שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > מחלות ליזוזומליות - עדכון - גליון מס' 1 > תסמונות Niemann Pick: חידושים ועדכונים
ספטמבר 2008 | גיליון מס' 1 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון

תסמונות Niemann Pick: חידושים ועדכונים


ד"ר רונן שפיגל - מחלקת ילדים א, המרכז הרפואי העמק, עפולה; הפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט, הטכניון, מכון טכנולוגי לישראל, חיפה

מבוא
תסמונת Niemann Pick (תנ"פ) מייצגת קבוצה הטרוגנית של מחלות אגירת ליפידים בליזוזומים.
תנ"פ סוג A וסוג B נגרמות מחסר של האנזים הליזוזומלי Acid Sphingomyelinase (ספינגומיאלינאז חומצי ASM). החלוקה הקלאסית לסוג A כוללת את החולים שבהם המחלה מתחילה להתבטא בחודשים הראשונים לחיים, וכוללת מעורבות סיסטמית ומעורבות של מערכת עצבים מרכזית, ואילו סוג B כולל את החולים שבהם המחלה מופיעה בגיל מאוחר, ולרוב אינה כוללת מעורבות של מערכת עצבים מרכזית. תנ"פ סוג C היא מחלה הנגרמת מפגם באחד משני החלבונים NPC1 ו-NPC2 הממוקמים בממברנת הליזוזום/אנדוזום מאוחר, ואשר פגם בהם מביא להצטברות של כולסטרול בצורתו הלא אסטרית ושל גליקוליפידים בתוך הליזוזום.
במאמר זה נסקור את 3 הצורות של תנ"פ תוך מתן דגש על המידע שהצטבר בשנים האחרונות לגבי הבסיס הפתוגנטי של תסמונות אלה, הרחבת ספקטרום הביטוי הקליני וחידושים בטיפול במחלות אלה.

תסמונת נימן פיק סוג A וסוג B
מדובר בשתי תסמונות קליניות שנגרמות מפגם באותו אנזים, קרי ספינגומיאלינאז חומצי (ASM). כיום הנטייה היא להתייחס לחסר ב-ASM כאל תסמונת אחת עם טווח התבטאות רחב. במאמר הנוכחי אשתמש בחלוקה הקלאסית של תנ"פ סוג A וסוג B. תנ"פ סוג A הוא פנוטיפ מוגדר מאוד מבחינה קלינית, והוא מייצג את המקרים הקשים של חסר ASM עם התחלת התבטאות מוקדמת, פגיעה נוירולוגית קשה ופרוגנוזה גרועה מאוד, ואילו תנ"פ סוג B הוא צורה קלה יותר שמתחילה להתייצג בגיל מאוחר יותר, לרוב ללא מעורבות נוירולוגית ועם הישרדות עד גיל מבוגר. כיום ברור שקיימות צורות ביניים בתוך הספקטרום ושלצורך הדיון כאן הן ייכללו בתוך קבוצת תנ"פ סוג B.

הביטוי הקליני של תסמונת נימן פיק סוג A
ככלל אין ביטוי תוך-רחמי. ביטויי המחלה מתחילים בגילים 6-3 חודשים. הביטוי הראשוני של המחלה הוא לרוב הגדלה מתקדמת של הכבד והטחול. עם התקדמות המחלה, איברים אלה מגיעים לרוב לממדים עצומים. ביטויים נוספים כוללים הפרעות אכילה, חוסר שגשוג, זיהומים ריאתיים חוזרים ואי שקט. הביטוי הנוירולוגי הוא של מחלה ניוונית במערכת העצבים. בשלב הראשון מופיעה היפוטוניה ובהמשך איבוד אבני בניין התפתחותיות, רפיון שרירים מתקדם עד להיפוטוניה קיצונית עם חוסר תזוזה וחוסר קשר עם הסביבה. ממצא אופייני מכוון למחלה אם כי לא פתוגנומוני הוא Cherry Red Spots בבדיקה אופתלמוסקופית של הרשתית. ממצא זה הוא תוצאה של הצטברות ספינגומיאלין בתאי הגנגליון באזור המקולה ברשתית. ייתכן כי בשלבי המחלה הראשונים עדיין לא יראו את הממצא הזה, אך עם התקדמות המחלה ניתן יהיה לראות ברוב החולים ממצא זה בבדיקה מדוקדקת של רופא עיניים מנוסה. הפרוגנוזה בתנ"פ סוג A גרועה, ומרבית החולים נפטרים בשלוש השנים הראשונות לחיים (1).

