תקציר

זיהומים בגפיים הם הסיבה העיקרית לאשפוז בחולי סוכרת, והם מלווים בתחלואה גבוהה. הסיכון של חולה סוכרת לפתח פצע סוכרתי במשך חייו הוא 15%. הגורמים העיקריים לסיבוך זה הם נוירופתיה פריפרית, מחלת כלי דם פריפריים וחוסר איזון הסוכר. הגורמים המזהמים השכיחים בפצעים חדשים הם קוקים גרם חיוביים, ואילו בפצעים כרוניים או באלו שטופלו קודם לכן באנטיביוטיקה הזיהום הוא בדרך כלל פולימיקרוביאלי, וכולל חיידקים מייצרי ESBL ,MRSA, פסאודומונס, אנטרוקוקים ואנאירוביים. האבחון נעשה לפי קריטריונים של אוניברסיטת Texas. הוא מתבסס על מידת מעורבותו של הפצע ברקמות הפנימיות, והוא בוחן אם הפצע מזוהם או אם יש בו איסכמיה. מוצעים פרוטוקולים אנטיביוטיים מתאימים למצבים השונים וכן טיפולים משלימים במקרים הקשים. כאשר המטופל הסוכרתי מגיע לבדיקה רפואית, חובה על הצוות הרפואי לבדוק את גפיו.


הקדמה

זיהומים בגפיים הם הסיבה העיקרית לאשפוז של חולי סוכרת, והם מלווים בתחלואה גבוהה (1). בעבר יותר מ-50% מהמאושפזים נזקקו לקטיעה במהלך האשפוז (2) וגם משך האשפוז לטיפול בפצע הסוכרתי היה ארוך במיוחד (בממוצע 22 יום). הסיכון של חולה סוכרת מכל סוג לפתח פצע סוכרתי במשך חייו הוא 15% (3) (ראו כתבה משלימה על נוירופתיה סוכרתית בחוברת 10 עמ’ 13).


הגורמים העיקריים לסיבוך זה אצל חולי הסוכרת

א. נוירופתיה תחושתית הגורמת ירידה בתחושת חום-קור וכאב, וחושפת את החולה לחבלות בגפיים בלי שהוא מרגיש.
ב. נוירופתיה מוטורית הגורמת חוסר שיווי משקל, דפורמציות של הרגל ובעקבות כך נטייה לפצעי לחץ ומיקרו טראומה.
ג. נוירופתיה אוטונומית, הגורמת התפתחות עור יבש הנוטה להתבקע בקלות, בעקבות ירידה בהזעה ובהפרשת החלב מבלוטות החלב. בממוצע יש ל-32% מחולי הסוכרת מסוג 2 נוירופתיה כלשהי, ואילו אצל חולים שגילם מעל 60 שנה השכיחות לנוירופתיה היא יותר מ-50% (4).
ד. מחלת כלי דם פריפריים המקטינה את זרימת הדם לגפיים, שחשובה לריפוי כיבים וזיהומים. מחלת כלי הדם הפריפריים יכולה להיות גם מיקרו וסקולרית וגם מאקרו וסקולרית, והיא עולה בשכיחותה ככל שמשך הסוכרת גדול יותר (5).
אי איזון הסוכר וההיפרגליקמיה פוגעים בתפקוד הנויטרופילים וביכולת ההתנגדות של החולה לזיהומים. הקש ששובר את גב הגמל ומביא להתפתחות רגל סוכרתית הוא הופעת טראומה. לאחר חבלה בגפיים, כל הגורמים חוברים יחד ובצורה סינרגיסטית מונעים החלמה רגילה, ומאפשרים תחילת חדירה של זיהום. כמו כן, מחלת כלי הדם הפריפריים, נוסף על הפצע הזיהומי, גורמת לפצע איסכמי שעלול להזדהם.
העלות הכספית הכרוכה בטיפול בפצע הסוכרתי נאמדת בארה“ב ב-28,000 דולר במשך השנתיים הראשונות מאז האבחנה (6), ולכן ההנחיה היום היא, כי על כל חולה להיבדק באופן תקופתי כדי לזהות גורמים המביאים להתפתחות פצע סוכרתי ולטפל בהם, בפרט בחולים שסבלו מפצע סוכרתי בעבר (7) או עברו ניתוחי רה-וסקולריזציה או אמפוטציה קודמים (8).


