שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Urology Updates - גליון מס' 2 > פרוטוקולים עדכניים וחידושים עתידיים בכימותרפיה אצל חולי סרטן הערמונית עמיד לטיפול הורמונלי
ספטמבר 2008 September | גיליון מס' 2 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
אורו-אונקולוגיה
פרוטוקולים עדכניים וחידושים עתידיים בכימותרפיה אצל חולי סרטן הערמונית עמיד לטיפול הורמונלי


פרופ' אבישי סלע - מנהל מכון אונקולוגי, המרכז הרפואי אסף הרופא, צריפין; והפקולטה לרפואה ע”ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

תקציר
הטיפול בסרטן ערמונית העמיד לטיפול הורמונלי, מבוסס כיום על טקסוטר. מגוון רב של תרופות נמצא כעת במחקרי שלב III. תרופות אלו נבדקות בשילוב טקסוטר (DN-101, Avastin, Aflibercept, Atrasentan, GVAX) או כתרופה בודדת
(Provenge, Denosumab). במאמר זה נסקרים הטיפול הכימי המקובל כעת והסוגיות הנובעות ממנו, וניתן מידע על טכנולוגיות נוספות העשויות להיכנס בעתיד הקרוב לשימוש במטופלים אלה.
כאשר מופיעה הישנות ביוכימית (עליית PSA) לאחר טיפול מקומי בסרטן הערמונית, מתחיל תהליך מתקדם וקבוע המוביל לתמותה מהמחלה תוך חציון של 13 שנה. בתהליך זה קיים שלב של גידול העמיד לטיפול הורמונלי שבו חלה התקדמות המחלה - ביוכימית או קלינית, תוך רמות מדוכאות של הורמון המין הגברי.
בעשור האחרון אושרו רק 3 תרופות לטיפול בחולים עם סרטן ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי. מיטוקסנטרון וזומרה אושרו על סמך שיפור איכות החיים, ואילו טקסוטר היא התרופה היחידה שאושרה על סמך הארכת ההיוותרות בחיים של המטופלים (5-1). האישור הסתמך על 2 מחקרים קליניים גדולים: TAX327 ו-SWOG9916, שהראו הארכה משמעותית של 2.5-2.0 חודשים בחציון ההיוותרות בחיים של המטופלים בטיפול מבוסס טקסוטר, רק כאשר התרופה ניתנה אחת ל-3 שבועות. הארכת ההיוותרות בחיים הייתה בולטת יותר אצל חולים עם תגובה ביוכימית (ירידת PSA ב-50%, חציון של 21 חודש), 24%-20% הפחתה בסיכון לתמותה מסרטן הערמונית, שלוותה בתגובת יתר לטיפול ובשיפור באיכות החיים, אך עם רעילות מוגברת לעומת קבוצת הביקורת. כתוצאה ממחקרים אלו הפכה התשלובת של טקסוטר עם פרדניזון לתרופת הבחירה לטיפול בסרטן ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי (5,4).

הטיפול בטקסוטר עורר מספר שאלות:
1. מתי כדאי להתחיל בטיפול?
מכיוון ששיעור התגובה בחולים שטופלו בתשלובת הכוללת טקסוטר היה גבוה יותר מזה שבקבוצת הביקורת (תגובה ביוכימית של 45% ו-50% לעומת 27% ו-32% בקבוצת הביקורת), ולווה בשיפור באיכות החיים, אין ספק שחולים עם סימפטומים הנובעים מהמחלה, חייבים להתחיל בטיפול כימי. בהקשר הזה, יש להבין ששיעור התגובה במחלה מדידה עם טיפול מבוסס טקסוטר הוא נמוך (12% ו-17%), אך היה נמוך יותר בטיפול החליפי (11% ו-8%). לכן, בבעיה מקומית יש לשלב טיפול ממוקם, כמו טיפול קרינתי, ניתוחי, Radiofrequency או בהקפאה. נוסף על כך, חולים עם תלונות הנובעות מהגידול, הפיקו תועלת מרובה יותר מהטיפול מבוסס טקסוטר מבחינת ההיוותרות בחיים לעומת חולים דומים שקיבלו טיפול תחליפי, עם היוותרות בחיים של 14.9 חודש לעומת 12.8, אך ללא מובהקות סטטיסטית (6). דבר זה מוביל לסוגיה הבאה:
2. האם כדאי להתחיל בטקסוטר או בטיפול אחר?
