The Israeli Journal of Medicine - נוירופתיה סוכרתית

תקציר
נוירופתיה סוכרתית (נ"ס) היא אחד הסיבוכים היותר שכיחים של מחלת הסוכרת, הן מסוג 1 והן מסוג 2. היא גורמת פגיעה אנטומית תחילה, ובהמשך גם פונקציונלית בעצב. למשך הסוכרת ולמידת איזונה המטבולי יש משקל משמעותי בהתבטאותה הקלינית. משך מחלה ארוך יותר, כמו גם רמת המוגלובין מסוכרר גבוהה יותר, קשורים עם החמרת הביטוי הקליני של נ"ס, ולהיפך.
מובאים כאן עקרונות בהקשר לסיווג, פתוגנזה,אבחנה וטיפול בנ"ס, כולל ההנחיות המעודכנות של סל הבריאות.

רקע
המושג נוירופתיה סוכרתית (נ"ס) כולל בתוכו קבוצה רחבה והטרוגנית של תסמונות קליניות ותת-קליניות. מדובר באחד הסיבוכים המאוחרים היותר קשים של מחלת הסוכרת, העלול להוביל לתחלואה ואף לתמותה בשיעור גבוה (1).
שכיחותה של נ"ס משתנה בהתאם לסקרים הרבים שבדקו אותה בעולם. השוני בתוצאות נובע מהקריטריונים ומהשיטות השונות לצורך אבחון.

באופן כללי נהוג לקבל את הקביעה כי לאחר כ-10 שנות סוכרת, כ-50% מהסוכרתיים לוקים בנ"ס, קרוב ל-75% מהכיבים ברגליים ומהקטיעות הלא טראומטיות נגרמים עקב נ"ס, הגורמת, על רקע זה, למספר ימי אשפוז הגדול ביותר, בהשוואה לסיבוכי סוכרת אחרים (3,2). נוירופתיה מעלה את הסיכון לקטיעה פי 1.7 עד
פי 12 ועד פי 36 באנשים עם סיפור עבר של כיב (4).
נ"ס פוגעת קשה באיכות החיים, וגורמת להגבלה בפעילויות רבות של חיי היום-יום. נוסף על כך, נוירופתיה אוטונומית מקטינה את תוחלת החיים בין 25% ל-50% בתוך 5 עד 10 שנים (6,5).

סיווג
נ"ס פוגעת בנוירונים של העצבים התחושתיים, המוטוריים והאוטונומיים של מערכת העצבים ההיקפית, ונהוג לסווג אותה על פי העצב המעורב (טבלה 1).

פתוגנזה
המנגנון המדויק הגורם לנ"ס לא ידוע, אך הוכח כי מעורבים מספר גורמים: היפרגליקמיה, שעל ידי פעילות יתר של האנזים Aldose Reductase והגברת ה-Oxidative/Nitrosative Stress מובילים לנזק במבנה העצבים המתבטא באטרופיה או באיבוד של האקסון ו/או ל-Demyelination פרוגרסיבית וסגמנטלית. ייתכן גם תהליך אוטואימוני המוביל להפרעה בתפקוד העצב.

טבלה 1: Classifications of Diabetic Neuropathies

אבחנה
1. אנמנזה מכוונת ומדוקדקת
2. מבחנים נוירולוגיים:
• בדיקת החזרים
• תחושת לחץ (באמצעות מונו-פילמנט- 10 גרם)
• תחושת כאב (מחט)
• תחושת רטט (קולן)
• "מגע שטחי" (צמר גפן)
• שונות קטע RR באק"ג בנשימה עמוקה ולחץ דם בעמידה ובישיבה
בדיקה נוירולוגית כמפורט לעיל, מאבחנת את מרבית מקרי הנוירופתיה הסוכרתית, וחוסכת את הצורך בביצוע EMG (כולל NCV) ברוב המקרים.