ממצאים קליניים

הסיבה שבגללה החולה פונה לרופא היא קיום כיב מכאיב או מפריש שאינו מתרפא במשך תקופה ארוכה או הופעת זיהום באזור הפצע, שמתפשט לכל הגף כמו אש בשדה קוצים ועלול לסכן את חיי החולה.
בדיקה פיזיקלית של כף הרגל יכולה לגלות את השינויים החיצוניים במבנה הגף הנובעים מנוירופתיה, כמו Claw Toes ,Charcot Arthropathy. שינויים אלו נובעים מחוסר איזון בהתכווצות שרירי כף הרגל ומפגיעה במפרקי כף הרגל. בעקבות זאת גובר הלחץ על ראשי העצמות המטה-טרסליות המהוות אחד המקומות האופייניים להתפתחות פצע סוכרתי.

בבדיקה של נוירופתיה פריפרית יש להקפיד על האלמנטים הבאים:
  תחושת הוויברציה - הבדיקה נעשית באמצעות קולן, המונח על גבי הבליטה הגרמית בקצה הבוהן. רגישות הבדיקה 53%, וסגוליותה 99% (9). באופן מחקרי ניתן לבצע את הבדיקה גם באמצעות ויברטור כמו Biothesiometerי (.Biomed Instruct. Inc) ועל פיו לקבוע את סף תחושת הוויברציה, המשתנה עם
 הגיל (10).
  תחושת לחץ - בדיקה הנערכת ע“י מונו-פילמנט במשקל 10 גרם המונח בזווית ישרה על פני מספר אזורים באצבעות ובכף הרגל עד לשלב שבו הוא מתחיל להתקפל. רגישות הבדיקה היא 84%, וסגוליותה 96% (10).
   תחושת כאב או חום - אפשר להסתפק בבדיקת אחת מהן, בדומה לבדיקה נוירולוגית רגילה. כמו כן, יש לבצע בדיקת החזרים גידיים בקרסול ובברך, וכן יש לבדוק את הדפקים הפריפריים, אף שחשיבותם לניבוי פצע סוכרתי קטנה.


סוגי הזיהומים ברגל הסוכרתית

   זיהומים מקומיים
  זיהומים מתפשטים ברקמה הרכה (צלוליטיס) ואוסטאומיאליטיס (3)
זיהומים יכולים להתחיל סביב מיטת הציפורן (Paronychia) או סביב חתכים בעור הרגל או להתפתח בעקבות התחלה של כיב נוירופתי או איסכמי. הזיהום יכול לחדור עמוק לתוך רקמת הרגל ולמפרקים נוספים ולעצמות, ואף להתפשט לזרם הדם.
כאשר ניגשים לטפל בכיב הסוכרתי השאלה הראשונה הנשאלת היא, אם הכיב הוא מזוהם או לא. כאשר קיים זיהום, חשוב להעריך, אם מדובר באוסטאומיאליטיס.
ההסתמנות הקלינית של כיב מזוהם כוללת הפרשה מוגלתית, אודם, נפיחות ורגישות ועל פי רוב גם ריח חריף ולא נעים שקשה לעמוד נגדו.
כיב מזוהם
יש צורך להעריך:
א. את מצב החולה. באיזו מידה יש מעורבות סיסטמית (חום, צמרמורת, שינויים המודינמיים ונשמת).
ב. את מצב איזון הסוכר בדם.
ג. באיזו מידה מעורבים בפצע גם רקמות תת-עוריות, שרירים, גידים ועצמות.
ד. מה מצב זרימת הדם העורקית והוורידית.
ה.  באיזו מידה יש ירידה בתחושה.
למרות האמור לעיל חייבים לזכור כי חולים עם נוירופתיה סנסורית לא חשים בכאב. כמו כן, לעתים אין חום או לויקוציטוזיס. גם בכיב הנראה לכאורה תמים, יש לחפש באיזו מידה קיימת חדירה לעומק, ואם קיימים סינוסים פנימיים שיכולים לחבר גם מקומות שהם לכאורה רחוקים. יש לזכור, כי שינוי צבע של אזור הפצע והרקמה שמסביבו ללבן או לכחול כהה מעיד בדרך כלל על נמק.


