עדכונים וחידושים במחלות ממאירות

תקציר
תסמונת Antiphospholipid, להלן APS, מוכרת לנו זה כ-20 שנה. המחלה מתאפיינת באירועי יתר קרישות (Hypercoagulability) עורקית וורידית. בנשים, סיבוכי המחלה כוללים הפלות חוזרות בנוכחות נוגדנים אופייניים. נוגדנים אלו הם: Anticardiolipin ,Lupus Anticoagulant ו-Beta 2 Glycoprotein I. המחלה יכולה לפגוע בכל איבר בגוף. הטיפול במחלה הוא בעיקרו מתן נוגדי קרישה (וורפרין, הפרין בצורותיו השונות) ונוגדי איגור טסיות (בעיקר אספירין). המחלה יכולה להיות קלה, ואולם היא עלולה להחמיר ולהתפתח ל-Catastrophic Antiphospholipid Syndrome. במצב זה יש סערת קרישה והתמותה היא כ-50%.

הקדמה
תסמונת Antiphospholipid היא אחת המחלות החדשות והמרתקות ביותר. תיאורה הראשון של המחלה פורסם ב-1986 על ידי Hughes וחבריו (1) ומאז נוספו עוד כ-6,000 פרסומים מדעיים שונים המתייחסים להגדרת המחלה, לאפידמיולוגיה שלה, לפתוגנזה שלה, לביטוייה הקליניים, לטיפול ולפרוגנוזה. כיום אנו יודעים ש-APS יכולה לפגוע בכל איבר בגוף, ויש הקוראים לה Systemic Antiphospholipid Syndrome.
המחלה מתבטאת באירועים של יתר קרישות עורקית ו/או ורידית בליווי נוכחות נוגדנים אופיינית. מחד גיסא, המחלה יכולה להיות קלה ביותר, אך מאידך גיסא, היא עלולה להיות קטלנית.
הטיפול העיקרי במחלה הוא בנוגדי קרישה, אך עדיין קיים ויכוח לגבי הטיפול הייחודי בכל מצב (לדוגמה, מהו ה-INR הנדרש).
בחולי APS קיימות עוד מספר תופעות אופייניות, שלא נכללות בהגדרת המחלה, לדוגמה, ליבדו רטיקולריס ותרומבוציטופניה.
הקריטריונים לאבחנה מדויקת של APS נכתבו ב-1999 (2). בהמשך, ב-2006 הם שונו (3). הסקירה הנוכחית תתמקד בעיקר בהתבטאויות המחלה ובטיפול בה.

הגדרת המחלה
ה-APS נחשדת כאשר קיימים אירועים ורידיים או עורקיים או סיבוכי היריון (בעיקר הפלות) מלווים בנוכחות נוגדנים נגד פוספוליפידים - Antiphospholipid Antibodies (להלן: aPLs). נוגדנים אלו הם בעיקר ה-Anticardiolipin (להלן: (ACL
וה-Lupus Anticoagulant (להלן: LAC). נוסף על כך, התברר שהפלות בנשים יכולות להיגרם על ידי APS ובהמשך נמצא נוגדן מרכזי נוסף: Anti Beta 2 GPI.
קיימים מספר מצבים ומספר חלוקות הקשורים לתסמונת זו:
1. נוכחות נוגדנים אף בכייל גבוה ללא נוכחות ביטויים קלינים גם לאחר שנים.
2. צורה ראשונית הנקראת Primary APS (להלן: PAPS).
3. APS המתלווה למחלה אחרת, כגון: Systemic Lupus Erythematosus
(להלן: SLE), ואז המצב נקרא Secondary APS.
4. צורה נוספת של המחלה, שהיא אלימה במיוחד, הנקראת Catastrophic APS (להלן: CAPS).
5. Seronegative APS: קבוצת חולים שבהם יש אירועים של יתר קרישות אידיופתית המחשידה לכיוון APS, אך אין נוגדנים המוכיחים את קיום המחלה (ייתכן שיופיעו בהמשך).
6. Microangiopathic APS: יכולה להתייצג כפגיעה באיבר אחד (לדוגמה, פיודרמה גנגרנוזום) ועד סערה תרומבוטית המביאה להופעת CAPS.
7. על פי ההנחיות האחרונות, יש תת-חלוקה של APS עם אירועים עורקיים או ורידיים לקבוצה עם גורמי סיכון לאירועים כגון אלו ולקבוצה שהיא ללא גורמי סיכון. בסופו של דבר, חלוקה זו אמורה להחליף את החלוקה הקיימת היום ל-APS ראשוני או שניוני (3).

