לחולים הלוקים בגידול מתקדם של הערמונית יש נטייה מוגברת לתחלואה גרמית. תחלואה זו נובעת מהטיפול במחלה מתקדמת ולאופי הפיזור של סרטן הערמונית. התחלואה האמורה עלולה להוביל לירידה באיכות החיים של חולים אלה, להגבלה פונקציונלית ואף לשיעור מוגבר של תמותה. בסקירה זו נתמקד באפידמיולוגיה של אוסטאופורוזיס בגברים, בכלל ובחולי סרטן הערמונית, בפרט. כמו כן, נתמקד במניעה של תחלואה גרמית בקרב חולים הלוקים בגידול מתקדם של הערמונית ובטיפול במצב זה.


הקדמה

סרטן הערמונית הוא הגידול השכיח ביותר בקרב גברים מעל גיל 50, והוא הסיבה השנייה בשכיחותה לתמותה מסרטן בקרב אוכלוסייה זו (1). חולים המאובחנים כלוקים בסרטן ערמונית המוגבל קלינית לבלוטה זו מטופלים לרוב בכריתה רדיקלית של הערמונית או בקרינה (קרינה חיצונית, ברכיתרפיה או שילוב של שתי השיטות). מאידך גיסא, חולים שאצלם מזוהה חזרה של הגידול לאחר טיפול מקומי (לרוב מודגמת בעליית PSA) או קיימת מחלה מתקדמת מקומית או גרורתית, מקבלים לרוב טיפול הורמונלי ADTי (Androgen Deprivation Therapy), שמטרתו היא הגעה לרמת טסטוסטרון המקבילה לרמה המושגת על ידי Surgical Castration.
כיום, ADT הוא טיפול הבחירה הראשוני בחולים גרורתיים. כמו כן, מרבית החולים שאצלם מודגמת עליית PSA לאחר טיפול מקומי יטופלו גם הם ב-ADT. אצל רוב החולים המטופלים ב-ADT נצפה שיפור קליני וביוכימי, אך השפעה זו היא לרוב זמנית, ובהמשך הגידול נוטה להפוך לעמיד לטיפול הורמונלי ראשוני, אם כי
63%-20% מהם מגיבים לטיפול הורמונלי נוסף. אף שעל פי מספר מחקרים פרוספקטיביים אקראיים הודגמה הארכת ההישרדות של חולים אלה כאשר הם החלו לקבל טיפול מוקדם ב-ADT (טבלה 1), ADT אינו מוגדר כטיפול המאפשר ריפוי של גידול ערמונית גרורתי.
במקביל, ADT כרוך בתופעות לוואי מרובות הכוללות גלי חום, ירידה בליבידו, פגיעה בתפקוד המיני, חולשת שרירים, ירידה בצפיפות העצם ונטייה מוגברת לשברים. כמו כן, קיימים דיווחים עדכניים (המתייחסים למספר חולים מצומצם) על אודות עלייה בשכיחות התסמונת המטבולית, המתבטאת בהיפרגליקמיה, בסוכרת, בהשמנה מרכזית וברמה מוגברת של טריגליצרידים בנסיוב, בקרב חולים שטופלו ב-ADT לטווח ארוך (3,2).


