סקירות
מעורבות הכבד במחלות ריאומטואידיות

---

ד"ר דורון זילברמן, פרופ' עמנואל סיקולר מחלקה פנימית ב' והמרפאה למחלות כבד המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה והפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון, באר שבע

מחלות ריאומטואידיות הן לרוב מחלות בעלות אופי רב־מערכתי. מעורבות הכבד בלוקים במחלות אלה שכיחה. הקשר בין מחלת הכבד למחלה הריאומטואידית עשוי לחול במספר מנגנונים (טבלה 1). למעורבות הכבד במחלה ריאומטואידית אין תבנית קבועה, והיא עשויה להתגלות במספר תסמונות קליניות (טבלה 2).
קוג'ימה וחב' (1) בדקו 306 חולים עם מגוון מחלות ריאומטואידיות והגיעו למסקנות הבאות: הפרעה כלשהי באנזימי הכבד נצפתה ב־43% מן החולים. הפרעה הקשורה למחלה הריאומטואידית עצמה הייתה ב־37% מן המקרים, ודלקת כבד תרופתית ב־17% (לעתים במשולב עם הפרעה שאינה קשורה לתרופות). רמת האמינוטרנספרזות הייתה גבוהה משמעותית בחולים עם דלקת כבד תרופתית לעומת חולים עם מעורבות ישירה של המחלה הריאומטואידית (ALT 149+44 לעומת 68+81, יח' בינל לליטר, בהתאמה). רמת הפוספטאזה הבסיסית הייתה גבוהה במיוחד בחולים עם מחלה כולסטטית. מחלת הכבד לרוב לא הייתה בעלת מהלך פרוגרסיבי, אלא אם כן היה מדובר בנשאים של דלקת כבד נגיפית B או C, או בחולים שבהם ההסתמנות הייתה של הפטיטיס אוטואימונית או צמקת מרתית ראשונית (PBC). 





מעורבות הכבד במחלות ספציפיות
זאבת מערכתית אדנמתית()Systemic Lupus Erythematosus-SLE
הגדלת הכבד והפרעה קלה ובלתי סגולית באנזימי הכבד שכיחה, אם כי מחלת כבד משמעותית, הגורמת לנזק כבדי מתקדם, היא נדירה. נתונים היסטולוגיים בחולי זאבת, שבהם לא היה גורם אחר למחלת כבד, מצביעים על שכיחות יתר של הסננה שומנית (ללא קשר לטיפול בסטרואידים) וכן שינויים היסטולוגיים בלתי סגוליים. טיפול יעיל במחלה היסודית הביא לשיפור באנזימי הכבד, ובמקרים הבודדים שבהם הדבר נבדק, היה גם שיפור היסטולוגי.
עניין מיוחד יש לקשר בין SLE לבין דלקת כבד אוטואימונית (Autoimmune hepatitis-AIH). שתי המחלות שכיחות יותר בנשים ומלוות בהיפרגלובולינמיה ונוכחות נוגדנים עצמיים. לחולים בדלקת כבד אוטואימונית יש לעתים ביטויים חוץ־כבדיים, הכוללים חום וכאבי מפרקים. אין פלא, אפוא, שדלקת כבד אוטואימונית כונתה בעבר: Lupoid hepatitis. אולם על פי סימנים קליניים וסרולוגיים, ניתן על פי רוב להבדיל בין שתי המחלות. מעורבות הכבד ב־SLE אינה קשה, ולמחלה אופי רב־מערכתי מובהק. ביופסיה של הכבד תגלה על פי רוב דלקת קלה ובלתי ספציפית. לעומת זאת AIH היא בעיקרה מחלת כבד מתקדמת, והיא אינה כוללת פגיעה כלייתית או מוחית. נוגדנים כנגד שריר חלק, אשר אופייניים לחלק ממקרי דלקת הכבד האוטואימונית, אינם מופיעים ב־SLE. הממצאים ההיסטולוגיים של דלקת כבד אוטואימונית כוללים תסנין דלקתי עשיר בתאי פלסמה, החודר מן הרווחים הפורטליים אל שאר הפרנכימה. במקרים מתקדמים יופיע גם הרס המבנה הארכיטקטוני של הכבד.