קריטריונים לאבחנת APS
APS יאובחן כאשר לפחות אחד מהנתונים הקליניים ואחד מנתוני המעבדה מתקיים (3):
קריטריונים קליניים
Vascular Thtombosis: אירוע אחד או יותר של יתר קרישות בעורק או וריד או בכלי דם קטנים, היכולים להתרחש בכל רקמה או איבר בגוף. אבחנת הקריש צריכה להיות בטוחה ולהתבסס על אמצעי חד-משמעי. כאשר האבחנה היא היסטופתולוגית, עליה להתבסס על הימצאות קרישים בכלי הדם ללא נוכחות משמעותית של דלקת.
Pregnancy Morbidity:
א. אירוע אחד או יותר של עובר שמת אף שלא הייתה בעיה מורפולוגית. האירוע צריך להתרחש בשבוע ה-10 או יותר של ההיריון. המורופולוגיה התקינה של העובר צריכה להיות מודגמת באולטרה-סאונד או בהסתכלות ישירה.
ב. לידה מוקדמת אחת או יותר (לפני שבוע 34) של עובר עם מבנה מורפולוגי תקין בגלל אקלמפסיה או פרה-אקלמפסיה חמורה או בגלל אי ספיקה שלייתית (2).
ג. שלוש או יותר הפלות רצופות לפני שבוע 10 להיריון, עם תקינות ברורה מבחינה אנטומית, אנדוקרינולוגית וגנטית (גם של העובר).
קריטריונים מעבדתיים
א. נוכחות LAC בנסיוב החולה לפחות ב-2 קריאות, שהמרחק ביניהן הוא לפחות 12 שבועות. על בדיקת ה-LAC להיות מהימנה כפי שנדרש.
ב. נוכחות נוגדני ACL מהאיזוטיפ IgG או IgM בכייל בינוני או גבוה (גבוה מ-40 יחידות GPL או MPL או גדול מאחוזון 99). על הבדיקה להתבצע לפחות פעמיים ובמרווח של לפחות 12 שבועות בין הבדיקות. על הבדיקה להתבצע באמצעות ELISA הסטנדרטית המומלצת.
ג. נוכחות Anti-β2 Glycoprotein-I
Antibody איזוטיפ IgG או IgM (בכייל גבוה מאחוזון 99). על הנוגדן להימדד לפחות פעמיים ובמרווח של 12 שבועות לפחות. על הבדיקה להתבצע באמצעות ELISA הסטנדרטית המומלצת.

הערות כלליות
כאשר המרווח בין בדיקות הדם הוא פחות מ-12 שבועות, לא ניתן לקבוע בוודאות נוכחות APS.
כאשר יש מרווח גדול יותר מ-5 שנים בין בדיקות הדם או בין הופעת הנתון הקליני להופעת הנתון המעבדתי, גם אז לא ניתן לקבוע בוודאות קיום APS .APS יכולה להתלוות בנוכחות גורמים נוספים ליתר קרישות.

