שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > מחלות ליזוזומליות - עדכון - גליון מס' 1 > מחלת גושה: יש חדש תחת השמש - תובנות חדשות לגבי מנגנוני טיפול עתידיים
ספטמבר 2008 | גיליון מס' 1 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון

מחלת גושה: יש חדש תחת השמש - תובנות חדשות לגבי מנגנוני טיפול עתידיים


ד"ר מיכי פיליפס, פרופ' ארי זימרן - מרפאת גושה, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים

מחלת גושה היא מחלת האגירה הליזוזומלית השכיחה ביותר ממחלות האגירה. המחלה עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית וקיימת העדפה אתנית ליהודים ממוצא אשכנזי. ההערכה היא שאחד משבעה עשר יהודים אשכנזים הוא נשא של המחלה. לפי הערכה זו אחת מ-850 לידות חי היא של חולה גושה, אך בפועל מוכרים בארץ רק כ-700 חולים, דבר המצביע על ריבוי מקרים א-סימפטומטיים שאינם מגיעים לתשומת לב המערכת הרפואית. עם זאת, המחלה קיימת בכל קבוצות האוכלוסייה. כללית, מעריכים ששכיחות המחלה שונה בארצות ובעמים שונים ושיעורה בין 1:100,000 ל-1:1,000,000 (11), וכיום מוכרים כ-6,000 חולים ברחבי העולם, מתוך כ-30,000 עד 40,000 שכנראה קיימים לפי שכיחות הגן באוכלוסייה הכללית. חשיבותה האוניברסלית של המחלה גדלה בעשור האחרון בעקבות הופעתו של טיפול אנזימי יעיל אך יקר. למעשה, רבים רואים במחלת הגושה "מחלת מודל" לטיפול במחלות אגירה ליזוזומליות וגם להתמודדות מערכות הבריאות עם העלויות החריגות של טיפולים חדשניים (2).
הגן האחראי למחלה מופה בכרומוזום מספר 1, וכיום ידועות יותר ממאתיים מוטציות שונות בגן המקודד לאנזים הליזוזומלי β-גלוקוצרברוזידאז. פגיעה בכמות האנזים הנוצרת או בתפקודו מביאה לאגירת הסובסטרט של האנזים, גלוקוצרברוזיד, בליזוזומים של תאים מונוציטיים-מקרופגיים שבהמשך הופכים להיות "תאי גושה" הנאגרים בעיקר בטחול, בכבד ובמוח העצם (1).

רקע היסטורי
התיאור הראשון של מחלת גושה פורסם כעבודת דוקטורט ברפואה של צ'רלס ארנסט פיליפ גושה בשנת 1882, עת תיאר ממצאי נתיחה לאחר המוות של צעירה בת 32, שסבלה מטחול מוגדל עם הסננה מסיבית של תאי ענק (3). אף על פי שהאבחנה הייתה שגויה ("מחלה גידולית ראשונית של הטחול, ללא עדות ללויקמיה"), היו תיאורי התאים כל כך מדוקדקים ומרשימים, שלימים בחרו חוקרי המחלה בניו יורק, שזיהו אותה כמחלת אגירת שומנים (Aghion 1932) (4) ליזוזומלית (DeDuve 1955) (5), לקרוא אותה על שמו של אותו סטודנט צעיר לרפואה מהמאה הקודמת להם, שלימים זכה לתהילה בתחום מחלות העור והמין. רק בשנת 1965 זוהה החסר התורשתי של האנזים הליזוזומלי גלוקוצרברוזידאז כאטיולוגיה של מחלת אגירה זו. הגילוי נעשה במקביל ובאופן בלתי תלוי ע"י Brady מארה"ב (6)
ו-Patrick מאנגליה (7). בריידי פרסם בשנת 1966 סקירה ב-NEJM, ובה חזה, כי הזלפת האנזים החסר (אם יידעו כיצד להפיקו) יכולה להיות הטיפול היעיל למחלה (8). למרות כישלונות חוזרים ונשנים, במשך יותר מעשרים שנה, הן ב-NIH והן במרכזי מחקר אחרים, האמין בריידי בגישה טיפולית זו, שהפכה ל-Standard of Care החל בשנת 1991 (9). שיבוט הגן באמצע שנות ה-80 פרץ את הדרך לעידן הגנטיקה המולקולרית, שיפר את יכולות האבחון (בעיקר של נשאים), פתח אופקי מחקר חדשים, והניח את אבן היסוד לטיפול העתידני בהשתלת גנים.

