שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > Israeli Journal of Pediatrics - גליון מס' 65 > הטיפול ביתר לחץ דם בילדים - עבר, הווה ועתיד
ספטמבר 2008 september | גיליון מס' 65 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
מחלות כליה ודרכי השתן
הטיפול ביתר לחץ דם בילדים - עבר, הווה ועתיד


רועי נדלר, גלית פומרנץ, ד"ר ענת אלקיים, ד"ר אבנר כהן, פרופ' אבישלום פומרנץ - היחידה למחלות כליה ויתר לחץ דם בילדים, המרכז הרפואי מאיר, כפר סבא, והמרכז לבריאות הילד, פתח תקווה

הקדמה
עקרונות הטיפול (שינוי אורחות חיים מול טיפול תרופתי)
יתר לחץ דם אינו שכיח בילדים. יתר לחץ דם בילדים הדורש טיפול תרופתי, הוא בדרך כלל משני לבעיה רפואית. עובדה זו מקבלת משנה תוקף בגילאים הצעירים ובאלו הסובלים מיתר לחץ דם קשה המלווה בפגיעה באברי מטרה. נדיר שיתר לחץ דם ראשוני מאובחן לפני גיל 5 שנים. שכיחותו של יתר לחץ דם ראשוני הולכת ועולה בילדים מעל גיל עשר שנים בעשור האחרון. העלייה בשכיחות יתר לחץ דם בקבוצת ילדים זו נמצאת בהתאמה לשינויים באורח החיים המתבטאים בירידה בפעילות הגופנית ובמקביל לכך בעלייה במשקל.
הטיפול ביתר לחץ דם (יל"ד) בילדים ובמבוגרים מתבסס על שתי גישות עיקריות, שינוי באורח החיים (Life Style Modification) וטיפול תרופתי. בחלק גדול מהילדים ניתן להסתפק בטיפולים שאינם מבוססים על מתן תרופות באופן קבוע. לעומת זאת, בילדים שבהם הטיפול שאינו תרופתי לא מאזן את יתר לחץ הדם, טיפול משולב בין שתי הגישות יכול לייעל את הטיפול.
אם בעבר הטיפול התרופתי התבסס על שילובים קבועים של תרופות ולא התייחס לגורמים הפתופזיולוגיים של יתר לחץ דם, הרי שהיום הטיפול מופנה כלפי הגורמים ליתר לחץ הדם.

טיפול שאינו תרופתי
השינויים באורחות חיים ((Life Style Modification צריכים להתבצע בכל מטופל עם אבחנה של יל"ד. שינויים באורחות חיים עם יעילות מוכחת בהפחתת לחץ הדם במבוגרים כוללים: ירידה במשקל, צריכה מוגברת של ירקות, פירות ומוצרי חלב דלי שומן, הפחתה בצריכת נתרן מצד אחד והגברת הצריכה של מלח האשלגן מהצד השני, פעילות גופנית מבוקרת, הפחתה בצריכת אלכוהול, הפסקת עישון ושיפור איכות השינה (2,1) (טבלה 1). בילדים, שלא כמו במבוגרים, היעילות של כל אחת מהתערבויות אלו לבדה או שילובים שלהן לא נבדקו בצורה מבוקרת ולא פורסמו בספרות הרפואית.



ירידה במשקל
נמצא קשר ישיר בין השמנה בילדים להתפתחות של יל"ד ראשוני. מאמרים הסוקרים את הטיפול ביל"ד ממליצים על הפחתה במשקל כהתערבות יעילה בהפחתת ערכי לחץ הדם, אם כי קיים צורך במחקרים נוספים כדי להוכיח את יעילותה של גישה זו (3). בשל הקשר החזק בין השמנה ליל"ד, שמירה על משקל גוף תקין בילדים, ככל הנראה, יסייע במניעת יל"ד בדגש על ילדים עם נטייה משפחתית לפתח יתר לחץ דם ראשוני. ירידה במשקל מסייעת לא רק בהורדת ערכי לחץ הדם, אלא גם משפרת את התגובה לדיאטה דלת מלח, ומפחיתה באופן בלתי תלוי את גורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים האחרים (דיסליפידמיה, תנגודת לאינסולין). ירידה של כ-10% במשקל הגוף מביאה להפחתה של כ-12-8 ממ"כ בלחץ הדם (טבלה 1). ירידה במשקל, על אף הקושי הכרוך בה, יעילה ביותר ועשויה למנוע את הצורך בטיפול תרופתי בהווה ובעתיד. אף על פי כן, אין לדחות התחלת טיפול תרופתי כאשר קיימת התוויה רפואית לכך.

פעילות גופנית
יש לעודד את המטופל ומשפחתו לפקח על הזמן המושקע בפעילות נייחת (צפייה בטלוויזיה, עבודה מול מחשב), ולבצע פעילות גופנית מהנה. אף שלא קיימות עדויות
חד-משמעיות לכך שפעילות גופנית מפחיתה באופן מובהק את לחץ הדם (4), פעילות גופנית סדירה עשויה לסייע בהפחתת משקל. מסיבה זו קיימת המלצה לעסוק בפעילות גופנית סדירה בין 30 ל-60 דקות ביום, ברוב ימות השבוע, והפחתת פעילות נייחת לפחות משעתיים ביום. בילדים עם יל"ד מדרגה שנייה שאינו מאוזן, מומלץ להימנע מפעילות גופנית תחרותית.

שינויים בדיאטה
שינויים אלו כוללים הגבלה בצריכת הקלוריות היומית, הפחתה בצריכת משקאות ממותקים, הגברת צריכת פירות וירקות טריים והקפדה על ארוחות מסודרות. חלק מהמטופלים ירוויחו מהתייעצות עם תזונאי.
על אף המחסור בהוכחות חותכות בנוגע להשפעת הדיאטה באוכלוסיית הילדים, קיימת הסכמה כי מטופלים עם יל"ד יראו תגובה טובה להגדלת כמות הירקות, הפירות, הסיבים ומוצרי החלב נטולי השומן, כמו גם להפחתת כמות המלח בדיאטה. למרות עדויות קודמות כי הגברת כמות הסידן, האשלגן, המגנזיום, החומצה הפולית והשומן הלא רווי בדיאטה עשויה לסייע בהפחתת לחץ הדם, לא קיימות לכך עדויות מספיקות כדי להצדיק המלצה גורפת לשימוש בתוספים ספציפיים של מרכיבי מזון אלו (5).
הפחתת כמות המלח בדיאטה מורידה את לחץ הדם בממוצע של 3-1 ממ"כ. הפחתת צריכת המלח בילדות המוקדמת עשויה להוריד את שכיחותו של יל"ד בגילאים מאוחרים יותר. צריכת הנתרן הממולצת בילדים היא 1.2 גרם ליום בגילים 8-4 שנים ו-1.5 גרם ליום בילדים גדולים יותר. מאחר שמדובר בכמות נמוכה משמעותית מכמות המלח הנצרכת בדיאטה סטנדרטית, ניסיון להפחית את כמות המלח בדיאטה עשוי להיות בעל יתרון (6). לשם השוואה, אכילת מזון ללא הוספת מלח בלבד מביאה לצריכה של 3-2 גרם ליום או 132-88 מא"ק ליום. לשילוב של דיאטה דלה במלח הנתרן עם כלכלה עשירה במלח האשלגן יש יתרון בהורדה ובאיזון של יתר לחץ הדם.