אפידמיולוגיה
בסדרות שונות נוכחות APLS קיימת ב-7%-2% מהאוכלוסייה הכללית (4), ואולם כייל בינוני עד גבוה של נוגדנים קיים רק
ב-0.2%. ככל שהגיל עולה, כך שכיחות הנוגדן (בד"כ בכייל נמוך) עולה. בדומה לכך, ככל שיש יותר מחלות כרוניות (כגון: אי ספיקת כליות המטופלת בהמודיאליזה) כך יש יותר סיכוי למצוא נוגדני .aPLs בהתייחס למחלה הראשונית יש רוב לנשים, ו-60% עד 80% מאוכלוסיית החולים הן נשים. קיום מחלה משפחתית שכיח למדי, אך הערכת HLA טרם גילתה פרופיל מסוים בביטחון. במחקר מעקב בקרב רופאים במשך 3 שנים נמצא, שנוכחות נוגדן ACL-IgG בכייל בינוני-גבוה מגדילה סיכון ליתר קרישות ורידית פי 8 (5). כמו כן, אצל 10% מהחולים שעברו אירוע מוחי ראשון נמצאו נוגדני aPLs (6), בעיקר לצעירים שבהם (7). נוסף על כך, נוגדני aPLs נמצאו אצל 21% מהנשים שעברו 3 הפלות רצופות (8). מחקר נוסף רטרוספקיטיבי הצביע על כך, שב-60% מהחולות שאצלן זוהו נוגדני aPLs וסבלו מהפלה, יהיה אירוע של יתר קרישות ב-10 השנים הבאות (9). באחד המחקרים הקליניים הגדולים (EURO-APS), שכלל כ-1,000 חולי APS נמצא ש-53.1% מהחולים היו עם PAPS (01).

גורמים סביבתיים ו-APS
בסקירה שפורסמה לאחרונה הודגם הקשר בין APS לבין גורמים סביבתיים שונים. פקטורים סביבתיים יכולים לשמש כגורם להתחלת המחלה או להופעת נוגדנים. הגורמים הסביבתיים יכולים להיות מחלות זיהומיות (לדוגמה: EBV ,CMV ,Parvovirus), תרופות שונות (Chlorpromazine), חיסונים ועוד (11).

ביטויים קליניים
כאמור, המחלה יכולה לפגוע בכל רקמה או איבר בגוף. טבלה 1 מסכמת את הנתונים הקליניים העיקריים.
במחקר ה-EURO-APS, שכלל 1,000 חולים נמצא, שההתבטאויות הקליניות השכיחות ביותר הן פקקת עמוקה של ורידי הרגליים (37.1%), תרומבוציטופניה (21.9%), אוטם מוחי (13.1%), דלקת שטחית של ורידי הרגליים (9.1%), תסחיף ריאתי (9%), הפלות (8.3%), אוטם מוחי חולף (7%) ואנמיה המוליטית (6.6%).

הטיפול ב-APS
הטיפול ב-APS משתנה לפי מספר מדדים. עלינו להעריך את הסכנה ליצירת קרישי דם, את יעילות הטיפול למניעת קרישי דם אלו ואת סיכוני הטיפול. קיימים מספר מצבים שבהם הטיפול המיטבי טרם הוחלט, ולכן יש דעות שונות. טבלה 2 מסכמת את ההמלצות הקיימות על פי רוב המרכזים.
יש לציין, כי אירועי דימום משמעותיים בחולי APS בעת טיפול בוורפרין מתרחשים בשכיחות של 3%-2% בשנה.