הביטוי הקליני של תסמונת נימן פיק סוג B
גיל התחלת הביטוי בצורה זו מתחיל בילדות ויכול להיות בשלב מאוחר יותר. גיל התחלת התסמינים הממוצע הוא 7±5 שנים. ביטויי המחלה הראשונים קלים לרוב, ולכן פרק הזמן בין התחלת ביטויי המחלה לבין ההגעה לאבחנה מדויקת הוא כ-5 שנים בממוצע (2). התסמינים הראשונים למחלה הם לרוב הגדלה של הכבד ו/או הטחול. כאמור, מדובר במחלה רב מערכתית הכוללת תסמינים לפי הפירוט הבא (3):
• הגדלת כבד וטחול - טווח ההגדלה רחב: מהגדלה קלה ועד
להגדלה קשה ומסיבית. המקרים שהטחול מוגדל מאוד מלווים לרוב בהיפרספלניזם וטרומבוציטופניה משנית. ראוי לציין שלרוב הגדלת הטחול משמעותית יותר מהגדלת הכבד.
• מחלה ריאתית - זהו ביטוי שכיח יחסית בחולים. מדובר במחלה אינטרסטיציאלית עם ביטויים של מחלה רסטריקטיבית המתבטאת בקוצר נשימה, ירידה בריווי חמצן וב-FVC.
• ליקוי בגדילה - מדובר בליקוי במדדי הגדילה וגם בפיגור בגיל עצמות ואיחור בהתבגרות. נוסף על כך, נצפה בחולים שרמות IGF1 היו נמוכות, דבר המכוון לליקוי בציר של הורמון הגדילה.
• מעורבות עינית - עד כשליש מהחולים מדגימים Cherry Red Spots בבדיקת קרקעית עיניים. קיים קשר (אם כי לא מלא) בין הופעת ממצא זה בעיניים ובין ביטויים נוירולוגיים בחולים.
• היפרליפידמיה - מדובר בטווח הפרעה שכיח בחולים המורכב משילוב של ערכי HDL כולסטרול נמוך (זה הממצא השכיח ביותר) וערכי LDL כולסטרול וטריגליצרידים גבוהים. הפרופיל האטרוגני הזה קיים בחולים מגיל צעיר ועבודות הראו נטייה בחלק מהחולים למחלת לב כלילית מוקדמת.
• הפרעות המטולוגיות - אלה כוללות טרומבוציטופניה (הממצא השכיח ביותר בכמחצית מהחולים), אנמיה, לויקופניה ונטייה לדמם.
• ביטויים נוירולוגיים - כאמור, בחלוקה הקלאסית שהייתה בעבר, תנ"פ סוג B לא לווה בהסתמנות נוירולוגית. בשנים האחרונות נצפה כי קיימים ביטויים נוירולוגיים גם בחולים בקבוצה זו. עבודה מסכמת בתחום זה הראתה שכיחות הסתמנות נוירולוגית המגיעה לשיעור של 30%, במרבית המקרים בצורה קלה יחסית שכללה היפוטוניה קלה, היפרפלקסיה והפרעות קלות אחרות. ב-8% הביטויים הנוירולוגיים היו כלליים יותר ועם מהלך מתקדם, וכללו איחור בהתפתחות, יכולות קוגניטיביות נמוכות ונוירופתיה פריפרית. נצפה מתאם בין ביטויים נוירולוגיים, במיוחד בצורה הקשה יותר, ובין נוכחות Cherry Red Spots באופן שנוכחות הממצא העיני הזה היווה מדד פרוגנוסטי גרוע להסתמנות נוירולוגית (4).