הנחיות IDSAי Infectious Diseases Society) of America)

בשנת 2004 קבע ה-IDSA קריטריונים והנחיות לאבחון זיהומים ברגל הסוכרתית ולטיפול בהן (11). הפצעים חולקו לארבע קבוצות:
1. פצעים לא מזוהמים - פצעים שאין בהם סימני זיהום.
2. פצעים מזוהמים קלים - פצעים עם תהליך דלקתי בגודל קטן מ-2 ס“מ (מלווים מוגלה, אודם, כאב, רגישות, חום מקומי) עם צלוליטיס מסביבם עד פחות מ-2 ס“מ. במצבים אלו הזיהום בדרך כלל מוגבל לעור ולרקמה התת-עורית, ואין בו סימנים סיסטמיים.
3. פצעים עם זיהום בינוני - פצעים שאין בהם עדות לסימנים סיסטמיים או לחוסר יציבות מטבולית, אך התהליך הצלוליטי סביב הפצע גדול מ-2 ס“מ. יש בדרך כלל גם לימפאנגיטיס, והזיהום מתפשט גם לפסציה, או שיש כיב עמוק ברקמה הרכה או נמק עם מעורבות שריר, גיד, מפרק או עצם.
4. פצעים עם זיהומים קשים - פצעים שבהם פרט לממצאים המקומיים יש גם סימנים סיסטמיים זיהומיים או מטבוליים (חום, צמרמורת, הפרעה תרמודינמית, הפרעה בהכרה, הקאה, לויקוציטוזיס, אצידוזיס מטבולית, היפרגליקמיה קשה או הפרעה בתפקוד הכליה).
קריטריונים אלו של ה-IDSA נבחנו פרוספקטיבית במעקב של יותר משנתיים אחרי 1,666 חולי סוכרת (5). במשך זמן זה
כ-15% מהחולים פיתחו פצע סוכרתי, ואצל 61% מהם התפתח זיהום בפצע. במחקרים פרוספקטיביים (13,12) העוקבים אחר מטופלים לפני כריתה וכאלו שאובחנו כאוסטאומיאליטיס נמצא כי בפצעים עמוקים יש ברוב המקרים (78%) זיהום מעורב אנאירובי ואאירובי. לקיחת משטח מהפצע באמצעות מטוש לא שיקפה את הגורמים המזהמים (התאמה של 22.5% בלבד). אספירציה עם מחט מתוך הפצע נתנה תוצאות ספציפיות, אך לא הייתה רגישה די הצורך. השיטה המועדפת הייתה גירוד בסיס הפצע באמצעות מכשיר חד.
הגורמים המזהמים השכיחים בפצעים חדשים הם בדרך כלל קוקים גרם חיוביים. ב-18% מהמקרים נמצאו גם חיידקים אנאירובים (אף פעם לא לבד. במהלך עבודה שגרתית המספרים נמוכים יותר בגלל אי רגישות מספקת במעבדה), ואילו בפחות מ-25% מהמקרים היו גם חיידקים גרם שליליים, בדרך כלל במסגרת זיהום פולימיקרוביאלי. כשמדובר בפצעים כרוניים או באלו שטופלו קודם לכן באנטיביוטיקה הזיהום הוא בדרך כלל פולימיקרוביאלי וכולל גם פסאודומונס, אנטרוקוקים ואנאירובים.


אבחנה

האבחון של הפצע הסוכרתי נעשה לפי קריטריונים של אוניברסיטת Texas, כפי שניתן לראות בטבלה 1. 

הקריטריונים מתבססים על מידת מעורבותו של הפצע ברקמות הפנימיות, ברקמת העור והתת-עור, שריר, גיד ומפרק או עצם. בכל שלב הבודק בוחן אם הפצע מזוהם או אם יש איסכמיה.
 האבחון של פצע כמזוהם מתבסס על ההסתמנות של אודם, חום מקומי, רגישות ו/או מוגלה שנמצאת בתוך הפצע.
האבחנה של צלוליטיס נקבעת אף היא באופן קליני, וכן בהתאם למידת המעורבות של ליגמנטים ומפרקים.