טיפול תרופתי
בילדים לא קיים מידע רב לגבי השפעות ארוכות טווח של יתר לחץ דם שאינו מטופל, כמו גם לגבי תופעות לוואי ארוכות טווח של התרופות והשפעתן על הגדילה וההתפתחות של הילד (7). לכן, יש לוודא כי קיימת התוויה מתאימה לפני התחלת טיפול תרופתי ביתר לחץ דם בילדים. ההתוויות לטיפול תרופתי ביתר לחץ דם בילדים כוללות:
• יתר לחץ דם תסמיני
• יתר לחץ דם מדרגה II
• יתר לחץ דם משני
• יל"ד בנוכחות סוכרת מסוג I או II
• קיום הוכחה לפגיעה באברי מטרה
• כישלון בטיפול שאינו תרופתי
התוויות נוספות עשויות לנבוע משיקול דעת קליני בתרחישים מסוימים (לדוגמה: ילד עם גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים מרובים).
חשוב לציין כי חל שינוי ניכר בדגש המחקרי כלפי הטיפול
האנטי-היפרטנסיבי בילדים מאז מעבר ה-AMADF (Food and Drug Administration Modernization Act) ב-1997. לפני כן, מינונים לאוכלוסייה הפדיאטרית לא היו מוכחים מחקרית אלא נקבעו על ידי שיערוך (אקסטרפולציה) של המינון שניתן למבוגרים. תרופות אחרות היו ללא התוויה רשמית לילדים והותאמו בשיטת ניסוי וטעייה (8), והיה חסר מידע רב על יעילות ועל בטיחות תרופות רבות לאוכלוסיית הילדים והמתבגרים. למעשה, ילדים בעלי יתר לחץ דם שנזקקו לטיפול תרופתי נחשבו Therapeutic Orphans בשל כך (9). שיערוך של מינון תרופות הנמצאות בשימוש במבוגרים והתאמתו לאוכלוסיית הילדים לא מתייחס להבדלים בספיגה, במטבוליזם ובפינוי של התרופות בילדים לעומת מבוגרים. ההבדלים בולטים בייחוד בתקופה הנאונטלית שבה יש חוסר בשלות של מערכות רבות, כמו מערכת העיכול, עם השפעה על ספיגת התרופה, וכן שינוי ניכר בנפח הפיזור, מטבוליזם ופינוי התרופות.
ב-2003 עבר ה-AERP (Pediatric Research Equity Act), שמחייב רישום תרופות עם רכיבים פעילים חדשים, התוויה (אינדיקציה) חדשה, צורות הגשה (מתן) חדשות או פרוטוקול מינוני חדש, להתייחס גם לאוכלוסייה הפדיאטרית (אלא בהיתר מיוחד). בשל כך (מעבר FDAMA וה-PREA) קיימת עלייה בהיקף המאמץ המחקרי הנוגע לטיפול התרופתי ביל"ד בילדים בשנים
האחרונות (7), וארסנל התרופות לטיפול ביתר לחץ דם גדל משמעותית בעשור האחרון (טבלה 2).

מעכבי האנזים המהפך (ACE Inhibitors)
מעכבי האנזים המהפך חוסמים את מעבר האנזים אנגיוטנסין I לאנזים אנגיוטנסין II שמהווה מרכיב חשוב במערכת
ה-Kinin/kalikrein. במקביל, תרופות אלו מקטינות את הפרשת אלדוסטרון. תרופות ממשפחה זו גורמות לעלייה בריכוז ברדיקינין, חלבון וזודילטטורי בנסיוב. נוסף על הורדת לחץ הדם, תרופות אלו הינן בעלות אפקט מגן על הכליות.
שתי התרופות שבהן קיים הניסיון הטיפולי הנרחב ביותר בילדים מתוך קבוצה זו הן Captopril ו-Enalapril. ניתן לטפל בעזרת תרופות אלו גם בפגים עם אבחנה של יתר לחץ דם. לאחרונה נחקרו כמעט כל מעכבי האנזים המהפך (למעט Captopril) באוכלוסיות הילדים. המחקרים בוצעו על תרחיפים במינונים ניסיוניים, ולהתוויות הוספו הנחיות להכנת התרחיפים, זאת למעט ב-Fosinopril, שנחקר בצורת טבלייה בלבד, ולכן מותווה רק לילדים במשקל של יותר מ-50 ק"ג (7). המחקרים מדגימים ירידת לחץ דם תלוית מינון של Enalapril ושל Lisinopril, אך לא הודגם קשר דומה במתן Fosinopril, ייתכן שבשל תכנון מחקר לקוי.



תופעות הלוואי בשימוש במעכבי האנזים המהפך אינן שונות בילדים מתופעות הלוואי המתוארות במבוגרים, והן כוללות: הפרעה בתפקוד כלייתי (לרוב הפיכה בהפסקת השימוש בתרופה), היפרקלמיה (עשויה להתרחש גם בנוכחות תפקוד כלייתי תקין בשל ירידה בפעילות אלדוסטרון), נויטרופניה או אנמיה (נדירות, הפיכות בהפסקת הטיפול התרופתי), שיעול יבש ואנגיואדמה (נדירה בילדים).
התוויות נגד (מלאות או חלקיות) לטיפול בתרופות מקבוצה זו כוללות היריון, אי ספיקת כליות, היפרקלמיה, היצרות דו-צדדית של עורקי הכליה או היצרות חד-צדדית בנוכחות כליה בודדת (טבלה 2).
מומלץ למדוד רמות אוריאה, קראטינין ואלקטרוליטים כשבוע לאחר התחלת הטיפול או לאחר שינוי מינון בתרופות מקבוצת מעכבי האנזים המהפך וכל 6-3 חודשים לאחר מכן.