אוסטאופורוזיס והסיכון לשבר אוסטאופורוטי בקרב גברים

אוסטאופורוזיס היא מחלה המאופיינת בירידה בצפיפות העצם ובמקביל בעלייה בשכיחות שברים. אמצעי הזיהוי המומלץ לאבחון אוסטאופורוזיס ואוסטאופניה הוא בדיקת צפיפות העצם (DEXA). אוסטאופורוזיס מוגדרת כראשונית (ללא מחלות רקע המובילות לכך) או משנית (עם מחלות רקע או טיפול תרופתי המובילים לירידה בצפיפות העצם). גורמי סיכון לאוסטאופורוזיס ראשונית כוללים גיל, מין (שכיחות מוגברת בקרב נשים), גזע (שכיחות מוגברת בלבנים), נטייה משפחתית, היסטוריה של שברים בעבר, היסטוריה משפחתית של אוסטאופורוזיס ופעילות גופנית מעטה. אוסטאופורוזיס משנית קשורה להפרעות אנדוקריניות, היפוגונדיזם, אי ספיקה כלייתית, צריכת אלכוהול, עישון, שימוש בתרופות (סטרואידים, ADT, ויטמין A במינון גבוה ועוד) וצריכה מופחתת של סידן וויטמין D.
אוסטאופורוזיס היא לרוב מצב א‘ סימפטומטי עד להופעת שברים. כלומר, אי אבחון בשלב הא-סימפטומטי הוא שכיח בקרב קבוצות סיכון לאוסטאופורוזיס. יתרה מזאת, מרבית השברים בעמוד השדרה הם א-סימפטומטיים (4). בקרב גברים מודגמת שכיחות ניכרת של שברים אוסטאופורוטיים, אם כי שכיחות זו נמוכה יחסית לשכיחות בנשים. בקרב 7,806 נשים וגברים עם זמן מעקב ממוצע של 6.8 שנים נמצאה שכיחות שברים
non-Vertebral בטווח של 28-3
ו-49-10 שברים ל-1,000 נבדקים (4). השכיחות לשבר נמצאה מוגברת בקרב נבדקים בטווח האוסטאופורוטי, אך צפיפות עצם שאינה בטווח אוסטאופורוטי אינה שוללת התפתחות שבר אוסטאופורוטי. רק 21% מכלל השברים נמצאו בקרב גברים אוסטאופורוטיים ו-44% בקרב נשים אוסטאופורוטיות (4). תמותה משנית לשבר אוסטאופורוטי אינה נדירה. שכיחות תמותה בשנה הראשונה לאחר התחלת טיפול בשבר אוסטאופורוטי בצוואר הירך נאמדת ב-35%-12% (5). בקרב גברים שטופלו בשבר אוסטאופורוטי הודגמה תמותה מוגברת יחסית לנשים שסבלו משבר דומה. בהתייחס לשבר של ירך פרוקסימלי, הייתה עלייה של 45% בתמותה, בהתייחס לשבר בעמוד השדרה, הייתה עלייה של 43% ובהתייחס לשברים אחרים, עלייה של 15% (6).



מחלת עצם בקרב חולי סרטן הערמונית

שכיחות מוגברת של אוסטאופורוזיס ושברים בקרב חולים הלוקים בגידול ערמונית נובעת ממספר גורמים: קיום גורמי סיכון, כגון גיל, טיפול (בעיקר ADT, המגביר נטייה לאוסטאופורוזיס) ופיזור גרורתי גרמי המוביל להופעת שבר פתולוגי.

א. שכיחות מוגברת של אוסטאופורוזיס בקרב חולים   שאובחנו כלוקים בגידול ערמונית טרום טיפול
 בקרב חולים המאובחנים כלוקים בסרטן ערמונית מתקדם מקומי ללא גרורות שלא טופלו בכל צורה, נמצאה שכיחות מוגברת של אוסטאופניה ואוסטאופורוזיס (טבלה 2). גורמי סיכון להופעת אוסטאופניה ואוסטאופורוזיס כוללים היפוגונדיזם (20%), חוסר ויטמין (D (17% וצריכה נמוכה של סידן (59%) (7). תוצאות אלה, במקביל ליכולת פרמקולוגית לטפל באוסטאופורוזיס וליכולת למנוע הידרדרות של צפיפות העצם מטווח אוסטאופני לטווח אוסטאופורוטי מדגישות את הצורך בהערכה של נוכחות ירידה בצפיפות העצם בחולים הלוקים בגידול מתקדם מקומית גם ללא נוכחות גרורות.