קלסיפיקציה ומאפיינים קליניים
באופן קלאסי למחלת גושה שלושה סוגים בהתאם לקיום ולחומרה של המעורבות הנוירולוגית:
Type 1 - הסוג השכיח ביותר המוגדר על ידי היעדר מעורבות מערכת העצבים המרכזית. במרבית המקרים קיימת המוטציה "המגינה" S073N, (1226G), על אלל אחד לפחות. המוטציה הזו שכיחה בעיקר בקרב האוכלוסייה האשכנזית, אך קיימת גם בקרב אוכלוסיות אחרות, אך בשכיחות נמוכה בהרבה. ביטויי המחלה מגוונים ביותר החל בחולים א-סימפטומטיים לחלוטין המתגלים בשל בדיקות סקר וכלה בחולים הסובלים ממעורבות קשה של מערכת השלד. מרבית החולים סובלים מסימפטומים הקשורים בהגדלת טחול וכבד המתבטאים בהגדלת הבטן, אנמיה ותרומבוציטופניה בדרגות שונות, מעורבות השלד החל בכאבים וכלה באוטמים בעצמות הארוכות. עיכוב בצמיחה לגובה בילדים נפוץ למדי, ואילו המעורבות הריאתית מופיעה באופן נדיר ובקרב החולים הקשים.
Type 2 - הסוג הנוירונופתי הקשה ביותר. סוג זה הוא נדיר מאוד וסימניו החמורים מופיעים כבר בחודשים הראשונים לחיים. המוטציה הנפוצה היא P444L (1448C) עם מוטציה קשה נוספת (מוטציה קשה מוגדרת על ידי מעורבותה בסוגים הנוירונופתיים). הפרוגנוזה גרועה ביותר, והילדים נפטרים בגיל חודשים אחדים עד שנתיים, בדרך כלל מסיבוכים נשימתיים משניים להידרדרות נוירולוגית חמורה (3). לפני כעשר שנים תואר וריאנט של סוג קטלני זה, הדומה למודל עכבר Knock Out שבו היילוד סובל מהידרופס פטאליס ואיכטיוזיס, ואינו יכול לשרוד מעבר לשעות אחדות עד יומיים (4).
Type 3 - זהו סוג ביניים נוירולוגי עם מעורבות ויסצרלית ונוירולוגית פחות חמורים מבסוג הקודם. המעורבות הנוירולוגית בדרך כלל כוללת הפרעה בתנועות גלגלי העיניים במישור ההוריזונטלי (Supranuclear Gaze Palsy). הסימפטומים מתחילים להופיע בגיל הילדות המוקדמת ותוחלת החיים הצפויה ללא טיפול אנזימי הייתה בדרך כלל עד שנות העשרים. גם כאן המוטציה P444L (1448C) נפוצה ביותר, ובדרך כלל תופיע במצב הומוזיגוטי. יש חלוקת משנה לצורה זו, A3 עם מעורבות נוירולוגית בולטת ומעורבות ויסצרלית פחותה, B3 - הפוך מהצורה הראשונה: הפרעה בתנועת גלגלי העיניים כביטוי נוירולוגי עיקרי, אך עם מחלה סיסטמית קשה לרבות מעורבות ריאתית (5).