במחקר SWOG9916 הושגה תגובה ביוכימית דומה ללא קשר לסוג הטיפול. מאידך גיסא, חולים שקיבלו טיפול מבוסס טקסוטר ללא תלונות, שרדו יותר מחולים שטופלו בתרופת הביקורת - 23 חודשים לעומת 19.8 חודשים
(p=0.009) (4). למרות זאת, עדיין לא ברור אם בהתקדמות מחלה עמידה לטיפול הורמונלי יש להמשיך בטיפול הורמונלי מקו שני, או להתחיל בטיפול כימי מבוסס טקסוטר. מחקר ה-SWOG9916 הדגים חציון שיעור היוותרות בחיים דומה של 21 חודשים בשתי קבוצות הטיפול (עם טקסוטר ובלעדיו) כאשר הושגה תגובה ביוכימית (ירידה של PSA ב-50% מערך הבסיס). מכאן ניתן להניח, שטיפול תחליפי המוביל לתגובה ביוכימית, לא יפגע בשרידות החולים (4). היפותזה זאת צריכה להיבדק במחקר פרוספקטיבי.
3. מהו משך הטיפול?
מחקרי הרגולציה דיווחו על מתן מספר קבוע של מחזורי טיפול - עשרה עד שנים עשר (5,4). אבל, קיים מידע התומך בטיפול כימי עם טקסוטר לסירוגין. גישה דומה תוארה בסרטן השחלות. הדבר נבדק בסרטן ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי עם טקסוטר בשני מחקרים פרוספקטיביים. בגישה של ד"ר ביר נכללו 250 חולים שטופלו בתשלובת שבועית של טקסוטר, והשיגו תגובה ביוכימית: ה-PSA אצלם היה נמוך מ-4 נ"ג/מ"ל. הטיפול חודש כאשר ה-PSA עלה מעל 10 נ"ג/מ"ל. בטיפול זה הושגו מספר הפוגות. משך ההפוגה הראשונה היה חציון של 18 (70-4) שבועות, וחידוש הטיפול הוביל לתגובה ביוכימית בשיעור של 45%. חציון ההפוגה השנייה היה 12 (22-7) שבועות (7). בעבודה השנייה, שגם בה ניתן הטקסוטר אחת לשבוע, הופסק הטיפול לאחר 3 מחזורי טיפול. הטיפול חודש כאשר רמת ה-PSA הכפילה את עצמה, או כשהייתה עדות להחמרה קלינית. המחברים הצליחו להשיג 4 הפוגות טיפול של 75 עד 86.3 ימים. שיעור התגובה הביוכימית נשמר לאחר חידוש הטיפול, והיה 80%-57% בשלוש ההפוגות הראשונות (1).
4. האם לטפל לאחר טקסוטר?
מחקר שבדק שילוב צירופים של 4 טיפולים כימיים שונים הראה, שחולים שהמשיכו בטיפול כימי נוסף לאחר טקסוטר היו בעלי תוחלת חיים ארוכה, וחלקם שרד יותר מ-5 שנים. תוחלת חיים זו קשורה ברצף הטיפולים שנבחרו. גישה זו מעידה על כך, שמתן טיפול רציף יכול להביא להארכת תוחלת החיים (9).
5. איך לטפל לאחר טקסוטר?