ב. היפוגונדיזם משני ל-ADT כגורם לאוסטאופורוזיס ולשכיחות מוגברת של שברים אוסטאופורוטיים
 היפוגונדיזם בקרב גברים הוא גורם סיכון משמעותי לאוסטאופורוזיס ולשברים אוסטאופורוטיים. הסיבות להיפוגונדיזם כוללות טיפול תרופתי (ADT או טיפול תרופתי משולב: GnRH Analogue ואנטי אנדרוגני), אורכיאקטומיה
 דו-צדדית או היפוגונדיזם ראשוני. טיפול תרופתי הוא הסיבה המובילה לכך. קצב הירידה הממוצע של צפיפות העצם במהלך שנת הטיפול הראשונה ב-ADT הוא בטווח 10%-2% באזורים גרמיים שונים, כגון: עמוד שדרה מותני, צוואר הירך ורדיוס דיסטלי. הודגם קשר ישיר בין הירידה בצפיפות העצם לנטייה לשברים אוסטאופורוטיים בקרב חולים המטופלים ב-ADT בשל גידול הערמונית.

בקרב חולים שטופלו ב-Surgical Castration בשל סרטן הערמונית נמצאה שכיחות מוגברת פי 3.4 של שברים יחסית לאוכלוסייה המקבילה ללא היפוגונדיזם (8). גם לאחר הסרה של החולים שאצלם נמצא שבר פתולוגי משני לגרורות, הנטייה לשבר הייתה מוגברת פי 2.3 יחסית לאוכלוסייה דומה. מחקר נוסף שבחן את הקשר בין טיפול הורמונלי בשל סרטן ערמונית לשברים כלל כ-50,613 חולי סרטן הערמונית. שכיחות מוגברת של שברים נמצאה בקשר לגיל החולה, Tumor Grade ,Tumor Stage  וטיפול ב-ADT. בטווח של 5 שנים מאבחון סרטן הערמונית נמצאו שברים בקרב 19% מהחולים שטופלו ב-ADT לעומת 12% ללא טיפול זה. נמצא כי אופן הטיפול הראשוני בחולים שאובחנו כלוקים בגידול ערמונית היה גם הוא קשור לשכיחות השברים שהצריכו טיפול באשפוז, לאחר תקנון הסיכון לגורמי סיכון של החולה והגידול. ההשוואה בוצעה לחולים שטופלו באמצעות השגחה או קיבלו טיפול הורמונלי ראשוני. אצל חולים שטופלו בכריתה רדיקלית של הערמונית נמצאה ירידה של 50% ואילו אצל חולים שקיבלו טיפול קרינתי ראשוני הייתה ירידה של 21% (9).

ג. תחלואה ותמותה בשל שברים בקרב גברים
אף על פי ששכיחות אוסטאופורוזיס ושברים אוסטאופורוטיים היא נמוכה יותר בקרב גברים, כ-30% מכלל שברי צוואר הירך מתרחשים אצל גברים (10). שבר אוסטאופורוטי קשור לעלייה בשכיחות שבר עתידי, נטייה לפצעי לחץ ונטייה לירידה בתנועתיות ותחלואה נלווית. שיעור התחלואה והתמותה המשניות לאירוע של שבר אוסטאופורוטי הוא גבוה:
כ-25%-20% מכלל החולים הלוקים בשבר אוסטאופורוטי בצוואר הירך מתים בטווח של 12-6 חודשים (11). שיעור התמותה בקבוצת גיל נתונה לאחר שבר אוסטאופורוטי נמצא גבוה יותר בקרב גברים יחסית לנשים. בקרב 356 נשים ו-137 גברים שטופלו בשל שברים אוסטאופורוטיים בעקבות טראומה מינורית נמצאה שכיחות גבוהה יותר של תמותה בקרב גברים בהתאם למיקום השבר: שבר בצוואר הירך, שבר בעמוד השדרה ושבר במיקום אחר ביחס של 45%, 44% ו-15% בהתאמה יחסית לנשים (6).