הטיפול בחולי aPLa ללא אירוע קרישתי
בסקירת 551 חולי SLE שאצלם ל-49% היו נוגדני aPLa נמצא, שהיארעות תסחיפים הייתה לפי מפתח של 2 אירועי תסחיף ל-100 שנות חיים. אצל חולים עם SLE ללא aPLa, ה-ODD Ratio להופעת אירוע של יתר קרישות היה 3.2 בנוכחות LAC ו-6.8 בנוכחות ACL. למרות נתונים אלו, המצב לא ברור משום שב-SLE יש מראש היארעות יתר של יתר קרישות גם ללא נוכחות aPLa. חולים ללא לופוס עם נוגדני aPLa שהתגלו במקרה הם נדירים, ולכן קשה להגיע למסקנות טיפוליות .(12)
במספר מחקרים נמצא, שתורמי דם בריאים שאצלם נמצא aPLa אינם נוטים להיארעות מוגברת של יתר קרישות ולכן ההנחה היא, שהסיכוי לתסחיפים היא קטנה בחולים אלו 13)).
במחקר פרוספקטיבי כפול-סמיות שבוצע לאחרונה בקרב 100 חולים עם aPLa פרסיסטנטי נמצא, שמתן אספירין במינון 81 מ"ג ליממה אינו משנה דבר משום שחולים אלו לא פיתחו אירועים של יתר קרישות. ממצא זה הוביל למסקנה שאין צורך במתן אספירין לחולים אלו (14).
מהו המצב לגבי נשים עם aPLa שסבלו מהפלה, אך לא לקו באירועים של יתר קרישות? מתברר שאצלן הסיכון ליתר קרישות הוא גבוה יותר. במחקר רטרוספקטיבי שבו ניתן אספירין או אינבו ל-65 נשים שהפילו עם נוגדנים וללא אירועים של יתר קרישות, נמצא שתוך 8.1 שנים ב-20 מתוך 34 (59%) מהנשים שנטלו אינבו התרחש אירוע של יתר קרישות עורקי או ורידי (15). ידוע שהשכיחות היא נמוכה בהרבה בנשים ולדניות ללא נוגדני aPLa (1/10,000 לשנה).
עד שיהיו נתונים מדויקים, ההמלצה היא לא לטפל או לטפל במינון נמוך של אספירין בנשאי נוגדני aPLa ללא אירוע קרישתי (לא מדובר בהיריון).

טיפול בחולי APS עם אירועים של יתר קרישות ורידית
פקקת עמוקה של ורידי הרגליים ותסחיפים ריאתיים הם ההסתמנות הנפוצה של חולי APS. לרוב זהו האירוע הראשון שבגללו נקבעת האבחנה. במספר מחקרים רטרוספקטיביים ופרוספקטיביים נמצא ש-67%-10% מחולי APS ללא טיפול נוגד קרישה חוו אירוע נוסף של פקקת ורידים עמוקה או תסחיף לריאות (19-16). המחקר הפרוספקטיבי הגדול ביותר (17) כלל 412 חולים עם אירוע ראשון של פקקת ורידים, שלהם ניתן טיפול נוגד קרישה במשך ½ שנה. ב-8 חולים נקבעה אבחנת APS ותוך 4 שנים 20 חולים פיתחו אירוע נוסף של יתר קרישות ורידית (29%). בהתייחס לחולים ללא APS הרי ש-47 חולים מתוך 334 פיתחו אירוע נוסף של יתר קרישות ורידית (14%). יש לציין, שהמחקר הנ"ל אינו מתאים להגדרת APS כפי שנקבעה וזאת בשל ביצוע בדיקה אחת ולעתים בדיקה זו הייתה רק לאחר אירוע שני של יתר קרישות.

טיפול
הטיפול ההתחלתי הוא בהפרין או בהפרין נמוך משקל מולקולרי למשך 5-4 ימים ולאחר מכן טיפול בוורפרין. נכון להיום, הטיפול בוורפרין נמשך לצמיתות. קיימים חילוקי דעות באשר לעוצמת הטיפול: קבוצות מסוימות טוענות שבכל מקרה ערך ה-INR צריך להיות מעל 3 (20). מחקרים מאוחרים יותר הראו ש-INR של 3-2 הוא מספק. במחקר הראשון נכללו 114 חולים עם APS (מהם ב-74% חוו בעבר אירוע של יתר קרישות ורידית). חולים אלו היו במעקב של כמעט 3 שנים. כאשר ה-INR היה מעל 3, 10.7% מהחולים פיתחו אירוע של יתר קרישות ורידית לעומת 3.4% בלבד מהחולים שאצלם ה-INR נשמר בין 2 ל-3. לא היה הבדל בין הקבוצות באירועי דמם משמעותיים (21). במחקר השני התוצאות היו דומות, ואחוז החולים שחווה אירוע שני של יתר קרישות ורידית בשמירת INR מעל 3 היה 11.1% לעומת 5.5% בזרוע שבה INR המטרה היה בין 2 ל-3. גם כאן לא היה הבדל בשיעור ההיארעות של דימומים משמעותיים בין 2 הקבוצות. אולם, הייתה עלייה בשכיחות אירועי דמם קלים בקבוצת נוטלי הקומדין כשה-INR היה מעל 3 (22).
כאמור, הטיפול בחולי APS ניתן לתקופה ארוכה מאוד. עדיין אין מחקר שיענה על השאלה, מהו משך הטיפול הדרוש. ברור ששיא התרחשות אירועים של יתר קרישות מתרחש בחצי השנה הראשונה שלאחר האירוע הראשון. לאחר מכן אירוע כזה מופיע ב-1.3% מהחולים בשנה (20). במחקר פרוספקטיבי נבדקה היארעות של יתר קרישות בחולי APS. בקבוצה אחת ניתן וורפרין לחצי שנה בלבד ולקבוצה השנייה ללא הפסקה. במחקר זה נמצא, שב-23 חולים (מתוך 105) הופיע אירוע תרומבוטי לאחר הפסקת הטיפול, לעומת 3 חולים בקבוצה של 106 חולים שבהם לא הופסק הטיפול (17).
כיום הנטייה היא לתת טיפול בוורפרין לכל החיים לחולי APS עם אירוע של יתר קרישות ורידית (23).