חסמי הקולטן לאנגיוטנסין (ARBs)
תרופות מקבוצה זו חוסמות באופן ישיר את השפעת אנגיוטנסין II על הקולטן שלו הממוקם על גבי ממברנת התאים. אף על פי שלתרופות מקבוצה זו מספר קטן יותר של תופעות לוואי, המעקב המעבדתי, התוויות הנגד בהיריון והסכנה לפגיעה בתפקוד הכלייתי דומים לאלו שבטיפול במעכבי האנזים המהפך.
חסמי הקולטן לאנגיוטנסין II ומעכבי האנזים המהפך הם תרופות הבחירה לילדים עם יתר לחץ דם הסובלים גם מסוכרת או ממחלה גלומרולרית כרונית (טבלה 2).
מחקרים העוסקים בהשפעת תרופות מקבוצה זו באוכלוסיית הילדים עדיין נמשכים, למעט אלו העוסקים ב-Losartan
וב-natrasebrI. Losartan הראה יעילות תלוית מינון, ונוסה גם הוא בצורת תרחיף, אך היות ונבדק רק בילדים עם קצב סינון גלומרולרי (GFR) של 30 מ"ל לדקה ל-1.73 מטר רבוע ומעלה, מתן תרופה זו בילדים עם ערכי GFR נמוכים יותר אינו כלול בהתוויה
הרשמית (10).
מחקר עדכני שעוסק בהשפעות של Irbesartan על אוכלוסיית הילדים, לא הצליח להדגים אפקט אנטי-היפרטנסיבי בילדים בגילים 6 עד 16 שנים, ולכן אין בשלב זה המלצה לשימוש בתכשיר זה בילדים.

חסמי תעלות סידן
חסמי תעלות סידן פועלים ע"י עיכוב שטף הסידן לתוך תאי שריר חלק בדפנות כלי דם והפחתת יכולת הכיווץ של כלי הדם. תכשירים ממשפחה זו נחלקים לשתי תת-קבוצות:
דה-הידרופירידינים הסלקטיביים יותר לתאי שריר חלק (כדוגמת:Nifedipine ,Amlodipine ,Nicardipine ,Isradipine ,Felodipine), ושאינם דה-הידרופירידינים (Verapamil ,Dlitiazem) שלהם אפקט משמעותי יותר על מערכת ההולכה וההתכווצות של הלב. תרופות מקבוצה זו נחשבות יעילות ובטוחות בטיפול ביל"ד בילדים, והן משמשות לטיפול כאשר קיימת התוויית נגד לשימוש במעכבי האנזים המהפך או בילדים עם מחלה כלייתית, שבהם טיפול במעכבי האנזים המהפך בלבד אינו מביא לאיזון טוב של לחץ הדם. יש לציין שתרופות ממשפחה זו (Diltiazem, Verapamil Nifedipine ,Isradipine) נחשבות לתרופות בטוחות, אף שלא בוצעו בהן מחקרים מסודרים באוכלוסייה הפדיאטרית. בשני תכשירים, Felodipine
ו-Amlodipine, נערכו מחקרים באוכלוסיית הילדים. אמנם נמצא כי Felodipine הפחית את ערכי לחץ הדם בכל המינונים שנוסו, אך זאת ללא יחס תלוי מינון. נוסף על כך, עוצמת המחקר הייתה נמוכה, ונבדקו רק תכשירים בצורת טבלייה (ולא בצורות הגשה אחרות, כמו תרחיף או אבקה), כך שמסקנות המחקר
מוגבלות (11). המחקר על Amlodipine היה מקיף יותר והצליח להדגים הפחתה ניכרת של לח"ד סיסטולי וזאת ביחס תלוי מינון של התרופה, אך היות והתכשיר נבדק רק במינונים של 2 או 5 מ"ג לק"ג משקל גוף, אלו המינונים שנכנסו להתוויות הרשמיות (בניגוד לתיאורי מקרה שונים שבהם נעשה שימוש במינונים גבוהים יותר). חשוב לציין כי המחקר הדגים יעילות ובטיחות ל-Amlodipine בקרב אוכלוסיית הילדים והמתבגרים (12).
Nicardipine (קיים כתכשיר למתן תוך ורידי) ו-Isradipine (המאפשר יצירת תרחיף יציב) מהווים טיפול יעיל במצבים דחופים הקשורים ליל"ד בילדים.
תופעות הלוואי העיקריות של חסמי תעלות הסידן כוללות: בצקת פריפרית, סחרחורת, בחילה, כאבי ראש, הסמקה, טכיקרדיה, חולשה ואורתוסטטיזם זמני (טבלה 2). תופעות אלו הן נדירות, ולרוב לא מחייבות את הפסקת הטיפול התרופתי.