אוסטאומיאליטיס

האבחון של אוסטאומיאליטיס הוא בעייתי. חולים הסובלים מכיב מזוהם יותר משבועיים, בפרט כשהוא נמצא על שטח של עצמות בולטות, נוטים לפתח אוסטאומיאליטיס בקלות.
מאחר שהאוסטאומיאליטיס של הפצע הסוכרתי מתפתחת כהמשך לפצע השטחי. בניגוד לאוסטאומיאליטיס המטוגנית, הרי שכל פצע שבו נראית עצם חשופה הוא בהגדרתו אוסטאומיאליטיס.

אמצעי הדמיה לאוסטאומיליטיס
ה-IDSA קבע גם הנחיות לביצוע בדיקות הדמיה בחשד לאוסטאומיאליטיס.
בראש ובראשונה יש לבצע צילום רנטגן רגיל. אם הפצע נמשך מעל השטח המודגם בצילום, יש לחזור על צילום הרנטגן. אם גם אז אין ממצא פתולוגי, אזי הסבירות לאוסטאומיאליטיס היא קטנה. אם הממצאים בצילום אינם החלטיים, ההמלצה היא לבצע M.MRI MRI יכול להדגים ממצאים ברקמה הרכה והרס עצם קורטיקלי האופייני לאוסטאומיליטיס.
MRI מגלה ממצאים אלו גם בשלב מוקדם של זיהום בעצם (14). המגבלות של בדיקת ה-MRI הן שהוא אינו יכול להבדיל בין נפיחות של מוח העצם בשל זיהום או בשל שינויים נוירופתיים. לעתים חוסר עצם יכול להיגרם מאוסטאוארתרופתיה אחרת כמו ב-Charcot Foot או שיגדון, דבר שה-MRI לא יכול לזהות בצורה ספציפית. בדיקת ה-MRI אינה זמינה בארץ ואין לה כיסוי כספי ברוב המקרים.
בשל כך אנו מבצעים באופן קבוע בכל החולים עם פצע כרוני בדיקת CT של כף הרגל, בדרך כלל בלי (אך לפעמים גם עם) הזרקת חומר ניגוד כדי להדגים את שלמות הקורטקס של העצם, עם מתאם טוב מאוד לממצאים הקליניים וביופסיות עצם.

ביופסיית עצם
ביופסיית עצם נחשבת כשיטת הבחירה לאבחון אוסטאומיאליטיס. האבחנה נקבעת בצורה אוסטופתולוגית. כמו כן, אפשר כבר באותה העת לשלוח דגימת עצם לתרבית ואנטימיקרוביוגרם. התאמה בין ביופסיית עצם ומשטח מהפצע הייתה ב-17% מהמקרים בלבד.
למרות האמור, ביופסיית עצם טומנת בחובה גם סכנות, במיוחד כאשר יש מחלה וסקולרית מתקדמת והאיחוי עלול להיות בעייתי, וכן במקרה של Acute Charcot Arthropathy, כשאז הביופסיה עלולה להחמיר את התפתחות המחלה (15).


הטיפול ברגל הסוכרתית

הצלחת הטיפול ברגל הסוכרתית כוללת בחינת כל האלמנטים כדלקמן (16):
 הערכת חומרת הזיהום לפי הנחיות
 ה-IDSA כפי שתואר לעיל. נוסף על כך, יש לבצע בדיקות דם מטבוליות והמטולוגיות וכן בדיקות הדמיה כנדרש.
 קביעת הצורך באשפוז, כדי להחיש את קצב ביאור מצבו של החולה, או לצורך התערבות כירורגית או הטריה נרחבת שאיננה מתבצעת באופן מרפאתי.
 הערכת המידה של אספקת הדם. יש לבצע הערכה וסקולרית כאשר קיימות תלונות על צליעה לסירוגין או על כך שהגפיים קרות, חסר שיער או נעדרים דפקים. מדידת לחץ הדם בעורק הברכיאלי והשוואתו ללחץ הדם בקרסול (Ankle Brachial (Index מסייע לאבחון מחלת כלי דם פריפריים כשהיחס התקין הוא 0.9-1.3. ערכים מעל 1.3 מעידים על עורקים מסוידים, ולא ניתן להסיק מהם על מצב כלי הדם. יחס 0.4-0.9 מעיד על מחלת עורקים פריפריים בדרגות חומרה שונות, ואילו יחס הקטן מ-0.4 מרמז על איסכמיה קריטית של הגף, ומלווה לרוב בכאבים בסובכים גם במנוחה, וזה השלב שבו ניתן גם למצוא פצעים איסכמיים.
 הערכת הצורך בהתערבות פולשנית - אמפוטציה או
 רה-וסקולריזציה כירורגית או אנדו-וסקולרית.
 טיפול אנטיביוטי מתאים המבוסס על תרביות מרקמות פנימיות או תרביות עצם (תרביות אנאירוביות ואחרות).
 טיפול מקומי בפצע והטריה - הטריה באמצעות תחבושות הידרוג’ל טובה יותר מאשר תחבושת גזה. הטריה ביולוגית באמצעות רימות לא נמצאה יעילה במחקרים קטנים.
 מניעת לחץ על הפצע.
 איזון סוכר הדם.