דלקת מפרקים ריאומטואידית (Rheumatoid Arthritis-RA)
ראו (3) וחבריו ביצעו ביופסיית כבד ב־117 חולי RA, ומצאו הפרעה היסטולוגית ב־65% מן המקרים. עיקר הממצאים היו שינויים לא ספציפיים והסננה שומנית. לעומת זאת, על הפרעה באנזימי הכבד דווח רק ב־6% מן המקרים. בעיקר נמצאה עלייה בפוספטאזה בסיסית ו־GGT.
תסמונת Felty, הכוללת דלקת מפרקים ריאומטואידית, הגדלת הטחול ונויטרופניה עשויה להיות מלווה בהגדלת הכבד, עלייה באנזימי הכבד ופיברוזיס פורטלי. דווח גם על
Nodular regenerative hyperplasia - NRH. זוהי תסמונת לא שכיחה המאופיינית על־ידי החלפת רקמת הכבד בקשריות רגנרטיביות וכמעט ללא פיברוזיס. תסמונת זו תוארה בהקשר למחלות סיסטמיות שונות, בעיקר מחלות ריאומטואידיות ומחלות מיאלופרוליפרטיביות וכתגובה לתרופות. המהלך יכול להיות א־סימפטומטי אך יכול גם להתבטא ביתר לחץ דם שערי, מיימת ודמם מדליות הוושט.

סקלרודרמה (Scleroderma)
מחלה בעלת אופי רב־מערכתי. על מידת מעורבות הכבד קיימים דיווחים לא אחידים. הפרעה קלה ובלתי ספציפית באנזימי הכבד עשויה להתגלות ב־50% מן החולים לכל היותר. אולם מחלת הכבד האופיינית לסקלרודרמה היא צמקת מרתית ראשונית (Primary biliary cirrhosis-PBC). זוהי מחלת כבד כולסטטית. ב־90% מן הלוקים בה ניתן לגלות נוגדנים כנגד מיטוכונדריה (anti mitochondrial antibodies-AMA). שכיחות PBC בחולי סקלרודרמה היא כ־15%, ורוב המקרים דווחו בהקשר לצורה המוגבלת של סקלרודרמה. נמצא גם כי לכ־17% מחולי PBC יש שינויים עוריים או הפרעה בתנועתיות הוושט, המרמזים על סקלרודרמה מוגבלת. תמיכה נוספת לקשר בין סקלרודרמה ל־PBC מתבטאת בכך
ש־anticentromer ab-ACA נוטים להופיע יחד עם AMA. נמצא גם שחולי PBC שאצלם התגלו ACA הציגו שכיחות גבוהה יותר של תסמונת רינו (Raynaud's phenomenon), והסננה לימפוציטית בבלוטות הרוק עם תסמונת Sjogren .
יש דיווחים נדירים על קשר בין סקלודרמה ו־NRH וכן על תסמונת הכוללת סקלרודרמה, PBC ו־NRH. מחלה כולסטטית אחרת, Primary sclerosing cholangitis-PSC, תוארה גם היא בהקשר לסקלרודרמה, אם כי שילוב זה נדיר.

תסמונת שיגרן ראשונית (Primary Sjogren syndrome)
תסמונת זו תוארה בהקשר ל־PBC ודלקת כבד אוטואימונית, והיא גם אחד הביטויים החוץ־כבדיים של דלקת כבד נגיפית C.

תסמונת אנטי ־פוספוליפיד ראשונית Primary Antiphospholipid Antibody Syndrome)
תסמונת זו היא אחד הגורמים ליתר קרישתיות דם, ולכן היא עשויה להתבטא באירועים של פקקת בווריד השער -
portal vein thrombosis וורידי הכבד - Budd Chiari syndrome, אשר יובילו ליתר לחץ דם שערי. דווח גם על NRH בהקשר זה.
Polymyositis
המחלה מאופיינית בדלקת שרירים מלווה בעליית אנזימים היכולים בטעות להיחשב לאנזימים ממקור כבדי. יחד עם זאת דווח על קשר בין פולימיוזיטיס ודרמטומיוזיטיס לבין דלקת כבד אוטואימונית ו־PBC.