אבחנה
בפרטים עם חשד קליני לתנ"פ סוג A או B האבחנה מתבצעת בשני שלבים: השלב הראשון הוא בדיקה ביוכימית של פעילות האנזים ASM בלויקוציטים או בתרבית פיברובלסטים. בכל הפרטים עם התסמונת תהיה רמת פעילות האנזים נמוכה מ-10% מהנורמה. בפרטים אלה ממשיכים לבדיקה מולקולרית בגן SMPD1 שמקודד את האנזים ASM, לזיהוי המוטציות גורמות המחלה. תחילה בודקים את המוטציות השכיחות בהתאם למוצא החולה ובמידת הצורך ממשיכים לבדיקת ריצוף הגן.
באוכלוסייה היהודית אשכנזית 3 המוטציות p.R496L, ו-p.L302P ו-p.P330fsX (033Psf), אחראיות ליותר מ-90% מהאללים גורמי מחלה, ובכולן יחד שיעור הנשאות ביהודים אשכנזים מגיע ל-1:90. מוטציות אלה קשורות לפנוטיפ של תנ"פ סוג A, והן נבדקות במסגרת בדיקות סקר גנטי באוכלוסייה זו. גם באוכלוסייה הערבית בישראל קיימת מוטציה שכיחה c.677delT וגם היא קשורה בפנוטיפ של תנ"פ סוג A. נציין כי המוטציה p.R608del שכיחה מאוד בפרטים עם פנוטיפ של תנ"פ סוג B.
אבחון טרום לידתי בזוגות בסיכון מוגבר אפשרי על ידי בדיקה ביוכימית של פעילות האנזים ASM בסיסי שליה או באמניוציטים או באמצעות בדיקה גנטית כאשר המוטציות גורמות המחלה במשפחה ידועות. אבחון טרום השרשה (PGD) אפשרי בזוגות שבהם ידועות המוטציות גורמות המחלה.
טיפול
תנ"פ סוג A היא, כאמור לעיל, מחלה נוירולוגית ניוונית קשה וחשוכת מרפא עם פרוגנוזה גרועה מאוד. הטיפול הקיים בצורה זו כיום הוא טיפול תומך בלבד בדגש על פיזיותרפיה גם נשימתית וגם לצורך שמירת טווחים במפרקים, תזונה מועשרת כולל הכנסת גסטרוסטום במידת הצורך.
ניסיונות טיפול בהשתלת מוח עצם במודל עכבר של תנ"פ סוג A אפילו בתנאים מיטביים של השתלה בגיל היילוד עוד טרם הופעת התסמינים, לא הביאה למניעת הפגיעה הנוירולוגית המתקדמת, ולמעשה לא שינתה משמעותית את מהלך המחלה (5).
אם בתנ"פ סוג A עדיין לא נראה טיפול עתידי באופק, הרי שבתנ"פ סוג B נעשים בשנים האחרונות מספר ניסיונות טיפול, רובם עדיין בשלבים שונים של מחקר. נכון להיום, דיווחים על השתלת מוח עצם בחולים לפני הופעת ביטוי נוירולוגי הם בודדים ועם הטבה חלקית בלבד במהלך של המחלה הבסיסית. מנגד יש לשקול את הסיבוכים הקשורים בהשתלה, במיוחד דחיית השתל, והצורך בטיפול ממושך מדכא חיסון למניעת הדחייה (6). עבודות שבודקות את היעילות של הטיפול בהשתלת מוח עצם במחלות אגירה ליזוזומליות בכלל ובתנ"פ סוג B בפרט ממשיכות לגייס חולים במרכזים שונים בעולם.