טיפול אנטיביוטי מבוסס על הנחיות           ה-IDSAי (17)

חולים עם מחלה ברקמה הרכה בלבד (Texas Grade 0-I): אצל חולים שלא קיבלו טיפול אנטיביוטי קודם יש לבחור אנטיביוטיקה המשפיעה על חיידקים אארוביים גרם חיוביים בלבד (האופציות הן: Orbenil ,Clindamycin ,Cephalexin או Resprim). אצל חולים שקיבלו טיפול אנטיביוטי קודם ולא הגיבו, יש לבחור אנטיביוטיקה המשפיעה על חיידקים גרם שליליים (כגון: Augmentin, Ciprofloxacin או Levofloxacin) או על חיידקים גרם חיוביים עמידים, כמו MRSAי (Resprim או Linezolidי, Vancomycin או Daptomycin).
משך הטיפול צריך להיות 2-1 שבועות או יותר אם התגובה היא איטית.
זיהום בינוני (Texas Grade II): יש להתחיל בטיפול אמבולטורי רחב טווח המכוון נגד חיידקים גרם חיוביים, גרם שליליים ואנאירוביים. הטיפול הראשוני כולל את הפרוטוקולים הבאים: Augmentin ,Levofloxacin או Ciprofloxacin + Clindamycin. בהמשך יש לשנות את הטיפול בהתאם לתוצאות בדיקות המעבדה.
אצל חולים הזקוקים לאשפוז ולהתערבות כירורגית כלשהי יש להתחיל בטיפול תוך ורידי בפרוטוקולים הבאים:
Ciprofloxacinי + Clindamycin, Augmentin, Timentin או Tazocin. אם קיים חשד סביר לחיידקים עמידים, יש להתחיל טיפול בתרופות חדשות נגד חיידקים גרם חיוביים, כמו V,Vancomycin Linezolid או Daptomycin בתוספת כיסוי לחיידקים גרם שליליים על ידי Ceftazidime ,Aztreonam או Ciprofloxacin וכיסוי אנאירובי על ידי Metronidazole. משך הטיפול הוא 4-2 שבועות, וניתן אחר כך להמשיך בטיפול פומי. יש לבצע הטריה של הפצע, טיפול מקומי טוב, כולל הורדת לחץ מאזור הכיב והנעלה מתאימה. עדיין רוב החולים בקבוצה זו לא יזדקקו לאשפוז.
זיהום קשה (Texas Grade III): יש תמיד לאשפז את החולה לצורך טיפול תוך ורידי הכולל Tazocin או Imipenem, או טיפול תוך ורידי ב-Vacomycin ,Linezolid או Daptomycin עם Ceftazidime או Aztreonam או Ciprofloxacin ובתוספת Metronidazole. משך הטיפול הוא 12-10 שבועות, אך הוא יכול להתארך בהתאם לחומרת הזיהום. במידת הצורך, לאחר התייצבות מצבו של החולה, ניתן לאפשר את המשך הטיפול התוך ורידי דרך PICC line  גם בבית, בתמיכת קופ“ח.
אוסטאומיאליטיס: הגישה הטיפולית בכיב סוכרתי עם דלקת בעצם צריכה להיבחן תמיד בצורה פרטנית. למרות זאת, ההנחיה הכללית היא שעדיף טיפול אנטיביוטי תוך ורידי על פני טיפול פומי. משך הטיפול המומלץ הוא 6-4 שבועות. בחולים עם הפרעה נוירופתית או וסקולרית קשה יש לטפל בגורמי סיכון אלה ע“י שיפור זרימת הדם ומניעת לחץ על האזורים הנגועים.
עם זאת צריך לזכור, כי אימוביליזציה מגדילה את הסיכון לתרומבוזה וליצירת פצעים באזורי גוף אחרים, והיא גורמת גם לדיכאון. תחבושות גבס או Air Cast מקטינים התפתחות איסכמיה באזורי הלחץ. מומלץ לשלוח ביופסיית עצם לתרבית כדי לקבוע את הטיפול האנטיביוטי המיטבי, ולא להסתפק רק בטיפול אמפירי (18).