הגישה הטיפולית לחולים שמחלתם הוחמרה לאחר טיפול מבוסס טקסוטר אינה ידועה. במצב זה אנו עדים למחלה העלולה להתפתח במהירות עם פגיעה באיכות החיים וממוצע היוותרות בחיים של 12 חודש. אין טיפול יעיל במצב זה, ורק 50% מהחולים מקבלים טיפול כימי כקו שני. מחקר גדול שגייס 950 חולים בדק טיפול ניסיוני עם נגזרת פומית של פלטינום - התרופה סטרפלטין. המחקר הראה דחיית הישנות המחלה, אך ללא השפעה על תוחלת החיים (10). כיוון שחלק מהמטופלים מפסיקים את הטיפול בטקסוטר ללא עדות להחמרת מחלתם, טיפול חוזר בטקסוטר או טקסול הוא סביר. אולמן הראה שיעור תגובה ביוכימית של 72% עם משך תגובה של 5.8 חודשים לאחר חזרה לטיפול בטקסוטר (11). באסף הרופא הראה טיפול כימי בתשלובת של טקסול, קרבופלטין ואסטרמוסטין. בחולים אלו שיעור תגובה ביוכימית דומה של 70% בקבוצה של 15 מטופלים עם חציון היוותרות בחיים של 15 חודש (נשלח לפרסום).
הטיפול בסרטן הערמונית רחב ביותר וכולל מספר רב של טכנולוגיות. רק מיעוט מהן יגיעו לרישום. פיתוחים אלו כוללים תרופות הניתנות במשלב עם טקסוטר או תרופות הניתנות כתרופה בודדת. נתמקד רק בתרופות הנמצאות בפיתוח מחקרי בשלב III.

תרופות הניתנות במשולב עם טקסוטר
DN-101
זו נגזרת של Calcitriol (תוצר של ויטמין D) עם פעילות ישירה על תאי סרטן הערמונית והגברת יעילות בשיתוף עם תרופות כימיות. מידע זה ועדות לפעילות קלינית במספר מחקרי שלב II היו הבסיס למחקר ה-ASCENT. זה מחקר שלב II אקראי שגייס 250 חולים והשווה מתן טקסוטר שבועי בשילוב DN-101 לעומת מתן טקסוטר בלבד. המחקר לא עמד ביעד המקורי של תגובה ביוכימית. למרות זאת, חציון ההיוותרות בחיים היה ארוך בקבוצת ה-DN-101 - 24.5 חודש לעומת 16.4 חודש בקבוצת
הביקורת (12). מחקר זה העיד על כך ששילוב של DN-101 עם טקסוטר מלווה בשיפור בהיוותרות בחיים. מחקר המאמת זאת, ASCENT II, המיועד לגייס 900 חולים, מתנהל כעת.
אווסטין (Avastin)
יצירת כלי דם חדשים (Angiogenesis) הוא תהליך חשוב בהתפתחות סרטן הערמונית. רמות גורם הגדילה של תאי אנדותל באבחון מנבאות את המהלך הקליני של סרטן הערמונית בעת האבחון, ונמצאו בהתאמה עם היוותרות בחיים בסרטן ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי. ממצאים אלו הוליכו לבדיקת שילוב של טקסוטר ואווסטין. תוצאות של שילוב כזה במחקר שלב II של קבוצת הסרטן ולויקמיה B (CALGB 90006) הראו תגובה ביוכימית של 81% והיוותרות בחיים של 21 חודשים (13).
מחקר גדול, שלב III, עם 1,020 משתתפים (CALGB 9040) בודק את היתרון בתוספת אווסטין לתשלובת של טקסוטר ופרדניזון.
אפליברספט (Aflibercept)
תרופה זו לוכדת את ה-VEGF בהיותה דמוית הקולטן ל-VEGF. מחקר שלב III המתוכנן לגייס 1,200 חולים הושק לאחרונה. במחקר זה ייבדק שילוב של אפליברספט עם טקסוטר ופרדניזון לעומת הטיפול המקובל בטקסוטר ופרדניזון (14).