חסמי קולטן בטא
תרופות אלו הן מהראשונות והנפוצות ביותר בטיפול ביל"ד בילדים.
הוצעו מספר מנגנוני פעולה של התרופות הכוללים הורדת תפוקת הלב והתנגודת הפריפרית, עיכוב הפרשת רנין, הקטנת נפח הפלזמה ודיכוי הפעילות הסימפתטית של מערכת העצבים המרכזית. החשיבות היחסית של כל אחד מהמנגנונים הנ"ל אינה ברורה, וייתכן שמשתנה בהתאם לתכשיר הספציפי.
מספר מאפיינים מבדילים בין חסם בטא אחד למשנהו: סלקטיביות קרדיאלית, פעילות סימפטומימטית, אנטגוניזם לקולטן מסוג אלפא ומידת הליפופיליות/הידרופיליות של התרופה. השימוש בתרופה הטיפוסית Propranolol מוגבל בשל חוסר הסלקטיביות שלה לקולטנים קרדיו-וסקולריים מסוג בטא1. השפעה על קולטנים פריפריים מסוג בטא2 באה לידי ביטוי בכיווץ דרכי נשימה (ברונכוקונסריקציה), אי סבילות לגלוקוז, מיסוך אירועים של היפוגליקמיה והפרעה לפרופיל שומנים. תופעות לוואי אלו ואחרות העלו את הצורך בפיתוח תרופות בררניות (סלקטיביות) יותר.
פעילות סימפטומימטית מאפיינת חלק מהתרופות בקבוצה זו אך לא את כולן. תכונה זו עשויה להוות יתרון מכמה סיבות הכוללות: פגיעה פחותה בתפקוד חדר שמאל ובזרימת דם פריפרית, וכן השפעה מופחתת על פרופיל השומנים.
Labetolol ו-Carvedilol (אינן מאושרות על ידי ה-FDA לטיפול בילדים ומשמשות בעיקר כטיפול לאי ספיקת לב) מאופיינות בפעילות חוסמת בטא וחוסמת אלפא ברקמות פריפריות המביאה להרחבת כלי הדם הפריפריים, ומספקות יעילות סינרגיסטית בהפחתת לחץ הדם. רבים מהחולים המטופלים בחסמי בטא חווים תופעות לוואי משמעותיות הקשורות למערכת העצבים המרכזית. תרופות חדשות יותר שפותחו, חדירות פחות למערכת העצבים המרכזית בשל שינוי בפרופיל ליפופילי/הידרופילי של התרופה.
כל אחת מהתכונות שהוזכרו (בררניות קרדיאלית, פעילות סימפטומימטית, חסימת קולטני אלפא ופרופיל הידרופילי/ליפופילי) יכולה להיות מותאמת לחולה בהתאם לצרכיו הרפואיים. רוב הניסיון בשימוש בחסמי בטא בילדים הוא בתרופה Propranolol, אך תופעות הלוואי של התרופה וזמינותן של תרופות יעילות עם פרופיל תופעות לוואי נסבל יותר, הגבילו את השימוש בתרופה כקו ראשון לטיפול ביל"ד בילדים. חסמי בטא אחרים ברפואת ילדים כוללים Atenolol (ללא בררניות קרדיאלית, ללא פעילות סימפטומימטית וחדירות נמוכה יותר למערכת העצבים המרכזית), Labetolol (ללא בררניות קרדיאלית, ללא פעילות סימפטומימטית, פעילות משמעותית של חסימת קולטני אלפא) ו-Metoprolol (עם בררניות קרדיאלית, ללא פעילות סימפטומימטית). סקירה של הספרות מראה כי מתבצע מחקר מינימלי בלבד על השימוש בחסמי בטא בטיפול ביל"ד בילדים, המתמקד במספר עבודות שנעשו על התכשירים Bisoprolol, Metoprolol ו-Esmolol. המחקר הראשון בדק שילוב של Bisoprolol עם Hydrochlorothiazide (זה למעשה המחקר היחיד עד כה בילדים שבדק תכשיר משולב), והדגים הצלחה בהפחתת לח"ד במהלך שמונה שבועות טיפול, אך גם אפקט אינבו משמעותי. מחקר זה גם התאפיין בנשירה ניכרת של מטופלים. העבודה שבדקה את יעילות Metoprolol הציגה שיפור משמעותי בערכי לח"ד סיסטוליים ודיאסטוליים בטיפול קצר טווח (14,13). לא פורסמו עבודות מבוקרות המשוות בין טיפול בחסמי בטא בילדים למשתנים, לחסמי תעלות סידן או למעכבי האנזים המהפך, כקו טיפולי ראשון ביתר לחץ דם בילדים. נראה כי הניסיון הקליני, ולא עבודות מבוקרות ובעלות הקצאה אקראית (RCT), הוא שקיבע את חסמי הבטא כבחירה שנייה או שלישית בטיפול ביל"ד בילדים. למרות זאת, הרושם הוא שתרופות מקבוצה זו יעילות במיוחד בשילוב עם תרופות מרחיבות כלי דם הגורמות לרפלקס טכיקרדיה או בחולים שבהם קיימת התוויית נגד לשימוש בחסמי תעלות סידן או מעכבי האנזים המהפך.
תופעות הלוואי המשמעותיות ביותר של חסמי הבטא כוללות השפעה על לב וכלי דם (ברדיקרדיה עד איבוד הכרה - סינקופה וצבירת נוזלים), מערכת העצבים המרכזית (סחרחורות, אטקסיה, ישנוניות, עצבנות, הפרעות בראייה ובשמיעה, חלומות חיים או סיוטי לילה, חולשה, עייפות ודיכאון), מערכת העיכול (בחילה, שלשול, עוויתות ועצירות), המטולוגיה (אאוזינופיליה חולפת, ציטופניה אידיוסינקרטית) ומערכת המין (אין אונות).
קיימת התוויית נגד לשימוש בחסמי בטא בחולים הסובלים מאסתמה, תופעה ע"ש Raynaud, לייפת כיסיתית, דיספלזיה של דרכי האוויר והריאות, אי ספיקת לב לא מאוזנת, תגובתיות יתר של דרכי האוויר, ברדיקרדיה, חסם הולכתי לבבי או הלם קרדיוגני. כמו כן, קיימת התוויית נגד באתלטים (עשוי להשפיע על הישגים ולפגוע בכניסה מחדש של אשלגן לתוך התאים בזמן פעילות מאומצת).

אגוניסטים לקולטני אלפא מרכזיים או תכשירים סימפוטוליטיים
פעולת התכשירים הסימפטוליטיים המרכזיים מבוססת על ויסות המנגנונים האחראים על שליטה קרדיו-וסקולרית במערכת העצבים המרכזית. קלונידין פועל כאגוניסט לקולטני אלפא (בעיקר אלפא 2) במערכת העצבים המרכזית. המינון הראשוני עשוי להוביל לעלייה זמנית בלחץ הדם, המצביעה על הפעלה סימולטנית של קולטני אלפא פריפריים (וזוקונסטריקציה) נוסף על פעולתו העיקרית הסימפטוליטית במערכת העצבים המרכזית.
שימוש במדבקות שבהן התרופה נספגת דרך העור (טראנס-דרמליים), דוגמת מדבקות קלונידין, עשוי לשפר את ההיענות, בעיקר במתבגרים. רמות התרופה מגיעות לשיווי המשקל לאחר 3-2 ימים והחלפת המדבקות מתבצעת כל שבעה ימים. היתרונות של תכשירים אלו כוללים ריכוז יציב בסרום, הפחתה בתופעות הלוואי וירידה בשכיחות יתר לחץ דם הנגרם מגמילה מהתרופה. תגובות עוריות (אלרגיה, גירוי) מתרחשות בעד 20% מהחולים.
בילדים עם יתר לחץ דם והפרעת קשב וריכוז, קלונידין הינו בעל ערך מוסף, שכן נוסף על השפעה על לחץ הדם הוא מהווה קו טיפולי להפרעת הקשב. עם זאת, יעילותו פחותה ביחס ליעילותן של התרופות הסטימולנטיות (המשמשות כתרופות הבחירה לטיפול בהפרעת קשב וריכוז, כמו ריטלין), והוא עשוי לגרום לתופעות לוואי רבות, ביניהן ישנוניות, יובש פה, עייפות, הזיות, סיוטי לילה, וכן יתר לחץ דם כתוצאה מהפסקת התרופה באופן פתאומי.
יש לציין כי על אף השימוש המקובל בתרופה באוכלוסייה הפדיאטרית, טרם בוצעו מחקרים הבודקים את פרופיל היעילות והבטיחות של התרופה בילדים.