מחלת כבד תרופתית בחולי מחלות ריאומטואידיות
מחלת כבד תרופתית מהווה כ־10% מכלל הסיבות לאי ספיקה כבדית חדה (ללא קשר למחלה ריאומטואידית). תרופות עשויות לגרום לפגיעה בכבד במספר מנגנונים:
1.    רעילות כבדית צפויה ותלוית מינון. הרעילות עשויה להיות ישירה או דרך מטבוליט של התרופה.
2.    תגובה אידיוסינקראטית שאינה תלויה במינון. תגובה כזו מלווה לעתים בתמונה קלינית של היפרסנסיטיביות, הכוללת חום, פריחה ואיאוזינופיליה. משך הזמן מנטילת התרופה ועד להופעת התגובה הוא לרוב 4-1 שבועות. תגובה כזו תופיע בעוצמה גבוהה יותר, ותוך פרק זמן קצר יותר לאחר חשיפה חוזרת. לעתים התגובה האידיוסינקראטית נובעת ממטבוליט של התרופה. במקרה כזה משך הזמן עד להופעתה יהיה ארוך יותר.
יש מספר גורמי סיכון כלליים לדלקת כבד תרופתית: גיל מבוגר, מין נשי, שתיית אלכוהול, גורמים גנטיים, קיום מחלות כבד אחרות ושימוש בתרופות ארוכות השפעה. הביטוי הקליני של מחלת כבד תרופתית בכלל ושל תגובה כבדית לתרופות במחלות ריאומטואידיות בפרט אינו אחיד, וכולל את כל מגוון הביטויים הכבדיים, המופיע בטבלה 1.

תגובת הכבד לתרופות ספציפיות
קורטיקוסטרואידים
לתרופות אלה שימוש נרחב במחלות ריאומטואידיות ובדלקת כבד אוטואימונית. הן משמשות לעתים גם לטיפול במחלות כבד תרופתיות. פגיעה כבדית משמעותית כתוצאה משימוש בסטרואידים נדירה. שינוי שומני הוא השכיח ביותר. יש דיווחים נדירים של הופעת אדנומה. דווח גם על מקרים ספורים של פגיעה טוקסית ניכרת כתוצאה משימוש במתיל פרדניזולון.

נוגדי דלקת לא סטרואידליים Non Steroidal Anti-inflammatory Drugs
תרופות נפוצות מאוד במחלות ריאומטואידיות. חלקן גם נמכר כתרופות ללא מרשם רופא (OTC). שכיחות הופעת הפרעה כלשהי באנזימי הכבד מגיעה לכדי 15% מן המשתמשים.
Indomethacin, Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac: מנגנון הפגיעה אידיוסינקראטי. התמונה הקלינית כוללת עלייה
א־סימפטומאטית באנזימי הכבד, דלקת כבד חדה וכולסטאזיס. פגיעה כבדית משמעותית ואי־ספיקת כבד חדה, הן נדירות. תרופות אלה נחשבות לבטוחות למדי מבחינת השפעה הפטוטוקסית.
NSAIDs מקבוצת ה־Cox2: ככלל, אלה דומים בהשפעתם על הכבד לשאר ה־NSAIDs. אולם יש להזכיר במיוחד את התרופה Nimesulide, אשר הייתה קשורה למספר מקרים של דלקת כבד חדה, לרבות מקרים קטלניים, ולכן השימוש בה נדיר.

סליצילטים
הפגיעה הכבדית תלוית מינון, ועשויה להתבטא כדלקת כבד גרנולומטוטית. בילדים תיתכן תסמונת Reye, המתאפיינת בכבד שומני מיקרוסיקולרי ואי־ספיקת כבד חדה.

אלופורינול
פגיעה כבדית אינה שכיחה. יכולה להתבטא כדלקת כבד גרנולומטוטית או כחלק מתסמונת היפרסנסיטיבית הכוללת פריחה ואיאוזינופיליה.

תכשירי זהב
הפגיעה הכבדית מתאפיינת בתמונה כולסטטית קלה המופיעה בין שבוע לחודש לאחר תחילת הטיפול. היא עשויה להיות מלווה בחום ואיאוזינופיליה. התמונה לרוב הפיכה. התגובה תלוית מינון וקשורה להצטברות מטבוליט המאוכסן בליזוזומים.

פניצילאמין
עשוי לגרום לתגובה כבדית כולסטטית מלווה בסממנים היפרסנסיטיביים.

Methotrexate
הפגיעה הכבדית האופיינית היא פיברוזיס, והיא תלוית מינון. נדיר לגלות פגיעה בכבד במינון מצטבר של פחות מ־1,500 מ"ג. שתיית אלכוהול, מחלות מערכתיות כגון פסוריאזיס ואי ספיקת כליות – כל אלה מעלות את הרעילות. יש ויכוח לגבי מידת הצורך ותדירות הביצוע של ביופסיית כבד שגרתית בחולים המטופלים בתרופה זו.