חולי APS עם אירוע של יתר קרישות עורקית
האירוע העורקי הנפוץ ביותר בחולי APS הוא אירוע איסכמי מוחי. CVA מתרחש ב-13% מהחולים ו-TIA ב-7% מהמקרים (10). הסיכון לאירועים תרומבוטיים בחולי APS עדיין אינו ברור. מחקרים פרוספקטיביים הראו שלחולי APS יש שכיחות יתר של אוטמים מוחיים (25-24), אך כלל הנתונים שנוי במחלוקת (27-26).
ההחלטה לגבי הטיפול בחולי APS עם אירוע מוחי מושתתת על מחקר ה-SSAPA (Apla And Stroke Study) (82). זהו מחקר פרוספקטיבי שהיווה חלק ממחקר ה-SSRAW (Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study) (92). מחקר זה שהיה רנדומלי וכפול-סמיות, השווה בין מתן קומדין (INR=1.4-2.8) לבין מתן אספירין במינון 325 מ"ג ליממה בהתייחס למניעת אירועים מוחיים ומוות. במחקר נטלו חלק 1,770 חולים עם אוטם מוחי ולכולם נעשתה בדיקה אחת של aPLa. תוצאות המחקר לא הראו הבדל בין הטיפול באספירין לטיפול בוורפרין. נוכחות נוגדני LAC או ACL לא היוותה גורם סיכון לאוטם מוחי חוזר בחולים. תוך שנתיים בקבוצה עם נוגדני APLA הופיע אצל 24.2% אוטם מוחי לעומת 24% בקבוצה השנייה. חשוב לציין, שנעשתה בדיקה אחת של aPLa, ולכן החולים אינם חולי APS על פי ההגדרה המקובלת ולא ניתן בוודאות להקיש ממחקר זה על חולי APS.
נכון להיום, על בסיס הנתונים הקיים, כאשר לחולה עם אוטם מוחי יש בדיקה אחת חיובית של aPLa, ניתן לטפל בו באספירין 325 מ"ג ליממה או בוורפרין (INR=1.4-2.8). קיימת עדיפות לאספירין בשל אי הצורך במעקב של בדיקות דם (30). אין מחקר פרוספקטיבי המתייחס לחולי APS עם אוטם מוחי, ויש להמתין לנתונים בנדון.
חשוב לציין, שעד עתה אין מחקר שמתייחס לחולים עם APS ועם אירועים פקקתיים עורקיים לא מוחיים (משמע אירועים לבביים או עורקיים בגוף). חלק מחולים אלו נוטלים וורפרין לטווח ארוך, אך אין ביטחון בכך שאומנם זה הטיפול הנכון.