האסטרטגיה הטיפולית שנראית כיום מבטיחה יותר היא של טיפול אנזימטי תחליפי. טיפולים דומים נמצאים בשימוש קליני בהצלחות בדרגות שונות במספר מחלות ליזוזומליות כולל מחלת Gaucher, מחלת Fabry, מחלת Pompe ואחרות. בתנ"פ סוג B ניסיונות ראשונים לטיפול באנזים תחליפי במודל עכבר הראו שיפור משמעותי באגירה של ספינגומיאלין במערכת הרטיקולואנדוליאלית, אבל היעדר השפעה על המהלך הנוירולוגי של המחלה (7). בהתבסס על תוצאות אלה הוחל לאחרונה במחקר בפאזה 1 (Phase I) של טיפול אנזימטי תחליפי בתנ"פ סוג B לבדיקת בטיחות הטיפול בבני אדם (clinicaltrials.gov מס' מחקר NCT00410566).

תסמונת נימן פיק סוג C
ביטויים קליניים של תסמונת נימן פיק סוג C
באופן כללי ניתן לומר שטווח ההתבטאות בתסמונת הוא רחב. הביטויים הקליניים כוללים מחלה נוירולוגית (בתוכה נכללים גם ביטויים פסיכיאטריים) ומחלה סיסטמית הכוללת בעיקר מעורבות של הכבד, הטחול והריאות. מקובל לחלק את תנ"פ סוג C למספר קבוצות בהתאם לגיל ההתבטאות והמופע הראשונים של
המחלה (9,8):
1. צורת יילוד (Neonatal Form) - צורה זו מאופיינת בהתבטאות (סביב הלידה) ובעיקר בהתבטאות בתקופת היילוד, כלומר בחודש הראשון לחיים. הביטוי העיקרי הוא מחלת כבד. הממצא השכיח ביותר הוא צהבת כולסטטית ממושכת. הביטויים השכיחים הנוספים הם מיימת מתקדמת והגדלה מתקדמת של הכבד והטחול. במיעוט החולים עם צורת היילוד (כ-10%) המחלה קשה, סוערת ומובילה לאי ספיקת כבד סופנית ומוות תוך מספר חודשים. חולים אלה מאופיינים בכך שאינם מספיקים לפתח תסמינים נוירולוגיים בכלל. במרבית החולים המתבטאים בגיל היילוד קיימת נסיגה עצמונית של הצהבת ושל המחלה הכבדית והופעה מאוחרת יותר סביב גיל הילדות של תסמינים נוירולוגיים.
לאחרונה הבדלנו בתוך הקבוצה של "צורת היילוד" גם בקבוצה ייחודית של התבטאות תוך-רחמית (שפיגל וחבריו בשלבי פרסום). חולים אלה מתייצגים בגיל העובר עם ביטויים שהבולטים שבהם הם הגדלת כבד וטחול תוך-רחמית, מיימת תוך-רחמית וביטויים נוספים בשכיחות נמוכה יותר, כולל פיגור בגדילה תוך-רחמית, לידה מוקדמת, מיעוט מי שפיר, טרומבוציטופניה מולדת, אנמיה מולדת ופריחה פטכיאלית על פני הגוף. הפרוגנוזה של החולים בצורה התוך-רחמית גרועה הרבה יותר. מרבית הפרטים נפטרים בתוך הרחם או במהלך החודשים הראשונים לחיים. אנו סבורים שחלק ניכר מהמקרים של צורת היילוד שפיתחו מחלת כבד סוערת סופנית שייכים לתת-קבוצה זו של התבטאות תוך-רחמית. כיום, עם השיפור במעקב התוך-רחמי וההדמיה התוך-רחמית, בעיקר באמצעות בדיקות על-קול, ניתן להדגים במקרים אלה ביטויים תוך-רחמיים ובעיקר מיימת מתקדמת והגדלת טחול ו/או כבד.