אטרסנטאן (Atrasentan)
אטרסנטאן מעכב את פעילות הקולטן לאנדותלין A (Endothelin-1). מולקולה זאת מזוהה עם התקדמות סרטן הערמונית והופעת גרורות גרמיות. מידע על כאלף חולים שטופלו בתכשיר זה במחקר שלב II ו-III הדגים הארכת זמן להתקדמות ביוכימית והחמרה גרמית (15). תרופה זאת ניתנת לשילוב עם מנות מקובלות של טקסוטר (16). אי לכך, מתנהל כיום מחקר שלב III של הקבוצה הדרום-מערבית האמריקאית (SWOG S0421) המשווה את השילוב המקובל של טקסוטר ופרדניזון לעומת השילוב בתוספת אטרסנטאן.
GVAX
GVAX הוא חיסון המורכב מתאי סרטן שעברו שינוי המאפשר להם להפריש חומרי גדילה של גרנולוציטים ומקרופגים GM-CSF  (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor).
ה-GM-CSF פועל כמשפעל תאים חיסוניים אצל המטופלים (תאים דנטריטיים ותאים לימפטיים מסוג B ו-T). ל-GVAX עדות לפעילות בתאי סרטן הערמונית ובניסיון טיפולי בו. ב-200 חולים הודגמה היוותרות בחיים של 26.2 חודשים ופעילות ביוכימית בשליש מהמטופלים (17).
שני מחקרים קליניים שלב III מתנהלים כעת. המחקר הראשון (VITAL-1), שהחל ביולי 2004, משווה את הטיפול ב-GVAX לטיפול בטקסוטר. המחקר השני (VITAL-2) החל ביוני 2005 והוא בודק את השילוב של GVAX עם טקסוטר ופרדניזון לעומת הטיפול המקובל בטקסוטר ופרדניזון. כל אחד ממחקרים אלו אמור לגייס 600 מטופלים.

תרופות הניתנות כתרופה בודדת
פרוונג (Proveng)
פרוונג הוא טיפול חיסוני תאי מתוחכם המורכב מתאים דנדריטיים שעברו העצמה על ידי חלבון מורכב מ-GM-CSF ו-Prostatic Acid Phosphatase. החיסון מיועד לשפעל את תאי T של המטופלים להכיר ולהתקיף תאי סרטן ערמונית המבטאים Prostatic Acid Phosphatase Antigen. שני מחקרים שלב II בחולים עם סרטן ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי הדגימו ירידה ב-PSA והארכה בתקופה שבה ה-PSA הכפיל את עצמו. מידע משילוב של שני מחקרים שלב III הראה הארכת ההיוותרות בחיים של החולים, ובמיוחד בחולים אסימפטומתיים (10).
רשויות הבריאות בארה"ב לא אישרו את השימוש בתרופה לחולים עם סרטן ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי, שכן המחקרים לא עמדו ביעד המקורי של הארכת תקופת השליטה במחלה. החלטה זאת גררה זעם רב מארגוני חולים. כעת מתוכנן מחקר שלב III בחולים עם סרטן ערמונית מסוג Gleason קטן או שווה ל-7 וללא סימפטומים D9902B) או IMPACT). המחקר מיועד לגייס 500 חולים ושונה לאחרונה בכך שיכלול חולים ללא הגבלה פתולוגית וחולים עם סימפטומים קלים.
דנוסומאב (Denosumab)
זו התרופה היחידה הנבדקת לשם הקלת תלונות ולא לצורך הארכת תוחלת החיים או פרק הזמן שבו המחלה אינה מתקדמת.
ה-(Receptor Activator of Nuclear Factor-kb Ligand) RANKL הוא ציטוקין השייך למשפחת ה-Tumor Necrosis Factor המהווה גורם חשוב בהתפוררות עצם על ידי תאים אוסטאוקלסטיים. יש לו תפקיד חשוב ביותר בירידה בצפיפות העצם לאחר הבלות או כתוצאה מגידולים שונים. דנוסומאב הוא נוגדן חד-שבטי עם ספציפיות וקשר חזק ל-RANKL. על ידי עיכוב פעילות ה-RANKL, דנוסומאב מעכב את הבשלות, הפעילות ואורך חיי התאים האוסטאוקלסטיים ועל ידי כך מפחית את הפגיעה בצפיפות העצם 17). התרופה הוכיחה את יעילותה בהפחתת הירידה בצפיפות העצם במחקרים שלב II במיאלומה נפוצה, סרטן שד וסרטן ערמונית (20). מחקר 103 מיועד לגייס 1,450 מטופלים עם סרטן ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי עם גרורות גרמיות, ומשווה את יכולת הדנוסומאב לעומת זומרה בהפחתת תופעות הקשורות בנוכחות גרורות גרמיות.