נוסף על כך, תואר תת-סוג נוסף, C3, עם מעט מעורבות ויסצרלית כמו ב-A3 ומעט מעורבות נוירולוגית כמו ב-B3, אך עם הסתיידויות קשות ביותר של מסתמי הלב והעורקים הגדולים. בצורה האחרונה כל החולים הומוזיגוטים למוטציה נדירה (H409D) (6). אנו רואים צורה זו בקרב ערביי ארץ ישראל, וזוהי בכלל הצורה הנפוצה יותר של מחלת גושה בארצות ערב ובמזרח אסיה. צורה זו, בדומה לסוג הראשון, מאופיינת על ידי מגוון רחב של התבטאות פנוטיפית.
יש לציין שבתקופה האחרונה, בעקבות דיווחים על שכיחות מעט מוגברת של מחלת פרקינסון בקרב חולי גושה עם 1 Type (ואגב, גם בנשאים) (7) כמו גם שכיחות מוגברת של תסמינים נוירולוגיים שונים (8), עם ממצאים היסטופתולוגיים מסוימים במוח בנתיחות לאחר המוות (9) יש המציעים להתנתק מהחלוקה לשלושה סוגים ולהתייחס למחלת גושה כאל מחלה בעלת רמות חומרה המשכיות ממצב א-סימפטומטי לחלוטין ועד הצורה הקטלנית ביותר עם הידרופס פטאליס ואיכטיוזיס (10).
עם זאת, לחלוקה הקלאסית יישומים קליניים ופרוגנוסטיים חשובים: בעוד הסוג הראשון מגיב היטב לטיפול האנזימי, הרי שבצורות הנוירונופתיות אין, לצערנו, השפעה ממשית לטיפול האנזימי על הפגיעות המוחיות, מן הסתם עקב אי יכולתו של האנזים כמולקולה גדולה לחצות את המחסום דם-מוח.

אבחנה ראשונית
בדיקת פעילות האנזים גלוקוצרברוזידאז בכדוריות דם לבנות (בדיקת דם ורידי רגילה מבחינת החולה) מהווה בדיקת הבחירה וה-Gold Standard לקביעת האבחנה. התשובה היא חד-משמעית: יש גושה (בדרך כלל פעילות נמוכה מכ-20 אחוז מפעילות האנזים בדגימת ביקורת) או אין גושה, לעומת זאת, היכולת לזהות נשאים קיימת אך אינה מדויקת (11). זיהוי המוטציות (הגנוטיפ) חשוב הן לצורך ייעוץ גנטי (מאפשרת זיהוי מדויק של נשאים במשפחת החולה) והן לצורך ניבוי חומרת המחלה במידה מסוימת ואת הצורך לקבל טיפול בעתיד. לצערנו, אף שהאבחון האנזימי קיים עוד מראשית שנות השבעים, עדיין חולים רבים מאובחנים על סמך זיהוי תאי גושה בשאיבת מוח עצם, וכאשר זו נעשית מראש לצורך אבחון גושה (ולא בגין חשש למחלה המטולוגית אחרת) הרי הדבר פגום (12).

מתי לחשוד במחלת גושה?
לעולם לא ניתן לשלול מחלת גושה שכן המחלה יכולה להיות א-סימפטומטית לחלוטין ולהתגלות אך ורק בבדיקה ספציפית של פעילות האנזים או בזיהוי המוטציות. אולם, קיימת חשיבות לזהות מוקדם את המחלה בחולים שעיכוב באבחנה עלול למנוע מהם התחלת טיפול אנזימי ועקב כך, חלילה, סיבוכים בלתי הפיכים ונכות.
נתרכז בסוג 1 ו-3 שכן בתינוקות עם סוג 2 ההידרדרות היא קטלנית ובלתי נמנעת, וכל שיש לעשות הוא למנוע סבל ולוודא כי בהריונות עתידיים יבוצע אבחון טרום לידתי יעיל ויש גם אופציה להסתייע באבחון טרום השרשתי (PGD) (31).