2. צורה ינקותית (Infantile Presentation) - חולים אלה מאופיינים בהתבטאות בגיל הינקות, הכוללת הגדלת כבד וטחול וכן ביטויים נוירולוגיים של היפוטוניה ואיחור התפתחותי כללי. בהמשך לרוב יתפתחו סימנים פירמידליים ומאפיינים ספסטיים. לרוב ילדים אלה לא מגיעים לידי הליכה.
3. צורת ילדות (Childhood Presentation) - צורה זו מכונה גם "הצורה הקלאסית" והיא השכיחה ביותר (מהווה
כ-70%-60% מכלל החולים של תנ"פ סוג C). כשמה, קבוצה זו מאופיינת בהתחלת התבטאות קלינית בגיל הילדות. הביטויים הקליניים הם בעיקר נוירולוגיים וכוללים הליכה מסורבלת ולא יציבה שבהמשך מתקדמת לכדי אטקסיה מלאה. בכמחצית מהילדים קיימת הפרעה פרכוסית שיכולה להיות מוקדית או כללית. שכיח למצוא ירידה בהישגים בלימודים והפרעות התנהגות שמחמירים בהדרגה עם התקדמות המחלה. הממצא הנוירולוגי האופייני בקבוצה זו נקרא GPSV (Vertical Supranuclear Gaze Palsy), והוא מתואר במרבית הפרטים עם צורת הילדות של תנ"פ סוג C. ממצאים נוירולוגיים נוספים כוללים דיסטוניה, הפרעות תנועה, דיסארתריה, דיספגיה עם מהלך מתקדם המוביל בהמשך לצורך בהזנה מלאכותית. עם התקדמות המחלה יופיעו לרוב גם סימנים פירמידליים והתפתחות סימנים ספסטיים בגפיים. תוחלת החיים בקבוצה זו היא עד העשור השני או השלישי לחיים.
4. צורה מבוגרת (Adult Presentation) - כאן אופייני מהלך הדרגתי מאוד במשך שנים והביטויים הם נוירולוגיים לרוב, וכוללים ירידה בתפקוד המנטלי עם דמנציה מתקדמת, הפרעות תנועה בעיקר עם ממצאים אקסטראפירמידליים והפרעות פסיכיאטריות, כולל סכיזופרניה, דיכאון ומחלה דו-קוטבית (ביפולרית).
בישראל, בשונה מארה"ב ומאירופה, הצורות הקליניות השכיחות הן צורת היילוד והצורה הינקותית (ד"ר זיגלר, נתונים שלא פורסמו).
הפתוגנזה של תנ"פ סוג C
הפגם המרכזי במחלה הוא בתנועה התוך-תאית של שומנים. עבודות הראו שהבעיה העיקרית היא בהומאוסטזיס של הכולסטרול התוך-תאי באופן שהמהלך הטבעי של מעבר כולסטרול לא אסטרי מהליזוזום לאברונים תוך-תאיים לצורך אסטריזציה שלו נעצר מכיוון שהוא "נתקע" באנדוזום המאוחר ובליזוזום, ונאגר בתוכם במקום להמשיך בתנועה התוך-תאית התקינה שלו.
פגמים בחלבונים NPC1 ו-NPC2 הם האחראים לתסמונת. שני החלבונים האלה ממוקמים בממברנת האנדוזום המאוחר שמתפתח בהמשך לליזוזום. התפקיד המדויק שלהם עדיין אינו ברור דיו, אך לשניהם יש חשיבות בזרימה התוך-תאית של הכולסטרול מהליזוזום ואליו, ופגם באחד מהם מוביל להצטברות הכולסטרול הלא אסטרי בליזוזום.
אבחנה של תנ"פ סוג C
החשד לתנ"פ סוג C הוא קליני בהתאם לגיל הופעת התסמינים.