מרחיבי כלי דם
השימוש הקלאסי למרחיבי כלי דם הוא טיפול במצבי חירום הקשורים ביתר לחץ דם. Hydralazine פועל ראשונית ע"י הרחבת הארטריולות (יוצרות התנגודת), עם השפעה פחותה על כלי הקיבול הוורידיים.
בסיטואציה חריפה Hydralazine מוריד לח"ד באופן יעיל, אך בטיפול ארוך טווח יעילותו מוגבלת על ידי תגובת פיצוי של הגוף לפעולתו (עלייה בתפוקת הלב, צבירת נוזלים), פיתוח עמידות (Tolerance) לתרופה ותופעות לוואי. השימוש ב-Minoxidil לטיפול ביל"ד מוגבל למקרים עמידים לטיפול. במקרים אלו לעתים יש צורך בשימוש במקביל לתרופות אחרות (דוגמת משתנים).
תופעות הלוואי השכיחות בשימוש במרחיבי כלי דם בילדים כוללות כאבי ראש, פלפיטציות, טכיקרדיה, הסמקה, צבירת נוזלים ונתרן, ובשימוש ב-Hydralazine - סינדרום דמוי זאבת (Lupus Like Syndrome). lidixoniM עשוי לגרום לתפליט פריקרדיאלי, אי ספיקת לב ושיעור יתר (המוביל לירידה בהיענות). התוויות נגד לשימוש ב-Minoxidil בילדים כוללות אי ספיקת לב ופאוכרומוציטומה.
ניטרופרוסיד (Sodium Nitroprusside) הינו תרופה וזודילטטורית המשפיעה במקביל על הארטריולות ועל כלי הדם הוורידיים (משפיעה יותר על כלי דם ורידיים). התרופה בעלת זמן מחצית חיים קצר של 2-1 דקות, מקטינה את התנגודת הפריפרית וההחזר הוורידי. ניטרופרוסייד מתפרק לציאניד (באור השמש), והופך מתהמוגלובין ל-Cyanomethemoglobin המופרש על ידי הכליות. באי ספיקת כליות חדה או כרונית הפרשתו אטית יותר. למרות תופעות הלוואי של התרופה השימוש בתרופה זו מקובל ביחידות לטיפול נמרץ במצבים של יתר לחץ דם ממאיר (Malignant Hypertension) ובמקרים שבהם קיים צורך להוריד את לחץ הדם בצורה מהירה אך מבוקרת.

משתנים
משתנים מהווים קו טיפול ראשון בטוח ויעיל ביל"ד. תיאזיד הוא המשתן המועדף לטיפול ביל"ד ראשוני במבוגרים. בילדים לא קיימת הסכמה על הטיפול הטוב ביותר או על הטיפול המועדף בשל חוסר מידע. רופאים מונחים בעיקר ע"י ניסיונם האישי פרט למקרים שבהם יש יתרונות ברורים או התוויות נגד לקבוצת תרופות מסוימת. עם התפתחותן של אלטרנטיבות למשתנים (מעכבי האנזים המהפך, חסמי הרצפטור לאנגיוטנסין וחסמי תעלות סידן) חלק מהרופאים הגבילו את השימוש בהן כטיפול בקו ראשון. הגבלת השימוש עשויה להיות קשורה לתופעות הלוואי של התרופות מקבוצה זו. בחלק מהמקרים משתנים פועלים בצורה סינרגיסטית עם תרופות מקבוצות אחרות (מעכבי האנזים המהפך, חסמי הרצפטור לאנגיוטנסין) והם זמינים כתכשירים משולבים.
פעולתם של משתנים על הכליה נעשית דרך עיכוב של ספיגת מלח (נתרן כלורי). כתוצאה מכך מרחשת ירידה בספיגה מחדש של מומסים ומים. חלוקת המשתנים לקבוצות נעשית על בסיס מנגנון חסימת ספיגת המומסים. בשל הפוטנציאל לירידה ברמת האשלגן כתופעת לוואי של המשתנים יש לעקוב אחרי רמת האשלגן בסרום באופן סדיר. תופעות לוואי שכיחות נוספות כוללות הפרעה במאזן המלחים והנוזלים (אובדן נוזלים,
תת-לח"ד, ירידה בריכוז המגנזיום, הנתרן וכאמור האשלגן בסרום ועלייה בריכוז הסידן בסרום), הפרעות מטבוליות (ירידה בסבילות לגלוקוז, עלייה בריכוז השומנים בסרום, עלייה בריכוז חומצה אורית בסרום), הפרעות במערכת העיכול (ירידה בתיאבון, גירוי רירית הקיבה, בחילה והקאה, עוויתות, שלשול, צהבת כולסטטית תוך כבדית, דלקת הלבלב) ופגיעת שמיעה בחולים המטופלים ב-Furosemide, בעיקר בשילוב תרופות אחרות שעלולות לגרום לנזק אוטוטוקסי.
משתנים משמרי אשלגן (Spironolactone ,Triametrene ,Amyloride) נמצאים בשימוש בעיקר כאשר יש צורך במשתנים, אך קיים חשש מירידה בריכוז האשלגן בסרום. האפקט המשתן של Spironolactone נובע מפעולתו כחסם תחרותי של אלדוסטרון. הוא יעיל בעיקר בילדים שבהם קיים יל"ד כתוצאה מרמות גבוהות של אלדוסטרון בשל מצבים דוגמת היפראלדוסטרוניזם, אי ספיקת לב או מחלות כבד. Triametrene ו-Amyloride יעילים בילדים עם יל"ד ופעילות רנין נמוכה. כפי שצוין, משתנים משמשים בעיקר כטיפול נוסף על תרופות אחרות המורידות לח"ד, כדי לשפר את השליטה בלחץ הדם.