כל מקרה של הגדלת טחול, במיוחד בנוכחות ירידה בספירות הדם, במיוחד הטסיות, חייב לכלול מחלת גושה באבחנה המבדלת. ככלל, אם יש אנמיה ניכרת ללא תרומבוציטופניה הרי שגם אם יש ברקע מחלת גושה אין היא הגורם לאנמיה. בדומה לכך, הגדלת כבד ללא הגדלת טחול בולטת יותר, חייבת לכוון לחיפוש מחלת כבד ראשונית. מובן שממצא של ירידה בטסיות גם בהיעדר הגדלת טחול, במיוחד באשכנזים, צריך לכוון לבדיקת פעילות האנזים גלוקוצרברוזידאז.
בכל מקרה של פיגור בגדילה לגובה, בעיקר כשלכך נלווית אפילו הגדלה קלה של הטחול, יש להוסיף אבחון גושה לסוללת הבדיקות. בעידן הטרום אנזימי היה ניתוח כריתת טחול מביא לזינוק בצמיחה לגובה, וכיום ניתן להשיג זאת על ידי הטיפול האנזימי. עיכוב במתן הטיפול עלול למנוע מהמתבגר(ת) לשפר אחוזוני גדילה. כל מקרה של כאב עז בעצם, במיוחד מעל או מתחת לברך, בין שמלווה בסימני דלקת (חום, ש"ד מוחשת, לויקוציטוזיס, נפיחות ואודם מקומי) ובין שלאו, חייב לעורר מחשבה על מחלת גושה, שכן בניגוד לאוסטאומיאליטיס זיהומית, במצבים כאלה (המכונים "משברי עצם" או Bone Crisis) עלול הניקוז הכירורגי להחדיר זיהום, יותר מאשר לסייע. רמזים יבואו כמובן מתמונת הדם, בדיקת הטחול ו/או סיפור משפחתי.
אירוע גרמי אחר שעלול להיות התסמין הראשון (הגם שלא נפוץ) הוא אירוע של נמק אווסקולרי (AVN) של מפרק גדול, במיוחד מפרק הירך. כל מקרה של AVN חייב לכלול מחלת גושה באבחנה המבדלת, במיוחד בהיעדר סיפור של טראומה או נטילת סטרואידים ובמיוחד שמדובר בגיל צעיר (אבחנה מבדלת עם מחלת פרטס). גם עייפות ניכרת, יותר במבוגרים מאשר בילדים, צריכה להביא בחשבון מחלת גושה.
יש לזכור, שפעמים רבות תהיה הבדיקה שלילית, אולם בהתחשב בכך שמדובר בבדיקת דם פשוטה (שבמקרים רבים מניסיוננו יכלה למנוע בירור מייגע, יקר ואף פולשני) עם השלכות טיפוליות מיידיות הרי שחשוב לבצעה בכל פעם שהמחשבה על מחלת גושה עולה ולא רק באשכנזים. כמובן, סיפור משפחתי מסייע לחשיבה על מחלה גנטית.

הגישות הטיפוליות
עד לפני 12 שנים הייתה מחלת גושה חשוכת מרפא, והטיפולים שהוצעו לחולים הוגבל, למעשה, לטיפול בסיבוכים: כריתת טחול הביאה לנורמליזציה (בדרך כלל) של ספירת הדם ובילדים גם לשיפור בגדילה, וניתוחים אורטופדיים (במיוחד החלפת מפרקים) הקלו את הסבל וההגבלה התפקודית שנגרמו על ידי הרס המפרקים (38). חולים בודדים טופלו בהשתלת מוח עצם מתורם זר עם התאמת רקמות, אולם הסיכונים הרבים בגישה טיפולית זאת (הגם שכאשר מצליחה משיגה כמעט ריפוי של המחלה) אינם מוצדקים לחולים הסובלים בסך הכל ממחלה שפירה (39).
אנזים חליפי - האנזים הראשון שהוכנס לשימוש הופק בתחילה משיליות נשים (.Alglucerase Ceredase®, Genzyme Corp), ובהמשך הופק באופן רקומביננטי (Imiglucerase Cerezyme®, Genzyme Corp. Cambridge MA). הטיפול הוכח כיעיל ובטוח ביותר מ-4,000 חולים מטופלים עד היום בכל העולם. היעילות מתבטאת בהקטנת נפח הכבד והטחול, שיפור במדדים ההמטולוגיים, הפחתת כאבי העצמות ומניעת סיבוכים דוגמת AVN (כאשר הטיפול ניתן מוקדם בחולים שבסיכון), שיפור בגביהה בילדים ואגב כל אלה שיפור ניכר באיכות חיי המטופלים.