טיפול משלים

לנוכח העובדה כי הטיפול ברגל הסוכרתית אינו יעיל דיו וכרוך בשיעורי תחלואה ואף תמותה גבוהים, קיימים טיפולים משלימים רבים, שאף אחד מהם לא נוסה במחקרים גדולים.
טיפולים אלו כוללים: אפליקציה של תחבושות בעלות יכולות ספיגה גדולות עם מרכיבים של יוני כסף ואלמנטים פרוטאוליטיים, אפליקציה של גלים הידרו קולואידיים (19) ומשחות גידול (20) לעידוד צמיחת הרקמה הבריאה בפצע. יש עבודות קטנות המראות יעילות של מתן GCSFי – (Granulocyte Colony Stimulating Factor) למניעת אמפוטציות ושל שימוש במכשירים כמו תאי חמצן היפרברי כלל גופי (21) או מקומי (22) לאזור הפגוע, מכשירי ואקום לשאיבת ההפרשות (23), מכשיר גירוי חשמלי סביב הפצע (24), שימוש בלייזרים תרפיים בעוצמות נמוכות לעידוד הריפוי בפצע (25) או מכשירים משחררי אוזון לחיטוי הפצע ולעידוד צמיחת הפיברובלסטים במיטת הפצע. המקום הנכון של הטכנולוגיות האלו לטיפול בפצע עדיין לא הובהר דיו, וכל מרכז ניזון מהניסיון של עצמו.
למחבר ניסיון רב בטיפול משולב באמצעות תא לחץ גפתי עם טיפול בלייזרים תרפיים ומשחות גידול (26). בשיטה זו ניתן להביא להבראה של הגפה החולה, ולמנוע אמפוטציה גם במקרים קשים במיוחד.


טיפול מונע לרגל סוכרתית

גרף 1 מתאר את האלמנטים החשובים שיש על הצוות הרפואי לבדוק תמיד כאשר החולה הסוכרתי מגיע למרפאה. מעבר לזה יש להדגיש את הנקודות הבאות:
1. הפסקת עישון, הליכה ללא נעל, אי שימוש במכשירים מייצרי חום ליד הרגליים כמו מפזרי חום, בקבוקי מים חמים וכן אין להיכנס לאמבטיה ללא בדיקת הטמפרטורה.
2. גזיזת ציפורניים - יש לבצעה לעתים מזומנות על ידי אנשי מקצוע כמו פודיאטר או כירופודיסט, במיוחד יש להימנע מלהשאיר קצוות חדים.
3. יש לבחון את הרגליים כל יום, ולהסתכל בין האצבעות בנקודות לחץ. ניתן להיעזר במראה או על ידי אדם אחר.
4. יש להקפיד על נעילת נעליים נוחות שאינן לוחצות, וגריבת גרבי כותנה ללא תפר, אותם יש להחליף כל יום. אם מתפתחות דפורמציות, יש לקנות נעליים לפי מידה.
5. יש לרחוץ רגליים כל יום במים ובסבון עדין וליבשן במייבש שיער ולא באמצעות מגבת. לאחר מכן יש למשוח את הרגלים בקרם לחות.




