ההריונות הקליניים בטיפולי IVF. לא ברור עדיין אם טיפול מקדים בגלולות יביא גם הוא לעלייה בשיעור ההריונות. ייתכן שהשיפור בשיעורי ההריונות שנצפה לאחר דיכוי ממושך באמצעות אגוניסטים של GNRH קשור לתיקון השינויים הפיזיולוגיים שברירית הרחם של המטופלות.
ההשפעה של ניתוחי אנדומטריוזיס על תוצאות IVF שנויה במחלוקת: חלק מהמחקרים מצביעים על שיפור בתוצאות לאחר הניתוח, חלקם לא מצאו הבדלים בעקבות הניתוח וחלק מהמחקרים הצביעו על השפעה מזיקה של הניתוח. השפעה מזיקה זו קשורה ברובה לניתוחי אנדומטריומות שגרמו לפגיעה ברזרבה השחלתית. גורמי סיכון לפגיעה שחלתית בעקבות ניתוחי אנדומטריומות הם: אנדומטריומות דו"צ, רזרבה שחלתית ירודה עוד לפני הניתוח וניתוחים חוזרים. אחד החסרונות בטיפולי IVF ללא ניתוח הוא הסיכון שיתפתח זיהום באנדומטריומה בעקבות שאיבת ביציות.
ככלל אין המחברים ממליצים על ניתוח לפני טיפולי IVF, למעט במצבים האלה:
1. חשד להידרוסלפינגס
2. תלונות המטופלת על כאבים
3. אנדומטריומות גדולות.
נייר העמדה של ESHRE מ-2005, המבוסס על דעת מומחים ולא על עבודות מחקריות טובות, ממליץ לבצע כריתה לפרוסקופית של אנדומטריומות ≥4 ס"מ לפני טיפולי IVF וזאת כדי לבצע אבחנה היסטולוגית, להפחית את הסיכון לזיהום במהלך הטיפול, לשפר את הגישה לזקיקים בזמן השאיבה ולאפשר לשפר את התגובה השחלתית. לפני הניתוח יש ליידע את האישה על הסיכון לפגיעה בתגובה השחלתית בעקבות הניתוח ועל הסיכון לאבד את השחלה כולה בניתוח. בנשים שעברו ניתוח שחלתי קודם יש לשקול אם לבצע ניתוח נוסף, עקב הסיכונים המוגברים לשחלה.

טיפול בחוסר פוריות
מחברי המאמר מציעים פרוטוקול לטיפול בחוסר פוריות בנשים הסובלות מאנדומטריוזיס. לשיטתם, לנשים בנות פחות מ- 38 יש להציע ניתוח כבר בשלב מוקדם, כדי לשפר את הסיכוי להיריון ספונטני. לאחר הניתוח הם ממליצים לנסות להרות באופן טבעי במשך שנה לפחות. אם לאחר כשנה לא הושג היריון, ממליצים המחברים לפנות ישירות ל-IVF ללא טיפולי פוריות אחרים.
בנשים בנות יותר מ-38, בעלות רזרבה שחלתית ירודה, הסובלות מחסימה בחצוצרות ושבדיקת הזרע נמצאה לא תקינה או שיש חוסר פוריות ממושך, ממליצים המחברים לפנות ישירות לטיפולי IVF ללא ניתוח, או לטיפולי פוריות אחרים.
ככלל, המחברים לא ממליצים על ניתוח בנשים לפני טיפולי IVF, למעט במקרים של כאבים אגניים, של הידרוסלפינגס ושל אנדומטריומות גדולות.
במסגרת טיפולי IVF מומלץ טיפול מקדים של שלושה חודשים באגוניסטים של GNRH לשיפור התוצאות.

דיון
מאמר זה מציג גישה טיפולית לנשים הסובלות מאנדומטריוזיס ומחוסר פוריות. על פי גישה זו בנשים צעירות הסובלות מחוסר פוריות שקשור באנדומטריוזיס בלבד, ללא גורמים נוספים, יש מקום מרכזי לאופציית הטיפול הניתוחי ככלי שמשפר את הסיכוי להריון ספונטני ללא צורך בטיפולי פוריות. בגישה זו 50%-30% מהזוגות יהרו תוך כשנה, וייחסכו מהם טיפולי פוריות הכרוכים בסיכונים מסוימים ובעלויות. זוגות שלא הרו בפרק זמן זה מופנים מיד לטיפולי IVF. יש לזכור שמבין הנשים שלא הרו, כ-20% יגיעו לטיפולי הפוריות עם הישנות של האנדומטריוזיס, שעלולה להחמיר עוד במהלך הטיפולים.
אחת השאלות היא אם אכן כדאי להמתין שנה לאחר הניתוח ללא כל טיפול, או אולי כבר לאחר כמה חודשים כדאי לנסות להתחיל בטיפולים של גירוי שחלתי עם הזרעות. אם אכן בוחרים באפשרות של גירוי שחלתי, נראה שאין צורך לטפל בנשים אלו באמצעות איקקלומין, שעלול לפגוע עוד יותר ברירית הרחם, אלא עדיף לתת להן מספר ניסיונות מצומצם של טיפולים בגונדוטרופינים עם הזרעות, ובהמשך, אם צריך, גם טיפולי IVF.
בנשים בנות יותר מ-38 או בזוגות הסובלים מגורמים נוספים לחוסר פוריות (רזרבה שחלתית ירודה, חסימה חצוצרתית, בדיקת זרע לא תקינה), נראה שאכן יש לשקול היטב את התועלת שבטיפולי פוריות שאינם IVF.
מחברי מאמר זה לא ממליצים על ניתוח בנשים אלו לפני טיפולי IVF, אלא במקרים של כאבים אגניים, של הידרוסלפינגס ושל אנדומטריומות גדולות.
המספר הגבוה של טיפולי IVF בארץ מציב בפנינו קבוצה של נשים שעברו מספר רב של טיפולי IVF ללא הצלחה. למרות הדיווחים על שיפור בפריון לאחר ניתוח, אין היום עדיין די נתונים לקבוע אם ניתוח יכול לשפר את תוצאות טיפולי ההפריה לאחר כשלונות חוזרים.