מניעת שברים בקרב חולי סרטן הערמונית

א. מניעה לא פרמקולוגית
 שינוי בהרגלי חיים מומלץ לחולים בעלי גורמי סיכון לאוסטאופורוזיס ושברים אוסטאופורוטיים. הסיבות לכך מבוססות על מחקרים אפידמיולוגיים הקושרים גורמים שונים לאוסטאופורוזיס ונטייה לשברים. פחות ברור לעתים אם שינויים אלה יובילו לירידה בנטייה לשבר. שינויים אלה כוללים: פעילות גופנית מוגברת, ירידה בצריכת אלכוהול והפסקת עישון. שינויים דיאטניים כוללים: תזונה מאוזנת שמטרתה צריכת קלוריות מספקת, צריכת ויטמין D מספקת (גיל 70 ומטה - 400IU, גיל מעל 70 וחולים הסובלים
 מאוסטאופורוזיס - 800-600IU) וצריכת סידן בטווח 1,500-1,000 מ“ג ליום (על ידי שינויים בדיאטה או על ידי תוספי מזון).

ב. מניעה פרמקולוגית של אוסטאופורוזיס ונטייה לשברים בקרב חולים המטופלים ב-ADT
 לנוכח השכיחות הגבוהה של אוסטאופורוזיס בקרב חולים הלוקים בגידול מתקדם מקומי או גרורתי שלא טופלו בטיפול הורמונלי, הירידה הניכרת בצפיפות העצם במהלך טיפול הורמונלי, ההפרש בצפיפות עצם בטווח האוסטאופורוטי והנטייה לשבר אוסטאופורוטי, ברור ההיגיון שבנקיטת אמצעים למניעת אוסטאופורוזיס ובטיפול במצב זה. ביספוספונטים הם תכשירים המיועדים למטרה זו. ביספוספונטים הם אנלוגים סינתטיים של פירופוספאט המונעים ספיגה מוגברת ואובדן עצם על ידי עיכוב פעולת האוסטאוקלסטים. חלקם גם מובילים לאפופטוזיס מוגבר של התאים הללו. הנתונים הקליניים המתייחסים למניעה ולטיפול באוסטאופורוזיס משני ל-ADT הם מוגבלים מבחינת התרופות השונות וקבוצות החולים שנבדקו. במחקר שכלל 47 חולים שטופלו בלאופרוליד (GnRH Agonist) במינון 22.5 מ“ג מדי 3 חודשים בשל גידול ערמונית לא גרורתי, חולקו החולים לשתי קבוצות: מטופלי פמידרונאט 60 מ“ג כל 12 שבועות ומטופלי אינבו. מטרת המחקר הייתה להעריך את המניעה של אוסטאופורוזיס משנית ל-ADT. בקבוצת הביקורת נמצאה ירידה בצפיפות העצם בשיעור 8.5%-1.8% בטווח של 12 שבועות מתחילת הטיפול בלאופרוליד לעומת יציבות בקבוצת הפמידרונאט. תוצאות דומות התקבלו בטיפול פומי באטידרונאט בקרב חולי סרטן ערמונית גרורתי שטופלו ב-CAB.
 בניגוד להשגת התייצבות בחולים שטופלו בפמידרונאט, הטיפול התלת-חודשי בחולים אוסטאופורוטיים ב-Zoledronic Acid תוך ורידי במינון 4 מ“ג השיג עלייה בצפיפות העצם בטווח של 7%-3.9% (ממוצע של 5.6%) לעומת קבוצת אינבו, שבה נמצאה ירידה בטווח 2.9%-1.9% (ממוצע של 2.2%) (11). גם בקרב חולים ללא גרורות וללא אוסטאופורוזיס
 [(T score 0-(-2.5] שטופלו ב-ADT נמצא, כי השימוש התוך ורידי ב-Zoledronic Acid במינון של 4 מ“ג העלה את צפיפות העצם בטווח של 4%-0.7% לעומת ירידה של 3%-0.1% בקבוצת האינבו (הבדלים של 7.1%-2.1% בין שתי
 הקבוצות) (12). על פי התוצאות הנ“ל, ההערכה היא, כי הנטייה לשברים בקרב חולים ללא גרורות אך עם ירידה בצפיפות העצם שיקבלו טיפול תוך ורידי ב-Zoledronic Acid במינון של 4 מ“ג תוביל לשכיחות מופחתת של שברים אוסטאופורוטיים משנית לטיפול ב-ADT.
נתונים אלה מבוססים על מחקר שכלל 3,889 נשים אוסטאופורוטיות שקיבלו טיפול תוך ורידי ב-Zoledronic Acid או באינבו. ירידה בשבר ורטברלי ובצוואר הירך נצפתה בקבוצה המטופלת ב-70% וב-41%, בהתאמה, במהלך 3 שנות טיפול (13). נתונים דומים עדיין אינם זמינים לגבי גברים בעלי סיכון מוגבר לשברים. לאחרונה נוסף מידע הנוגע ליעילות טיפולית של תרופה נוספת ממשפחת הביספוספונטים בהתייחס לשיפור בצפיפות העצם בקרב חולי סרטן הערמונית המטופלים ב-ADT. מדובר
ב-Risedronateי (Actonel) שמיועד לטיפול פומי באוסטאופורוזיס אצל נשים וגברים. התרופה נבדקה בקרב 64 חולים ממוצא יפני שלקו בגידול ערמונית, מהם 78% היו ללא עדות למחלה גרורתית. כל החולים טופלו ב-Luteinizing Hormone-Releasing Hormone, עם או בלי טיפול אנטי-אנדרוגני בממוצע במשך כ-42 חודשים. לאחר
6 חודשי טיפול ב-Risedronate במינון
2.5 מ“ג פעם ביום חלה עלייה של 4.9% בצפיפות חוליות עמוד השדרה הלומברי וביציבות צוואר הירך והרדיוס. אצל 77% מכלל החולים חלו שיפור או התייצבות בצפיפות העצם (14).