בחירת התכשיר
באוכלוסיית המבוגרים פורסם מידע רב בנוגע להשפעתן של קבוצות התכשירים השונות על התגובה הקלינית, ועל כן עובדו המלצות לשימוש בתכשיר ספציפי בהורדת לחץ הדם. בילדים רוב המידע עוסק ביכולתן של התרופות השונות להוריד את לחץ הדם, וקיים פחות מידע לגבי התוצא הקליני של תרופות מקבוצות שונות. מסיבה זו, אין המלצה חד-משמעית לגבי טיפול התחלתי ביתר לחץ דם בילדים, וההחלטה נותרת בידי הרופא המטפל. יש תרופות ותיקות (משתנים, חסמי בטא) שלגביהן קיים ניסיון קליני ארוך טווח המראה יעילות ובטיחות, ותרופות חדשות יותר (חסמי האנזים המהפך, חסמי תעלות סידן) שנבדקו במחקרים עדכניים ונמצאו יעילות ובטוחות לצורך טיפול ביתר לחץ דם בילדים בטיפול לטווח קצר (17,16,15).
קיימת עדיפות מסוימת לשימוש במעכבי האנזים המהפך, בחסמי הקולטן לאנגיוטנסין II ובחסמי תעלות סידן כטיפול קו ראשון בילדים בהיעדר התוויה לטיפול שונה.
במקרים קליניים שונים בחירת התכשיר ההתחלתי תיעשה בהתאם לתרחיש הקליני הספציפי. יש עדיפות לטיפול במעכבי האנזים המהפך או בחסמי הקולטן לאנגיוטנסין II בילדים עם אבחנה של סוכרת ומיקרואלבומינוריה או בילדים עם מחלת כליות הגורמת לפרוטאינוריה. השימוש בחסמי בטא או בחסמי תעלות סידן מועדף בילדים עם כאבי ראש בעלי מאפיינים מיגרנוטיים. קלונידין, כפי שהוזכר, עשוי להיות יעיל בילדים עם הפרעת קשב וריכוז.

הטיפול
עקרונות הטיפול ביל"ד בעזרת התכשירים השונים הם בעלי מאפיינים דומים. יש להתחיל במינון הנמוך ביותר המומלץ
(טבלה 3). ניתן להעלות את מינון התרופה עד להשגת לחץ הדם הרצוי. אם במינון מרבי של התכשיר לא הושגה ירידה מספקת בלחץ הדם או כאשר מופיעות תופעות לוואי, ניתן להוסיף תכשיר נוסף מקבוצה אחרת (איור 1).
יש להעדיף תכשירים מקבוצות עם פעילות סינרגיסטית דוגמת שילוב מעכבי האנזים המהפך עם משתן או שילוב של תרופה מרחיבת כלי דם עם חסם בטא או עם משתן. בגלל היעדר ניסיון בילדים בנוגע לשימוש בתכשירים משולבים, פרט לשילוב בין Bisoprolol ל-Hydrochlorothiazide (31) אין המלצה לשימוש בהם.
לאחר תקופה ממושכת שבה נשלט לחץ הדם באמצעים תרופתיים, ניתן לבצע ניסיון להפסקת הטיפול (או להפחתת המינון) על ידי הורדה הדרגתית של מינוני התרופות. המועמדים הטובים ביותר לניסיון כזה הם ילדים עם יתר לחץ דם ראשוני ללא סיבוכים וללא פגיעה באברי מטרה, בעיקר ילדים בעלי משקל עודף שהחלו דיאטה וירדו במשקל.



ערכי מטרה
מטרת הטיפול התרופתי בילדים עם יתר לחץ דם ללא סיבוכים וללא פגיעה באיברי מטרה היא להגיע לערכי לחץ דם הנמוכים מאחוזון 95 מותאם לגיל, למין ולגובהו של הילד. לילדים עם אבחנה של סוכרת או מחלת כליות כרונית, וכן לילדים עם יתר לחץ דם המלווה בפגיעה באיברי מטרה, ערכי היעד נמוכים יותר - מתחת לאחוזון 90 מותאם למדדי הילד. יעדים נוספים של הטיפול הם למנוע התפתחות של פגיעה באיברי מטרה, או אם קימת פגיעה כזו - להביא לנורמליזציה שלה (שיפור בהיפרטרופיית חדר שמאל, רטינופתיה היפרטנסיבית, נפרואנגיוסקלרוזיס), וכן להפחית את התמותה והתחלואה הקרדיו-וסקולרית המקושרות ליתר לחץ דם. גישת טיפול זו מקבילה לגישה הטיפולית במבוגרים (18).



בדיקות נוספות
נוסף על הטיפול התרופתי יש להקפיד על מעקב מתמשך לזיהוי פגיעה באברי מטרה ואיתור תופעות לוואי של הטיפול התרופתי. כמו כן, מומלץ לעקוב אחרי ריכוזי האלקטרוליטים השונים בסרום בילדים המטופלים במעכבי האנזים המהפך או במשתנים.
יש לבצע מעקב מתמשך אחרי ערכי לחץ הדם ולהקפיד על חינוך נכון לאורחות חיים רצויים ולמניעת הופעת גורמי סיכון
קרדיו-וסקולריים נוספים.

טיפול במצבי חירום
יתר לחץ דם חמור (ערכים מעל אחוזון 99 מתואם למין, לגיל ולגובה הילד) ותסמיני עלול להתרחש בחלק מהילדים, בעיקר בילדים הסובלים ממחלת כליה כרונית (טבלה 4).
מצב זה דורש טיפול מיידי. ניתן להתייחס לשתי דרגות חומרה על פי התסמינים הנלווים:
יתר לחץ דם שמהווה מצב חירום (Emergency)
לרוב מלווה בסימפטומים של אנצפלופתיה, ובייחוד פרכוסים. במצב זה יש לטפל על ידי מתן תרופות שיכולות להביא לירידה מבוקרת בלחץ הדם. הטיפול צריך להיות תוך ורידי. יש לשאוף לירידה של 25% או פחות בלחץ הדם ב-8 השעות הראשונות לטיפול, ולאחר מכן להוריד את ערכי לחץ הדם בהדרגתיות לערכים תקינים במהלך 48-26 שעות.
יתר לחץ דם שמהווה מצב דחוף (Urgency)
לרוב מלווה בסימפטומים חמורים פחות, כגון כאב ראש חריף או הקאות. במצב זה ניתן לטפל באופן פומי או בטיפול תוך ורידי, בהתאם לחומרת הסימפטומים.
טבלה 5 מפרטת את התכשירים ואת המינונים המומלצים לטיפול במצבים אלה.