הטיפול ניתן בדרך כלל פעם בשבועיים למשך כל החיים. מלבד הצורך למתן האנזים לווריד צריך להתייחס גם לנושא העלות הגבוהה של הטיפול (400,000-100,000 דולר בשנה) המהווה אתגר למערכות הבריאות הנדרשות למימון בסכומי עתק. המינון הניתן כיום בארץ נחשב למינון נמוך של 15 יחידות לק"ג בכל עירוי, אם כי בילדים עם התבטאות קשה נהוג להתחיל במינון כפול מזה (30 יחידות לק"ג אחת לשבועיים). במרכזים אחרים, במיוחד בארה"ב, גרמניה ויפן, המינון המקובל הוא 60 יחידות לק"ג לעירוי. התרשמותנו היא כי לא נצפתה יעילות פחותה בעלת משמעות קלינית בתוצאות המתקבלות בחולים במינון הנמוך לעומת אלו שמדווחות בהקשר למינונים גבוהים (24).
יש לזכור שהטיפול הנוכחי אינו חוצה את מחסום הדם-מוח, ולכן יעילותו מוגבלת רק לטיפול בביטויים הפריפריים של המחלה, ואינו משפיע על הביטויים הנוירולוגיים המופיעים ב-Type 2 ,3.
בשנה זו מתקיימים חמישה ניסויים קליניים (כולם בפאזה 3) עם שני אנזימים חדשים. חשיבות פיתוחם היא גם כלכלית (התקווה להקטנת עלות הטיפול) וגם ביצירת אופציה נוספת, במיוחד לאותם חולים, מעטים אומנם, שאינם מגיבים, כפי שהיה רצוי, לטיפול הקיים או שמפתחים תופעות לוואי או נוגדנים לטיפול הקיים.
התכשיר החדש הראשון הוא ה-GA-GCB, אנזים גלוקוצרברוזידאז המיוצר בהנדסה גנטית בתאים אנושיים, ושבשונה מהאנזים הקיים היום, Cerezyme®, מכיל את רצף חומצות האמינו המדויק, כפי שקיים באנזים הטבעי. יעילות האנזים, המיוצר על ידי חברת Shire Human Genetics Therapies, נמצאה גבוהה ב-11 חולים שטופלו ביחידת גושה במרכז הרפואי שערי צדק בניסוי קליני פאזה 1, 2 (25).
האנזים השני שבפיתוח הוא prGCB המיוצר על ידי חברת פרוטליקס הממוקמת בכרמיאל. האנזים מיוצר בפלטפורמה ייחודית של תאי צמח, בטיחותו נבדקה בבעלי חיים וכן בשישה מתנדבים בריאים (פאזה 1). ה-FDA ויתר על הצורך בביצוע פאזה 2 עקב התרשמות טובה מנתוני הבטיחות מפאזה 1, ובימים אלה מתקיים ניסוי פאזה 3 רב מרכזי.
תכשירים מעכבי סובסטרט - התכשיר ®ecsevaZ (Imimosugar N-butyl Deoxynojirimycin ,Miglustat), הוא מעכב של האנזים Glucosyltransferase, האנזים הראשון בשרשרת הייצור של הגליקוליפידים, ובכך מקטין את כמות הגלוקוצרברוזיד המשמש כסובסטרט לאנזים הפגוע במחלת גושה. הטיפול ניתן בכדורים, והראה ירידה בנפח הכבד והטחול ועלייה בהמוגלובין ובטסיות אם כי לא בשיעור שנצפה בטיפול באנזים החליפי Cerezyme®. תופעות הלוואי שהופיעו בטיפול היו שלשול וכאבי בטן, ירידה במשקל ובמספר קטן של חולים הופיעו תופעות נוירולוגיות כמו נוירופתיה פריפרית, רעד ופרסטזיות. הטיפול ניתן כיום לחולים בודדים בארץ, הוא רשום בפנקס התרופות, אך אינו מאושר בסל.