Azathioprine, 6 mercapto-purine
הפגיעה הכבדית נדירה. עשויה להתבטא ככולסטאזיס, חסימה במוצא הוורידי של הכבד ו־NRH.

Cyclospurine
תיתכן הפרעה קלה באנזימי הכבד, אשר חולפת לרוב לאחר הורדת מינון.

Hydroxychloroquine, Sulfasalazine
שתי התרופות עשויות לגרום לדלקת כבד קשה עם ביטויים היפרסנסיטיביים רב־מערכתיים.

Leflunomide-Arava
גורם לעלייה באנזימי הכבד, לעתים אף עלייה ניכרת, עם כי היא לרוב הפיכה עם הפסקת התרופה. יש צורך במעקב תכוף אחר אנזימי הכבד (כל 4-2 שבועות).

Anti TNF
רעילות כבדית בהקשר לתרופות אלה תוארה רק בשילוב עם תרופות הפטוטוקסיות אחרות או בנוכחות מחלות ממאירות. לאחרונה מצטברת גם עדות להשפעה הפטוטוקסית ישירה, אם כי הדבר נדיר.

ביטויים ריאומטואידיים של מחלת כבד ראשונית:
דלקת כבד אוטואימונית עשויה להיות מלווה בסממנים ריאומטואידיים. אולם במרכז התמונה עומדת מחלת הכבד, וטיפול בה מביא להטבה בביטויים החוץ־כבדיים.
הקשר בין דלקת כבד נגיפית לביטויים ריאומטואידיים נידון בהרחבה בפרק אחר בחוברת זו.

מחלות מערכתיות הבאות לידי ביטוי במעורבות ריאומטואידית וכבדית:
מספר רב של מחלות מערכתיות מלווה בהסתמנות ריאומטואידית וכבדית. מחלות אלה עשויות להיות מאטיולוגיות שונות. הטיפול מכוון בעיקר למחלה הראשונית. להלן מספר דוגמות נבחרות:
1.    מחלות זיהומיות – אנדוקרדיטיס, שחפת.
2.    מחלות דלקתיות – מחלת מעי דלקתית.
3.    מחלות מטבוליות – המוכרומטוזיס.
4.    תגובות היפרסנסיטיביות – מחלת הנסיוב.
5.    מחלות ניאופלסטיות – מחלת הודג'קין.

סיכום
הפרעה באנזימי הכבד המלווה מחלה ריאומטואידית אינה נדירה. הפרעה כזו מחייבת נטילת אנמנזה מפורטת, תוך דגש על מחלת כבד בעבר, קבלת עירוי דם או טיפולים פולשניים, שימוש באלכוהול או סמים, היסטוריה של מחלות כבד במשפחה ושימוש בתרופות. הבירור חייב לכלול בדיקה גופנית תוך שימת לב לביטויים של מחלת כבד. פרט לבדיקות המעבדה השגרתיות המקובלות בכל חולה עם מחלה ריאומטואידית, יש לבדוק גם סרולוגיה לדלקת כבד נגיפית B ו־C, פרוטרומבין ובדיקה עלקולגרפית של הכבד, הטחול, כיס המרה ודרכי המרה. 
הפרעה כבדית המהווה חלק ממחלה ריאומטואידית היא לרוב קלה ובדרך כלל אינה מובילה למחלת כבד מתקדמת. כל שימוש בתרופות מחייב תשומת לב לאפשרות של דלקת כבד תרופתית. ברוב המקרים ההפרעה חולפת לאחר הפסקת מתן התרופה. תסמינים וסימנים של מעורבות מערכתית המלווה בביטויים היפרסנסיטיביים מעלה את החשד לתגובה תרופתית. הפרעה קבועה באנזימי הכבד או חשד למחלת כבד מתקדמת מחייבים הפניית המטופל למרפאה למחלות כבד ושקילת הצורך בביצוע ביופסיה. תקשורת טובה בין הראומטולוג להפטולוג חיונית.

References:
1.    Kojima H, Uemura M, Sakura S et al. Clinical features of liver disturbance in rheumatoid diseases: clinicopathological study with special reference to the cause of liver disturbance. J Gastroenterol 2002;37:617-625
2.    Abraham S, Begum S, Isenberg D. Hepatic manifestations of autoimmune rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2004;63:123-129
3.    Rau R, Pfenninger K, Boni A. Liver function tests and liver biopsies in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1975;34:198-199

קבצים מצורפים:

---