טיפול ביתר לחץ דם ביילודים
אף שיל"ד ביילודים מוגדר כלח"ד גבוה מאחוזון 95, השכיחות המעשית של יל"ד ביילודים היא נמוכה יחסית, ושיעורה בין 0.2% ל-0.3% ברוב הדיווחים. בשל השכיחות הנמוכה אין המלצה למדידת לח"ד ביילודים ללא מחלות רקע. השכיחות של יל"ד גבוהה משמעותית בפגים וביילודים המאושפזים בפגייה, בעיקר כאשר קיימות מחלות רקע, כגון Bronchopulmonary Dysplasia ,Patent Ductus Arteriosus, Intraventricular Hemorrhage או ביילודים שבהם נעשה שימוש ממושך בצנתר של העורק הטבורי (טבלה 6) (20,19).
לפני התחלת טיפול תרופתי יש להעריך את מצבו הקליני של היילוד ולטפל בסיבות הפיכות ליל"ד, כגון עירוי של תכשירים אינוטרופיים, העמסת נפח או כאב. בשלב הבא יש לבחור תכשיר להורדת לחץ הדם על פי התרחיש הקליני. לרוב התינוקות עם מחלה חריפה, ובעיקר כאשר מצוי יל"ד חמור, יש להעדיף טיפול באמצעות הזלפה מתמשכת תוך ורידית, וזאת בשל תנודתיות רבה בלחץ הדם המתרחשת בשימוש במתן תרופות אינטרמיטנטי. כמו בכל קבוצת גיל, יש חשיבות רבה להורדה הדרגתית של לחץ הדם כאשר מאובחן יתר לחץ דם ממאיר כדי למנוע איסכמיה מוחית ודימום תוך מוחי, אירועים שכיחים יותר בפגים בשל חוסר בשלות של כלי הדם בקרבת החדרים המוחיים. על כן, טיפול תוך ורידי המאפשר תנודתיות מופחתת בערכי לחץ הדם, מסייע במניעה של אירועים אלו.
לא פורסמו הנחיות ברורות לגבי הטיפול התרופתי ביל"ד ביילודים. ברוב המקרים בחירת התכשיר תתבצע על פי ניסיונו האישי של המטפל. תרופות לגביהן קיים ניסיון טיפולי כוללות ,Nicardipine Labetalol ו-Nitroprusside. בכל יילוד או פג המקבלים טיפול תרופתי, יש לנטר את לחץ הדם באופן רציף על ידי צנתר עורקי או על ידי מדידה תכופה בעזרת שרוולית (כל 15-10 דקות).
בחלק מהמקרים יש מקום לטיפול תוך ורידי אינטרמיטנטי. Hydralazine ו-Labetalol יעילים במיוחד כאשר קיים יל"ד
קל-בינוני, ולא ניתן לטפל פומית בשל הפרעה בתפקוד מערכת העיכול.
טיפול ב-Enalaprilat יעיל במקרים של יל"ד על רקע רנו-וסקולרי, עם זאת יש לנקוט זהירות רבה בשימוש בתכשיר זה שכן גם מינונים נמוכים של התכשיר עלולים לגרום לתת-לחץ דם מתמשך ואי ספיקת כליות חריפה.



טיפול פומי יעיל בדרגות קלות יותר של יל"ד, או במקרים שבהם הושגה שליטה מספקת באירוע חריף של יל"ד ויש צורך לבצע מעבר לטיפול כרוני. Captopril הינו תכשיר טוב במקרים רבים של יל"ד ביילודים. יש להקפיד לא לתת מינון גבוה יתר על המידה בפגים, שכן הם עלולים להגיב בצניחה מהירה של לחץ הדם. כאשר לא מושגת שליטה טובה בלחץ הדם בשימוש ב-Captopril בלבד, יש להוסיף תרופה נוספת. ראשית יש עדיפות לטיפול בתרופה מקבוצת המשתנים. מומלץ להימנע מטיפול ממושך בחסמי בטא ביילודים, בעיקר בנוכחות מחלת ריאה כרונית. ביילודים אלו למשתנים עשוי להיות יתרון גם לגבי התפקוד הריאתי. Hydralazine ,Minoxidil וחסמי תעלות סידן מהווים אפשרויות טיפוליות יעילות נוספות. כאשר עולה צורך בטיפול בתכשירים אלו יש יתרון לטיפול ב-Isradipine על פני התרופות הישנות יותר, מאחר שניתן ליצור ממנו תרחיף יציב, וכך להתאים מינון גם ליילודים קטנים במיוחד. מומלץ להימנע מטיפול ב-Nifedipine משום שהוא גורם לירידה חדה, עמוקה וממושכת בלחץ הדם.
במקרים שבהם קיים יל"ד משני לבעיה שניתן לפתור כירורגית (נוירובלסטומה, היצרות של אבי העורקים, פאוכרומוציטומה, היצרות של עורק הכליה, חסימת שופכנים, מחלת כליות פוליציסטית דיספלסטית) יש לשקול התערבות זו (19).



טיפול עתידי ושילובים חדשים לטיפול ביתר לחץ דם
תרופות חדשות ושילובים שונים של התרופות הקיימות יכולים לתרום לאיזון טוב יותר של לחץ הדם בחולים עם יל"ד עמיד לטיפול הרגיל, ובמקביל לצמצם את תופעות הלוואי. הדגש בטיפול הוא על איזון ערכי לחץ הדם והפרעות נלוות בחולים הסובלים במקביל מהתסמונת המטבולית.
טיפולים חדשים ביתר לחץ דם יכולים להתבסס על קבוצות טיפול חדשות, על תרופות חדשות ממשפחות ידועות, על שילובים חדשים של תרופות ממשפחות שונות ועל תרופות קיימות שלא נמצאות בשימוש ליתר לחץ דם באוכלוסיית הילדים.
מעכבי רנין שייכים למשפחה חדשה של תרופות. הרנין הינו אנזים (פרוטאינז) המזרז את מעבר אנגיוטנסינוגן לאנגיוטנסין I. Aliskirien (מעכב רנין חדש) נקשר ל"כיס" (Pocket S1- S3) ומעכב את הפעילות הקטליטית של הרנין (Asp32 ו-Asp215) ועל ידי כך מונע את הפירוק של אנגיוטנסינוגן לאנגיוטנסין I.
לתרופות ממשפחה זו הייתה בעבר יעילות נמוכה משנית לזמינות ביולוגית פומית נמוכה (Poor Oral Bioavailability). מעכבי רנין חדשים דוגמת Aliskiren הם בעלי זמינות ביולוגית פומית גבוהה הנובעת ממשקל מולקולרי נמוך, מבנה הידרופילי וספיגה טובה דרך דופן המעי. זמינות ביולוגית משופרת מביאה ליעילות מוגברת של התרופה.
תכשירים המצויים בשימוש קליני, כגון מעכבי האנזים המהפך, חסמי הקולטן לאנגיוטנסין II ומשתנים, מעלים את פעילות הרנין. טיפול משולב בתכשירים אלו עם תכשירים מקבוצת מעכבי הרנין עשוי להיות בעל פעילות סינרגיסטית בחולים מבוגרים ובילדים. תרופת חדשות שייכנסו לשימוש בעתיד הלא רחוק הם מעכבי אנדוטלין 1, החוסמות את הקולטן לאנדוטלין A (ETA). אנדוטלין 1 גורם לכיווץ כלי דם (בדומה לאנגיוטנזין II ונוראפינפרין) ומעודד שגשוג והיפרטרופיה של תאי שריר חלק בדופן כלי הדם. עבודות קליניות שבוצעו עם תרופות ממשפחה זו מראות יעילות בטיפול בלחץ דם. בשנים האחרונות נכנס השימוש בשילובים חדשים של תרופות ליתר לחץ דם במבוגרים ובילדים, והם משפרים את האיזון של לחץ הדם במקביל לאיזון המטבולי.