תכשיר נוסף נמצא כעת בניסוי קליני פאזה 2, מיוצר על ידי חברת Genzyme, ומבוסס על אנלוג של צראמיד כמעכב של האנזים Glucosyltransferase. הניסוי מתקיים במספר מרכזים בעולם לרבות מרפאות הגושה במרכז הרפואי שערי צדק ורמב"ם, ובניתוח ביניים של התוצאות שנאספו עד כה מראה תוצאות חיוביות מרשימות.
Pharmacological Chaperones - מדובר בגישה טיפולית חדשה, שבה המטרה היא לשפר את המבנה המרחבי, התנועה והפעילות השאריתית של האנזים הפגום הקיים אצל החולים.
הפוטנציאל הגלום בטיפול מהסוג הזה הוא היכולת לטפל בתופעות הנוירולוגיות, מכיוון שמדובר במולקולה קטנה שחוצה את מחסום הדם-מוח. לאחרונה דיווח היצרן (Amicus Therapeutics) על סיום מוצלח של ניסיונות בטיחות במתנדבים (פאזה 1) וגיוס חולים לניסוי שלב 2.
השתלת מוח עצם - שיטה זו נוסתה במספר קטן של מקרים. מטרת הטיפול היא לתרום לחולה תאי מקרופגים תקינים, ובכך לספק לו אנזים תקין בכמות מספקת. בקבוצה קטנה של ילדים שסבלה מגושה Type 3 נצפתה קפיצת גדילה, ירידה משמעותית בנפח הכבד והטחול ורמות פעילות האנזים שעלו לנורמה בתוך שנה מזמן השתלת מוח עצם אלוגנאית. עם זאת, לא נצפתה השפעה מיטיבה על היכולות הקוגניטיביות או תיקון ההפרעה בתנועת גלגלי העיניים בקרב המושתלים. שיפור עתידי בבטיחות השתלות מוח עצם או תאי גזע (דוגמת Miniablation), שלא יעמידו את החולים בסכנת חיים קשה, עשוי להחזיר גישה טיפולית זו, כמו גם בטיפול במחלות גנטיות אחרות (26).
טיפול גנטי - הצלחת אותם מקרים בודדים של השתלת מוח עצם הייתה אינדיקציה לאפשרות השימוש בהשתלת גנים (Gene Therapy) במחלת גושה. ניסיונות בודדים שנעשו בחולי גושה לא צלחו, אולם לאחרונה, עם פיתוח מודלים מתאימים של עכבר ובמקביל להצלחות במחלות אחרות, יש מחקרים חדשניים בכיוון (27). אם מחקרים אלה יישאו פרי, ניתן יהיה לרפא מחלה תורשתית זו כמו רבות אחרות בטיפול שעשוי להיות חד-פעמי.

סקר גנטי לאיתור נשאים
בעשור האחרון נוהגים המכונים הגנטיים בארץ להציע בדיקת סקר (טרום לידתית או לפני היריון) לזיהוי נשאים או חולים במחלת גושה במסגרת מה שמכונה "החבילה האשכנזית" של מחלות גנטיות לזוגות צעירים ממוצא אשכנזי. הכללה של מחלה לא קשה (בדרך כלל) ובת טיפול עמדה בסתירה להנחיות ארגון הבריאות העולמי וכמו כן בניגוד להמלצות משרד הבריאות והמועצה הלאומית לגנטיקה. הסקר גרם לגילוי של נשאים רבים (כזכור, 1 מ-17 אשכנזים צפוי/ה להיות נשא/ית של המחלה), ובמקרים לא מעטים הביא להפלות של מי שעשויים היו להיות חולי גושה א-סימפטומטים. במקרים רבים עוררו ממצאי הבדיקה חרדות ודאגות שווא בקרב ההורים העתידיים. הבדיקה הנמצאת בשימוש רחב עדיין יכולה לזהות רק מספר קטן (8-6) מהמוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית, ולא נותנת מענה למוטציות הנדירות שיכולות להופיע גם בקרב מיעוט מהאשכנזים וחלק מהלא אשכנזים, מחלות הנושאות בחובן את הסיכון דווקא לצורות הנוירונופתיות של גושה, שבהן יש חשיבות לגילוי המוקדם. למרות הסתייגות המחברים מהכללת גושה בבדיקות הסקר, עומדת להתפרסם בקרוב עבודת מחקר שתגלה כי קיימת שביעות רצון מביצוע בדיקה זו בקרב אותם זוגות צעירים שאותרו כנשאים, ולפיכך שאלת הסקר למחלה שיכולה להיות קלה ביותר נותרה פתוחה.