סיכום: טכנולוגיות רבות נמצאות בשלבי ניסוי וטיפול שונים בסרטן ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי. במאמר זה נסקרו הטיפול הכימי המקובל כעת והסוגיות הנובעות ממנו, וניתן מידע על טכנולוגיות נוספות העשויות להיכנס בעתיד הקרוב לשימוש במטופלים אלו.

מתוך כתב העת לרפואה מס’ 10, אפריל 2008, מדיקל מדיה

References
1. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996;14:1756-1764
2. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study. J Clin Oncol 1999;17:2506-2513
3. Saad F, Lipton A. Zoledronic acid is effective in preventing and delaying skeletal events in patients with bone metastases secondary to genitourinary cancers. BJU International 2005;96:964-969
4. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. New Engl J Med 2004;351:1513-1520
5. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. New Engl J Med 2004;351:1502-1512
6. Berthold DR, Pond G, DeWit R, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: Updated survival of the TAX 327 study. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings 2007;25:18
7. Beer TM, Ryan CW, Venner PM, et al. Intermittent chemotherapy in patients with metastatic androgen-independent prostate cancer: results from ASCENT, a double-blinded, randomized comparison of high-dose calcitriol plus docetaxel with placebo plus docetaxel. Cancer 2007 Oct 25:(Epub ahead of print)
8. Miller K, Wülfing C, Lehmann J, et al. Weekly docetaxel plus estramustine for hormone-refractory prostate cancer (HRPC) with intermittent repetition:
 Preliminary results of a multicenter Phase II study (AUO AP33/02). Journal of Clinical Oncology 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings 2005;23:16
9. Thall PF, Logothetis C, Pagliaro LC, et al. Adaptive therapy for androgen-independent prostate cancer: a randomized selection trial of four regimens. J Natl Cancer Inst 2007;99(21):1613-22:[Epub 2007 Oct 30]
10. http://www.gpc-biotech.com/en/anticancer_programs/satraplatin/clinical_trials/index.html
11. Ohlmann CHEU, Heidenreich A. Second-line chemotherapy with docetaxel for prostate-specific antigen (PSA) relapse in men with hormone-refractory prostate cancer (HRPC) previously treated with docetaxel-based chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23:4682
12. Beer TM, Ryan CW, Venner PM, et al. Double-blinded randomized study of high-dose calcitriol plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel in androgen-independent prostate cancer: a report from the ASCENT Investigators. J Clin Oncol 2007;25:669-674
13. Picus J, Halabi S, Rini B, et al. The use of bevacizumab (B) with docetaxel (D) and estramustine (E) in hormone refractory prostate cancer (HRPC): initial results of CALGB 90006. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:(Abstr 1578)
14. http://www.fiercebiotech.com/tags/vegf-trap-0
15. Vogelzang NJNJ, Schulman CC, Dearnaley DP, et al. Meta-analysis of clinical trials of atrasentan 10 mg in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23:4563
16. George DJGJ, Petros W, Haley S, et al. A phase I/II study of docetaxel and atrasentan in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer (HRPC). J Clin Oncol 2005;23:4667
17. Simons JW Sacks N. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor transduced allogeneic cancer cellular immunotherapy: The GVAX® vaccine for prostate cancer. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 2006;24:419-424
18. So-Rosillo R, Small EJ. Sipuleucel-T (APC8015) for prostate cancer. Expert Review of Anticancer Therapy 2006;6:1163-1167
19. Schwarz EM, Ritchlin CT. Clinical development of anti-RANKL therapy. Arthritis Res Ther 2007;9(Suppl 1):7
20. Lipton A, Steger GG, Figueroa J, et al. Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol 2007;25:4431-4437


תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©