טיפול בחולות APS בהיריון
1. חולות APS עם היסטוריה של הפלות מעבר לשבוע ה-10 להיריון ועם נוכחות של נוגדני APS באופן ברור (17):
מתן הפרין תת-עורי במינון 5,000 יחידות פעמיים ביום עם מינון נמוך של אספירין (מתחת ל-100 מ"ג ליממה) מעלה את שיעור ההישרדות של העובר מ-50% ל-80% (31). לרוב, הטיפול כיום הוא ב-Low Molecular Weight Heparin (להלן: LMWH). מקובל לתת לחולות אלו 40 מ"ג קלקסן ליממה עד השבוע ה-12 להיריון ומהשבוע ה-12 להיריון לתת 40 מ"ג פעמיים ביממה. על הטיפול להתחיל מיד עם תחילת ההיריון, ועליו להימשך עד 48 שעות לפני הלידה הצפויה (לאפשר הרדמה אפידורלית). לאחר מכן, יש לחדש את הטיפול עד השבוע ה-12 לאחר הלידה. אין יתרון בחולות אלו לתת סטרואידים (אלא אם כן, יש סיבה הקשורה ל-SLE). יש מרכזים הממליצים ליטול הפרין עוד קודם לכניסה להיריון, אך עדיין אין נתונים קליניים ברורים התומכים בגישה זו. גם התועלת בהוספת אספירין לטיפול בהפרין, שהיא מקובלת מאוד, אינה מוכחת בצורה ברורה.
2. חולות ללא אירועי הפלה לאחר השבוע ה-10 להיריון או ללא אירועי הפלה, אף על פי שאין לכך הוכחה ברורה, קיימת נטייה לטפל בחולות אלו במינון נמוך של אספירין.
3. אירוע של יתר קרישות במהלך ההיריון: על חולות אלו להיות באנטיקואגולציה מלאה מחשש לאירוע דומה במהלך ההיריון או לאחריו. בחולות אלו על הקומדין להיות מופסק, ויש לעבור לטיפול בהפרין רגיל או ב-LMWH אף לפני התכנון להיכנס להיריון.

Catastrophic Antiphospholipid Syndrome CAPS))
מדובר בתסמונת קשה ביותר שב-50% מהמקרים היא קטלנית. תסמונת זו נובעת מקיום נוגדני aPLa. ה-CAPS היא עירוב
בו-זמני של מספר מערכות, והיא תוארה לראשונה על ידי אשרסון וחבריו (32). מחלה זו מתרחשת בפחות מ-1% מחולי APS ובה יש חסימת כלי דם קטנים רבים ובעקבות זאת כשל של מספר רב של מערכות בגוף. המחלה מתרחשת בפתאומיות. על פי ההגדרה, 3 מערכות לפחות מעורבות בו תוך מספר ימים עד שבועות. מבחינה היסטופתולוגית, ניתן למצוא חסימת כלי דם קטנים וגדולים. הסימן הבולט במחלה הוא מיקרואנגיופתיה מפושטת וחדה. הקליניקה היא בהתאם למערכות הנפגעות והיא מערבת באופן בולט כליות (78%), לב (50%), ריאות (66%) ומוח (58%). ב-28% מהמקרים יש סימני DIC ברורים (32).
בחלק גדול מהמקרים הסיבה להופעת CAPS היא זיהום.

סיכום
מאז גילויה של ה-APS לפני 22 שנים חלה התקדמות ניכרת בהבנת המחלה מכל הבחינות. אנו יודעים שמדובר במחלה רב מערכתית, היכולה לפגוע בכל גיל ושמתקיימת בדרגות חומרה שונות. הפתוגנזה הופכת להיות ברורה יותר וכך גם הטיפול במחלה. עדיין קיימות התלבטויות רבות לגבי הטיפול במחלה, אולם כבר למרבית החולים קיים מתווה טיפולי ברור למדי. בשנים הבאות אנו מצפים למחקרים נוספים שישפכו אור על מחלה זו