היבטים חברתיים נוספים
מחלת גושה היא מודל לא רק לקשר שבין גנוטיפ לפנוטיפ ולגישות טיפוליות במחלות גנטיות, אלא גם נחשבת למודל להתמודדות מערכות הבריאות עם עלויות העתק של תרופות למחלות נדירות. הקצאת סכומים בסדרי גודל של עשרות מיליונים לציבור קטן של חולים (בארץ, יותר מ-80 מיליון שקל לפחות ממאתיים חולי גושה לשנה) מעוררת תהיות לגבי הצדק של ניצול משאבים מוגבלים לכלל האוכלוסייה. מנגד אין לקפח את זכותם של חולים במחלות נדירות לקבל טיפולים מצילי חיים או משפרי איכות חיים רק בגלל השכיחות הנדירה של מחלתם. במדינת ישראל קבע החוק מתן הקצאת כספים ייעודית לטיפול במחלות קשות (יקרות) ובמקרה הספציפי של גושה, הוקמה ועדה של משרד הבריאות לאישור הצדקת הטיפול בהתאם לקריטריונים שנקבעו על ידי מומחים במחלה, וגם כאן מחקר שנערך לאחרונה הוכיח שביעות רצון גם של החולים מגישה זו (29).

סיכום
מחלת גושה מדגימה את יישום ההצלחה המחקרית לטובת החולה ובני משפחתו: שיפור יכולת האבחנה וזיהוי הנשאים, זמינות של טיפול אנזימי יעיל (אך עם מגבלות של עלות ושל מתן תוך ורידי) לצד פיתוח תכשירים פומיים חדשים (מעכבי סובסטרט ושפרונים פרמקולוגיים) ותקוות לעתיד של ריפוי באמצעות השתלת גנים או תאי גזע. כל אלה עשויים להוות מודל התייחסות למחלות אחרות, תורשתיות ונרכשות. שכיחותה הגבוהה יחסית של מחלת גושה בקרב האוכלוסייה האשכנזית מוסיפה נדבך נוסף לחשיבות ההיכרות של הרופאים בישראל עם מחלה זו.