הדמיה מוחית ע"י MRI יכולה להדגים בשלבים מתקדמים של המחלה, בצורת הילדות או בצורה הבוגרת, אטרופיה צרברלית וקורטיקלית והידקקות של ה-Corpus Callosum, ובצורה הינקותית - שינויים דה-מיאליניטיביים בחומר הלבן.
בדיקת פעילות האנזים ASM בלויקוציטים מראה ערכים תקינים, אך בדיקת פעילות אנזים זה בפיברובלסטים יכולה להדגים ירידה חלקית בפעילות שאינה בטווח המתאים לתנ"פ סוג A וסוג B.
בדיקות פתולוגיות באמצעות מיקרוסקופ אור ומיקרוסקופ אלקטרוני של מוח עצם, עור, לחמית, כבד, טחול ורירית הרקטום הראו שינויים המכוונים למחלת אגירה ליזוזומלית, כגון תאי קצף (Foam Cells), מקרופגים מלאים בשומן ואבנורמליות ליזוזומליות אחרות. ממצאים אלה אומנם אינם יחודיים לתנ"פ סוג C, אבל בנוכחות תמונה קלינית מתאימה מחשידים לנוכחות התסמונת.
אבחנה חד-משמעית של תנ"פ סוג C מתבצעת על בסיס בדיקות ביוכימיות ו/או גנטיות.
האבחנה הביוכימית מתבצעת בפיברובלסטים, והיא מורכבת משילוב של שתי בדיקות:
1. צביעת פיליפין (Filipin) - הפיליפין היא אנטיביוטיקה
שנקשרת לקבוצה ההידרוקסילית של כולסטרול לא אסטרי ליצירת קומפלקס פלואורסצנטי.
2. בדיקת אסטריפיקציה של כולסטרול תוך-תאי - בתבחין זה בודקים את מידת האסטריפיקציה של התאים של הנבדק בתרבית לאחר הוספת מצע עשיר בכולסטרול LDL ומדידה של יצירת אסטרים של כולסטרול תוך מספר שעות.
קיימות שתי דרגות של פגמים: הצורה הקלאסית מאופיינת ברמה נמוכה מאוד עד אפסית של אסטריפיקציה וצביעת פיליפין חזקה. הצורה החלקית (Variant) מאופיינת ביצירה חלקית של אסטרים של כולסטרול ובצביעה חלקית של פיליפין. קיים מתאם בין הצורה הקלינית והצורה הביוכימית באופן שהצורות הקליניות הקשות מאופיינות בפנוטיפ ביוכימי קלאסי.
אבחון גנטי של תנ"פ סוג C
המחלה מועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. ידועים כיום שני גנים האחראים למחלה. בכ-95% מהחולים ניתן למצוא מוטציות בגן NPC1 הממוקם בכרומוזום 18q11-q12 ומקודד את החלבון NPC1. ביתר המקרים, כ-4%, ניתן למצוא מוטציות בגן NPC2 הממוקם בכרומוזום 14q24.3 ומקודד את החלבון NPC2. בדיקות גנטיות באמצעות ריצוף האזור המקודד בשני הגנים האלה מתבצעות על בסיס קליני, כשיש תמונה קלינית מתאימה ואבחנה ביוכימית. נכון להיום, תוארו יותר מ-200 שינויים בגן NPC1. מרבית המוטציות (כ-70%) הן מוטציות Missense והיתר ברובן הן מוטציות Nonsense או Splice Site. רוב המוטציות שתוארו עד כה בגן הן פרטיות (10).
3 מוטציות שתוארו בשכיחות גבוהה יחסית הן המוטציה p.I1061T שתוארה ב-20%-15% מהאללים המוטנטיים, והיא שכיחה באוכלוסיות ממערב אירופה וארה"ב. המוטציה p.P1007A היא השנייה בשכיחותה באירופה, והמוטציה p.G992W היא שלישית בשכיחותה. בישראל נמצאו מוטציות באוכלוסיות ממוצאים אתניים שונים, כולל ביהודים מתפוצות שונות, ערבים ובדואים. גם בישראל מרבית המוטציות שתוארו הן פרטיות. שכיחות גבוהה של המחלה בצורתה המוקדמת הקשה קיימת בבדואים באזור הנגב (ד"ר זיגלר).