References
1.    Hughes G, Harris EN, Gharavi A. The anticardiolipin syndrome. J Rheumatol 13 1986;486-489
2.    Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999;42:1309-1311
3.    Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4:295-306
4.    Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J utoimmun 2000;15:145-151
5.    Ginsburg JS, Liang MH, Newcomer L, et al. Anticardiolipin antibodies and the risk for ischemic stroke and venous thrombosis. Ann Intern Med 1992;117:997
6.    The Antiphospholipid Antibody Stroke Study (APASS) Group: Anticardiolipin antibodies are an independent risk factor for first ischemic stroke. Neurology 1993;43:2069
7.    Levine SR, Brey RL, Sawaya KL, et al. Recurrent stroke and thrombo-occlusive events in the antiphospholipid syndrome. Ann Neurol 1995;38:119
8.    Stephenson MD. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples. Fertil Steril 1996;66:24
9.    Erkan D, Merrill JT, Yazici Y, et al. High thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipid syndrome: Effective prophylaxis with aspirin. Arthritis Rheum?2001;44:1466
10.    Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum?2002;46:1019-1027
11.    Levy Y, Almog O, Gorshtein A, et al. The environment and antiphospholipid syndrome. Lupus 2006;15:784-790
12.    Petri M. Thrombosis and systemic lupus erythematosus: the Hopkins Lupus Cohort perspective. Scand J Rheumatol 1996;25:191-193
13.    Vila P, Hernandez MC, Lopez-Fernandez MF, et al. Prevalence, follow-up and clinical significance of the anticardiolipin antibodies in normal subjects. Thromb Haemost 1994;72:209-213
14.    Erkan D, Harrison MJ, Levy R, et al. Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibody-positive individuals. Arthritis Rheum 2007;56:2382-2391
15.    Erkan D, Merrill JT, Yazici Y, et al. High thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipid syndrome: effective prophylaxis with aspirin. Arthritis Rheum 2001;44:1466-1467
16.    Crowther MA, Wisloff F. Evidence based treatment of the antiphospholipid syndrome II. Optimal anticoagulant therapy for thrombosis. Thromb Res 2005;115:3-8
17.    Schulman S, Svenungsson E, Granqvist S, and the Duration of Anticoagulation Study Group. Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy. Am J Med 1998;104:332-338
18.    Kearon C, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999;340:901-907
19.    Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, et al. Extended low-intensity anticoagulation for thrombo-embolism investigators. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349:631-639
20.    Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J Med 1995;332:993-997
21.    Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003;349:1133-1138
22.    Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V, et al. A randomized clinical trial of high-intensity warfarin vs. conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J Thromb Haemost 2005;3:848-853
23.    Buller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126:401-428
24.    Brey RL, Abbott RD, Curb JD, et al. beta(2)-Glycoprotein 1-dependent anticardiolipin antibodies and risk of ischemic stroke and myocardial infarction: the Honolulu heart program. Stroke 2001;32:1701-1706
25.    Brey RL, Stallworth CL, McGlasson DL, et al. Antiphospholipid antibodies and stroke in young women. Stroke 2002;33:2396-2400
26.    Ahmed E, Stegmayr B, Trifunovic J, et al. Anticardiolipin antibodies are not an independent risk factor for stroke: an incident case-referent study nested within the MONICA and Vasterbotten cohort project. Stroke 2000;31:1289-1293
27.    Janardhan V, Wolf PA, Kase CS, et al. Anticardiolipin antibodies and risk of ischemic stroke and transient ischemic attack: the Framingham cohort and offspring study. Stroke 2004;35:736-741
28.    The APASS Writing Committee. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA 2004;291:576-584
29.    Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, et al, Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study Group. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med 2001;345:1444-1451
30.    Brey RL, Chapman J, Levine SR, et al. Stroke and the antiphospholipid syndrome: consensus meeting Taormina 2002. Lupus 2003;12:508-513
31.    Balasch J, Cervera R. Reflections on the management of reproductive failure in the antiphospholipid syndrome-the clinician's perspective. Lupus 2002;11:467
32.    Asherson R, Cervera R, Piette JC. Catastrophic antiphospholipid syndrome: clues to the pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine (Baltimore) 2001;80:355-377