References
1.    Beutler E, Grabowski Ga. Glucosylceramide lipidoses. In: Scriver CR, Beudet AL, Sly WS, et al (eds). The Metabolic Basis of Inherited Disease. 7th ed. 1995;McGraw-Hill, New York, 2641-2670
2.    Aerts JM, Hollak CE. Plasma and metabolic abnormalities in Gaucher's disease. Baillieres Clin Haematol 1997;10:691-709
3.    Kolodny Eh, Ullman Md, Mankin Hj, et al. Phenotypic manifestations of Gaucher disease: Clinical features in 48 biochemically verified type I patients and comment on type II patients. In: Desnick RJ, Gatt S, Grabowski GA (eds) Gaucher Disease: A Century of Delineation and Research. 1982;Alan R Liss, New York 33-65
4.    Eblan MJ, Goker-Alpan O, Sidransky E. Perinatal lethal Gaucher disease: a distinct phenotype along the neuronopathic continuum. Fetal Pediatr Pathol 2005;24(4-5):205-209
5.    Brady Ro, Barton Nw, Grabowski Ga. The role of neurogenetics in Gaucher disease. Arch Neurol 1993;50:1212-1224
6.    Abrahamov A, Elstein D, Gross-Tsur V, et al. Gaucher’s disease variant characterized by progressive calcification of heart valves and unique genotype. Lancet 1995;346:1000-1003
7.    Hruska KS, Goker-Alpan O, Sidransky E. Gaucher disease and the synucleinopathies. J Biomed Biotechnol 2006;2006(3):78549
8.    Pastores GM, Barnett NL, Bathan P, et al. A neurological symptom survey of patients with type I Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2003;26(7):641-645
9.    Wong K, Sidransky E, Verma A, et al. Neuropathology provides clues to the pathophysiology of Gaucher disease. Mol Genet Metab 2004;82(3):192-207
10.    Sidransky E. Gaucher disease: complexity in a "simple" disorder. Mol Genet Metab 2004;83(1-2):6-15
11.    Beutler E, Kuhl W. The diagnosis of the adult type of Gaucher's disease and its carrier state by demonstration of deficiency of beta-glucosidase activity in peripheral blood leukocytes. J Lab Clin Med 1970;76(5):747-55
12.    Beutler E, Saven A. Misuse of marrow examination in the diagnosis of Gaucher disease. Blood 1990;76(3):646-648
13.    Rechitsky S, Strom C, Verlinsky O, et al. Accuracy of preimplantation diagnosis of single-gene disorders by polar body analysis of oocytes. J Assist Reprod Genet 1999;16(4):192-198
14.    Hollak CE, van Weely S, van Oers MH, et al. Marked elevation of plasma chitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher disease. J Clin Invest 1994;93:1288-1292
15.    Granovsky-Grisaru S, Aboulafia Y, Diamant YZ, et al. Gynecologic and obstetric aspects of Gaucher's disease: a survey of 53 patients. Am J Obstet Gynecol 1995;172:1284-1290
16.    Elstein D, Granovsky-Grisaru S, Rabinowitz R, et al. Use of enzyme
    Sreplacement therapy for Gaucher disease during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997;177(6):1509-1512
17.    Kerem E, Elstein D, Abrahamov A, et al. Pulmonary function abnormalities in type I Gaucher disease. Eur Respir J 1996;9(2):340-345
18.    Elstein D, Klutstein MW, Lahad A, et al. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in Gaucher's disease. Lancet 1998;23:351(9115):1544-1546
19.    Brautbar A, Elstein D, Pines G, et al. Effect of enzyme replacement therapy on gammopathies in Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis 2004;32(1):214-217
20.    Zimran A, Liphshitz I, Barchana M, et al. Incidence of malignancies among patients with type I Gaucher disease from a single referral clinic. Blood Cells Mol Dis 2005;34(3):197-200
21.    Neudorfer O, Giladi N, Elstein D, et al. Occurrence of Parkinson's syndrome in type I Gaucher disease. QJM 1996;89(9):691-694
22.    Veinot JP, Elstein D, Hanania D, et al. Gaucher's disease with valve calcification: possible role of Gaucher cells, bone matrix proteins and integrins. Can J Cardiol 1999;15(2):211-216
23.    Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency: macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher’s disease. NEJM 1991;324:1464-1470
24.    Zimran A, Elstein D, Beutler E. Low-dose therapy trumps high-dose therapy again in the treatment of Gaucher disease. Blood 2006;108(3):802-803
25.    Zimran A, Altarescu G, Fratazzi C, et al. A long-term, open-label phase I/II study of enzyme replacement therapy (ERT) with gene-activated® human glucocerebrosidase (GA-GCB) in patients with type 1 Gaucher disease. AJHG 2006;(Supp)TBA
26.    Resnick IB, Shapira MY, Slavin S. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy for malignant and non-malignant diseases. Transpl Immunol 2005;14(3-4): 207-219
27.    Enquist IB, Nilsson E, Ooka A, et al. Effective cell and gene therapy in a murine model of Gaucher disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(37):13819-13824

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©