הטיפול
מטרת הטיפול היא:
• מניעת התקדמות הנ"ס
• הקלה של הסימפטומים
• מניעת סיבוכים בגפיים

איזון הסוכרת
גם ב-DCCT בקרב חולי סוכרת מסוג 1 וגם ב-UKPDS בקרב חולי סוכרת מסוג 2, הוכח כי תהליך השואף לנרמול ולאיזון רמות הגלוקוז בדם, מלווה בהמשך בהטבה ניכרת בסימפטומים של נ"ס כואבת וגם בצמצום היארעות המחלה. על כן, רצוי להשקיע זמן ומאמץ עם סבלנות בניסיון לאזן היטב את הסוכרת בטרם עוברים לטיפול תרופתי ספציפי.
רצוי להסביר היטב למטופל מה חשיבות איזון מדוקדק של רמות הסוכר בדמו וגם הצורך בהמתנה של מספר שבועות לקבלת הטבה קלינית.

טיפול תרופתי לנוירופתיה סוכרתית כואבת
1. תרופות נוגדות דיכאון
א. טריציקלים (כגון: Elatrolet ,Elatrol) במינון התחלתי של 10 מ"ג לפני השינה, והעלאתו בהתאם לתגובה הקלינית עד 75 מ"ג במנה אחת, ואף יותר בהתאם לתגובה הקלינית ולהתפתחות אפשרית של תופעות לוואי.
ב. SSRI, כגון: ה-Seroxat) Paroxetin) במינון המגיע ל-40 מ"ג ליממה.
ג. SNRI, כגון: Cymbalta) Duloxteine) שהיא תרופה נוגדת דיכאון, אך גם הראשונה אשר ה-FDA אישר בהתוויה לטיפול בנ"ס כואבת. היא מגבירה את רמות הסרוטנין והנור-אפינפרין במוח על ידי עיכוב ה-Re-Uptake במוח. הקלה של הכאב מושגת כבר מספר ימים לאחר התחלת הטיפול בניגוד לטריציקלים, המצריכים המתנה של מספר שבועות עד להשגת הטבה. תרופה זאת עלולה לגרום עייפות, חולשה, סחרור וישנוניות.
ד. Venlafaxine (Efexor) תרופה נוגדת דיכאון שנמצאה יעילה גם בטיפול בנ"ס כואבת.

2. תרופות נוגדות פרכוסים
א. (Tegretol) Carbamezapine.
ב. (Clonex) Clonazepam.
ג. Gabapentine-Neurontin - תרופה אנאלוגית ל-GABA, אנטי קונבולוסיבית אשר נמצאה יעילה גם לטיפול בנ"ס כואבת. עלולה לגרום ישנוניות, סחרחורת, עייפות ואטקסיה.
ד. Pregabalin (Lyrica) - תרופה המצמצמת את כניסת יוני הסידן ברמה פרה-סינפטית בנוירונים המגורים במוח, ועל ידי כך מקטינה שחרור נוירו-טרנסמיטורים, כגון:
Substance P ,Norepinephrine ו-Glutamate. התרופה יעילה מאוד להקלה של כאב, ותחילת פעילותה מהירה (מספר ימים). עלולה לגרום סחרחורת וישנוניות.

3. אופיאטים
Oxycontin ,Morphine ,Percodan ,Codeine ,Tramadex - זו הקבוצה הפרמקולוגית היעילה ביותר לטיפול בכאב בכלל ובכאב נוירופתי בפרט, אולם עקב תופעות לוואי אפשריות, רצוי שלא להתחיל טיפול בקבוצה זו אלא להשאירה כאופציה לאחר מיצוי קו ראשון וקו שני (ראה המשך).

4. משחות
א. Zostrix (Capseicin) - משחה העשויה מתמצית של פלפלים חריפים ובכוחה להביא להקלה משמעותית בכאב.
ב. EMLA - משחה המכילה עזרקאין. חומר הרדמה מקומי.

5. תרופות אנטי אריתמיות
א. Mexiletene - אנאלוג פומי של לידוקאין.
ב. Lidocaine - באמצעות מדבקות טראנס-דרמליות ו/או דרך הווריד.

6. תוספי מזון
Lipoic Acid-α - יעילותו הוכחה במתן תוך ורידי למשך שלושה שבועות ובהמשך פומי, במינון של 600 מ"ג ליממה. במינון זה נמצא כי התכשיר עשוי להיות יעיל ובטוח, על פי דיווחים של מספר מחקרים.