ככלל, קיים קשר מסוים בין גנוטיפ לפנוטיפ - מוטציות באזורים קריטיים לתפקוד החלבון NPC1, כגון באזור ה-DSS (Sterol (Sensing Domain קשורים לפנוטיפ קשה יותר. עם זאת, הקשר גנוטיפ-פנוטיפ אינו חד-משמעי. קיימים תיאורים שבהם גנוטיפ זהה אחראי לצורות קליניות שונות.
מוטציות בגן NPC2 אחראיות כאמור למיעוט ממקרי תנ"פ סוג C. עד כה תוארו כ-20 מוטציות גורמות מחלה בגן זה, מרביתן מוטציות Missense. כמו ב-NPC1, מרבית המוטציות הן משפחתיות למעט המוטציה p.E20X אשר תוארה בכ-34% מהאללים גורמי המחלה (10). בישראל תוארה רק משפחה אחת ממוצא ערבי עם תנ"פ סוג C כתוצאה ממוטציה בגן NPC2
(ד"ר זיגלר, לא פורסם).
אבחון טרום לידתי קיים במשפחות בסיכון מוגבר לתנ"פ סוג C באמצעות בדיקה ביוכימית ו/או בבדיקות גנטיות, כאשר המוטציות במשפחה זוהו. הבדיקות מתבצעות בסיסי שליה או באמניוציטים. אבחון טרום השרשה (PGD) אפשרי כאשר המוטציות גורמות המחלה זוהו במשפחה.
טיפול בתנ"פ סוג C
ככלל, הטיפול בחולים אלה הוא טיפול תומך ולא ספציפי. טיפול זה כולל פיזיותרפיה נשימתית ושומרת טווחי תנועה, ריפוי בעיסוק, טיפול נוגד פרכוסים בחולים עם הפרעה פרכוסית, תזונה מתאימה כולל הזנה בגסטרוסטום במידת הצורך.
טיפולים פרטניים עדיין נמצאים בשלבי מחקר. ניסיונות טיפול במודל עכבר של תנ"פ סוג C ובבני אדם חולים באמצעות השתלת מוח עצם הוכחו כלא יעילים. ניסיון טיפול בדיאטה דלת כולסטרול ובתכשירים שמורידים את רמת הכולסטרול בסרום (כולסטיראמין, סטטינים, ניאצין) לא הוכח כיעיל (11). בשנים האחרונות נערכים מספר מחקרים לטיפול בחולי תנ"פ סוג C בתכשיר nicymirijronyxoedlytuB-n (Miglustat, Zvesca) שנמצא בשימוש קליני בפרטים עם מחלת Gaucher סוג 1. ההיגיון מאחורי טיפול זה הוא בהפחתת תוצר (סובסטרט) שלא ניתן לפרקו או להסירו בגלל פגם אנזימטי בסיסי. התכשיר Miglustat הוכח כמעכב של שלב מוקדם בסינתזת גליקוספינגוליפידים שאגירה שניונית שלהם בליזוזום מהווה מרכיב מסוים בפתוגנזה של תנ"פ סוג C. עבודה עדכנית השוותה את השימוש בתכשיר Miglustat בין שתי קבוצות של חולי תנ"פ סוג C. קבוצה אחת טופלה בתכשיר וקבוצה שנייה שימשה קבוצת ביקורת. בניסוי שנמשך שנה, נבדקו מדדים נוירולוגיים, כגון תנועת עיניים סקדית, יכולת בליעה ואמבולציה מוטורית. התוצאות הראשוניות של העבודה הראו יתרון מסוים לקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת הביקורת (12). מחקר המשך של טיפול זה (Phase II) מתנהל בימים אלה (clinicaltrials.gov קוד מחקר 00517153 NCT).