סיכום
הטיפול ביל"ד בילדים נחלק לשתי קטגוריות עיקריות: שינוי באורחות החיים וטיפול תרופתי. בכל מקרה שבו שינוי אורחות חיים אינו מספק מענה הולם להורדת לחץ הדם לערכים תקינים לגיל, למין ולגובהו של הילד, יש לשלב שתי שיטות טיפול אלו. קיים חסר ברור במידע נסמך עבודות מבוקרות לגבי הטיפול ביל"ד בילדים. ככל שהולך ומצטבר מידע זה מתרחש מעבר מטיפול בשילובים קבועים של תרופות לטיפול המתבסס על תרחישים קליניים שונים. ביסוס הידע הרפואי בנוגע למנגנונים שונים הגורמים ליל"ד, ופיתוח תרופות חדשות מוכוונות מנגנונים אלו תעמיק את היכולת לבצע בחירה מושכלת ואישית לטיפול ביתר לחץ הדם.

References
1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure- Complete Report. Hypertension 2003;42:1206-1252
2. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-sodium Collaborative Research Group. NEJM 2001;135:1019-1028(RA)
3. Clare EC, Warren J, et al. Measuring effectiveness of dietetic interventions in child obesity: a systematic review of randomized trials. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160:906-922
4. Kelley GA, Kelley KS, Tran ZV. The effects of exercise on resting blood pressure in children and adolescents: a meta-analysis of randomized controlled trials. Prev Cardiol 2003;6(1):8-16
5. Simons-Morton DG, Hunsberger SA, Van Horn L, et al. Nutrient Intake and Blood Pressure in the Dietary Intervention Study in Children. Hypertension 1997;29:930-936
6. Geleijnse JM, Hofman A, Witteman JC, et al. Long-term Effects of Neonatal Sodium Restriction on Blood Pressure. Hypertension 1997;29:913-917
7. Flynn JT, Daniels SR. Pharmacologic treatment of hypertension in children and adolescents. J Pediatr 2006;149:746-754
8. Blumer JL. Off-label drug use in children. Pediatrics 1999;104:598-602
9. Shirkey H. Therapeutic orphans. J Pediatr 1968;72:119-120
10. Shahinfar S, Cano F, Soffer BA, et al. A double blind, dose-response study of Losartan in hypertensive children. Am J Hypertens 2005;18:183-190
11. Trachtman H, Frank R, Mahan JD, et al. Clinical trial of extended-release Felodipine in pediatric essential hypertension. Pediatr Nephrol 2003;18:548-553
12. Flynn JT, Newburger JW, Daniels SR, et al. A randomized, placebo-controlled trial of Amlodipine in children with hypertension. J Pediatr 2004;145:353-359
13. Sorof JM, Cargo P, Graepel J, et al. Beta-blocker/thiazide combination for treatment of hypertensive children: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Pediatr Nephrol 2002;17(5):345-350
14. Falkner B, Sugg J, Sorof J, et al. Kilbaner, Efficacy and safety of a long-acting beta blocker, extended release metoprolol succinate, in hypertensive children. Am J Hypertens 2005;18:8A
15. Wells T, Frame V, Soffer B, et al. A double-blind, placebo-controlled, dose-response study of the effectiveness and safety of enalapril for children with hypertension. J Clin Pharmacol 2002;42(8):870-880
16. Sakarcan A, Tenney F, Wilson JT, et al. The pharmacokinetics of irbesartan in hypertensive children and adolescents. J Clin Pharmacol 2001;41(7):742-749
17. Trachtman H, Frank R, Mahan JD, et al. Clinical trial of extended-release felodipine in pediatric essential hypertension. Pediatr Nephrol 2003;18(6):548-553
18. Seeman T. Arterial hypertension in children and adolescents. ?as Lék ?es 2006;145:625-632
19. Flynn JT. Neonatal hypertension: diagnosis and management. Pediatr Nephrol 2000;14:332-341
20. Singh HP, Hurley RM, Myers TF. Neonatal hypertension. Incidence and risk factors. Am J Hypertens 1992;5(2):51-55


תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש.
תנאי שימוש באתר זה:
ידוע לי שעל ידי שימוש באתר זה, פרטיי שמסרתי יאספו ע"י חברת מדיקל מדיה על מנת ליצור איתי קשר בנוגע לאירוע זה ולאחרים. מדיקל מדיה אף רשאית להעביר את פרטי הקשר שלי מעת לעת לחברות קשורות אליה ו/או צדדים שלישיים כחלק מהמודל העסקי שלה לשימוש בכיווני שיווק עבור לקוחותיה שכולל ניוזלטר מדעי לרופאים, מידע על עידכוני רישום של תרופות וציוד רפואי, נושאים מקצועיים, פרסומים שונים, הזמנות לכנסים, הזמנות למפגשים עם נציגי פארמה וכיוצ״ב. ידוע לי כי אני זכאי לבקש מחברת מדיקל מדיה לחדול משימוש במידע בכל עת ע"י שליחת הודעה כתובה לחברה ובמקרה זה תתבטל הסכמתי לעיל מיום שהתקבלה ההודעה.

לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©