7. הנחיות קליניות
על פי בקשת משרד הבריאות, הוקמה ועדת מומחים לכתיבת קריטריונים והנחיות קליניות לטיפול בכאב בישראל. הוועדה כללה נציגים מטעם האגודה הישראלית לכאב, האגודה הישראלית לסוכרת והאיגוד הנוירולוגי בישראל.

הדו"ח הסופי עם ההמלצות הספציפיות חולק על ידי הר"י באפריל 2007 לכלל רופאי ישראל. מובאות בזה ההנחיות הקליניות לטיפול בנוירופתיה סוכרתית כואבת, כפי שפורסם בדו"ח המומחים.
נוירופתיה כואבת היא סיבוך שכיח של סוכרת. שכיחותה עולה ככל שמשך הסוכרת ארוך יותר, ובמתאם הפוך לאיזון המטבולי. לפיכך, יש לעשות כל מאמץ לאיזון מיטבי של הגליקמיה. רמת HBA1C נמוכה מ-6.5% עשויה להקטין משמעותית את עוצמת הכאב הנוירופתי וגם להאט את התקדמות המחלה העצבית (3,2,1).
אי האחידות במסקנות המחקרים שבדקו יעילות ובטיחות של תכשירים שונים לטיפול בנוירופתיה סוכרתית כואבת, הביאה להמלצות שונות בקשר לדירוגן של חלק מהתרופות המקובלות לטיפול במחלה זו. המלצותינו מהוות שקלול של מכלול הנתונים:

1. קו ראשון - נוגדי דיכאון טריציקליים.
2. קו שני - פרגבלין, גאבאפנטין, דולוקסטין. יש לנסות כל אחת מהתרופות לפני מעבר לקו שלישי.
3. קו שלישי - ונלפקסין, טרמדול, אופיואידים חזקים או שילובים בין תרופות.
4. אף על פי שהעדויות לגבי קרבמזפין, פרוקסטין, טופירמט ולמוטריגין ומשחת קפסייסין משכנעות פחות, עדיין יש מקום לשקול את השימוש בהם בחולים מסוימים שלא הגיבו לטיפולים הנ"ל.
5. Lipoic Acid-α מוגדרת כתוסף מזון, אך נמצאה יעילה כטיפול בנוירופתיה סוכרתית, במינון של 600 מ"ג ליממה, עם פרופיל בטיחותי גבוה.

סיכום
נוירופתיה סוכרתית היא עדיין אחד הסיבוכים היותר קשים ושכיחים של מחלת הסוכרת, סיבוך שעלול לפגוע באיברים רבים ושונים בכל חולה סוכרת.
נ"ס מכאיבה מהווה מקור סבל עיקרי של חולי סוכרת.
רק לאחרונה פותחו וגם אושרו לשימוש בישראל תכשירים חדישים עם התוויה ספציפית לטיפול בנ"ס.
הובאה כאן סקירה על נ"ס עם דגש על הטיפול.

References
1.    Vinik Al, Mitchell BD, Leichter SB, et al. Epidemiology of the complications of diabetes. In Leslie RDG, Robbins DC (eds): Diabetes: Clinical Science in Practice. Cambridge, Cambridge University Press 1994;221-287
2.    Holzer SE, Camerota A, Martens L, et al. Costs and duration of care for lower extremity ulcers in patients with diabetes. Clin Ther 1998;20:169-181
3.    Caputo GM, Cavanagh PR, Ulbrecht JS, et al. Assessment and managements of foot disease in patients with diabetes. NEJM 1994;331:854-860
4.    Armstrong DG, Lavery LA, Harkless LB. Validation of a diabetic wound classification system. The contribution of depth, infection, and ischemia to risk of amputation. Diabetes Care 1998;21:855-859
5.    Levitt NS, Stansberry KB, Wychanck S, et al. Natural progression of autonomic neruropathy and autonomic cunction tests in a cohort of IDDM. Diabetes Care 1996;19:751-754
6.    Rathmann W, Ziegler D, Jahnke M, et al. Mortality in diabetic patients with cardiovascular autonomic neruropathy. Diabet Med 1993;10:820-824