בשנים האחרונות מתברר כי לנוירוסטרואידים תפקיד חשוב בהתפתחות מערכת העצבים המרכזית וכן בתגובה הראשונית לנזק שנגרם לה. עבודות ראשוניות שבדקו את התגובה לטיפול בנוירוסטרואיד Allopregnanolone במודל עכבר של תנ"פ
סוג C שניתן במנה אחת בתקופת היילוד, הביאה להכפלה של אורך החיים, לעיכוב משמעותי בתסמינים הנוירולוגיים, לשיפור בהישרדות תאי פורקיניה במוחון ותאי עצב אחרים ולהפחתה באגירה של כולסטרול וגליקוליפידים בליזוזום (13). המחקר בטיפול בנוירוסטרואידים בתנ"פ סוג C עדיין אינו נמצא בשלבי ניסוי בבני אדם.

סיכום
אין ספק כי המידע החדש לגבי טווח ההתבטאות הרחב של תנ"פ לסוגיה ולגבי הבסיס הפתוגנטי של תסמונות אלה מסייעים לנו כבר היום בהתוויית טיפול פרטני בחולים. הממצאים החדשים מעודדים לגבי היכולת לטייב את הטיפולים האלה כבר בעתיד הקרוב.

References
1.    McGovern MM, Aron A, Brodie SE, et al. Natural history of Type A Niemann-Pick disease: possible endpoints for therapeutic trials. Neurology 2006;66:228-232
2.    Wasserstein MP, Desnick RJ, Schuchman EH, et al. The natural history of type B Niemann-Pick disease: results from a 10-year longitudinal study. Pediatrics 2004;114:672-677
3.    McGovern MM, Wasserstein MP, Giugliani R, et al. A prospective, cross-sectional survey study of the natural history of Niemann-Pick disease type B. Pediatrics 2008;122:341-349
4.    Wasserstein MP, Aron A, Brodie SE, et al. Acid sphingomyelinase deficiency: prevalence and characterization of an intermediate phenotype of Niemann-Pick disease. J Pediatr 2006;149:554-559
5.    Jin KH, Schuchman EH. Ex vivo gene therapy using bone marrow-derived cells: combined effects of intracerebral and intravenous transplantation in a mouse model of Niemann-Pick disease. Mol Ther 2003;8:876-885
6.    Shah A, Kapoor N, Crooks GM, et al. Successful hematopoietic stem cell transplantation for Niemann-Pick disease type B. Pediatrics 2005;116:1022-1025
7.    Miranda SR, He X, Simonaro CM, et al. Infusion of recombinant human acid sphingomyelinase into niemann-pick disease mice leads to visceral, but not neurological, correction of the pathophysiology. Faseb J 2000;14:1988-1995
8.    Vanier MT, Millat G. Niemann-Pick disease type C. Clin Genet 2003;6:269-281
9.    Imrie J, Dasgupta S, Besley GTN, et al. The natural history of Niemann-Pick disease type C in the UK. J Inherit Metab Dis 2007;30:51-59
10.    Runz H, Dolle D, Schlitter AM, et al. NPC-db, a Niemann-Pick type C disease gene variation database. Hum Mutat 2008;29:345-350
11.    Patterson MC, Di Bisceglie AM, Higgins JJ, et al. The effect of cholesterol-lowering agents on hepatic and plasma cholesterol in Niemann-Pick disease type C. Neurology 1993;43:61-64
12.    Patterson MC, Vecchio D, Prady H, et al. Miglustat for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study. Lancet Neurol 2007;6:765-772
13.    Mellon SH, Gong W, Schonemann MD. Endogenous and synthetic neurosteroids in treatment of Niemann-Pick Type C disease. Brain Res Rev 2008;57:410-420

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©