                                                                                                                                   References
1. Caputo GM, Cavanagh PR, Ulbrecht JS, et al. Assessment and management of foot disease in patients with diabetes. NEJM 1994;331:854
2. Wheat LJ, Allen SD, Henry M, et al. Diabetic foot infections. Bacteriologic analysis. Arch Intern Med 1986;146:1935
3. Jeffcoate WJ, Harding KG. Diabetic foot ulcers. Lancet 2003;361:1545
4. Franklin GM, Kahn LB, Baxter J, et al. Sensory neuropathy in non-insulin-dependent diabetes mellitus: The San Luis Valley Diabetes Study. Am J Epidemiol 1990;131:633
5. Al-Delaimy WK, Merchant AT, Rimm EB, et al. Effect of type 2 diabetes and its duration on the risk of peripheral arterial disease among men. Am J Med 2004;116:236
6. Boulton AJ, Kirsner RS, Vileikyte L. Clinical practice. Neuropathic diabetic foot ulcers. NEJM 2004;351:48
7. Pham H, Armstrong DG, Harvey C, et al. Screening techniques to identify people at high risk for diabetic foot ulceration: a prospective multicenter trial. Diabetes Care 2000;23:606
8. Singh N, Armstrong DG, Lipsky BA. Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA 2005;293:217
9. Perkins BA, Olaleye D, Zinman B, et al. Simple screening tests for peripheral neuropathy in the diabetes clinic. Diabetes Care 2001;24:250
10. Boulton AJ. The diabetic foot. In: Diabetes Clinical Management, Churchill Livingstone, Edinburgh 1990
11. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, et al. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis 2004;39:885
12. Sapico FL, Witte JL, Canawati HN, et al. The infected foot of the diabetic patient: quantitative microbiology and analysis of clinical features. Rev Infect Dis 1984;6(Suppl 1):171
13. Senneville E, Melliez H, Beltrand E, et al. Culture of percutaneous bone biopsy specimens for diagnosis of diabetic foot osteomyelitis: concordance with ulcer swab cultures. Clin Infect Dis 2006;42:57
14. Kapoor A, Page S, Lavalley M, et al. Magnetic resonance imaging for diagnosing foot osteomyelitis: a meta-analysis. Arch Intern Med 2007;167:125
15. Embil JM, Trepman E. Microbiological evaluation of diabetic foot osteomyelitis. Clin Infect Dis 2006;42:63
16. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, et al. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis 2004;39:885
17. Lavery LA, Armstrong DG, Murdoch DP, et al. Validation of the Infectious Diseases Society of America’s Diabetic Foot Infection Classification System. Clin Infect Dis 2007;44:562
18. Senneville E, Lombart A, et al. Outcome of Diabetic Foot Osteomyelitis Treated Nonsurgically: A retrospective cohort study. Diabetes Care 31:637-642
19. Vaneau M, Chaby G, et al. Consensus Panel Recommendations for Chronic and Acute Wound Dressings. Arch Dermatol 2007;143(10):1291-1294
20. Wieman TJ, Smiell JM, Su Y. Efficacy and safety of a topical gel formulation of recombinant human platelet-derived growth factor-BB (becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetic ulcers. A phase III randomized placebo-controlled double-blind study. Diabetes Care 1998;21:822
21. Faglia E, Favales F, Aldeghi A, et al. Adjunctive systemic hyperbaric oxygen therapy in treatment of severe prevalently ischemic diabetic foot ulcers: a randomized study. Diabetes Care 1996;19:1338
22. Leslie CA, Sapico FL, Ginunas VJ, et al. Randomized controlled trial of topical hyperbaric oxygen for treatment of diabetic foot ulcers. Diabetes Care 1988;11:111
23. Blume PA, Walters J, et al. Comparison of Negative Pressure Wound Therapy Using Vacuum-Assisted Closure With Advanced Moist Wound Therapy in the Treatment of Diabetic Foot Ulcers: A multicenter randomized controlled trial. Diabetes Care 31:631-636
24. Baker LL, Chambers R, DeMuth SK, et al. Effects of electrical stimulation on wound healing in patients with diabetic ulcers. Diabetes Care 1997;20:405
25. Gavish L, Becker Y, Asher Y, et al. Low Level Laser irradiation stimulates mitochondrial membrane potential and disperses subnuclear promyelocytic leukaemia protein. Lasers in Surgery and Medicine 200435:369-376
26. Kleinman Y, Simmer S, et al. Topical Hyperbaric Oxygen Chamber and Low Level Laser Treatment for the Diabetic Foot, early and late outcome. Diabetes 1999;48:(Suppl):1533
27. Hanna GP, Fujise K, Kjellgren O, et al. Infrapopliteal transcatheter interventions for limb salvage in diabetic patients: Importance of aggressive interventional approach and roles of transcutaneous oximetry. J Am Coll Cardiol 1997;30:664