ג. מניעת שברים בקרב חולים סרטן הערמונית העמידים לטיפול הורמונלי
בקרב חולים הלוקים בגידול ערמונית העמיד לטיפול הורמונלי הודגמה יעילות טיפול תוך ורידי ב-Zoledronic Acid במינון 4 מ“ג מדי 3 שבועות למשך 15 שבועות. נצפתה ירידה של 48% בשכיחות ההופעה של סיבוכים גרמיים בקבוצה המטופלת וכמו כן הודגמו פרק זמן ארוך יותר עד לסיבוך גרמי (488 מול 321 ימים) וירידה בשכיחות ההופעה של שברים פתולוגיים בקבוצה זו (15).


סיכום

ירידה בצפיפות העצם היא שכיחה בעת האבחנה בקרב חולים הלוקים בגידול מתקדם וגרורותי של הערמונית. במקביל, טיפול הורמונלי, המהווה טיפול ראשוני במרבית החולים הגרורתיים וניתן בשכיחות גבוהה לחולים הלוקים בגידול מתקדם, מוביל לירידה מהירה בצפיפות העצם אצל חולים אלה. שברים הם שכיחים בקרב חולים הלוקים בירידה משמעותית בצפיפות העצם והם קשורים לירידה בתוחלת החיים, בתחלואה ניכרת ובירידה באיכות החיים. על ידי זיהוי מוקדם וטיפול תרופתי בעל רמת בטיחות גבוהה ומיעוט תופעות לוואי ניתן לזהות ולמנוע בטווח ששיעורו מגיע לעשרות אחוזים את הסיבוכים הגרמיים הקשורים לגידול הערמונית ועל ידי כך לשפר את תפקודם, איכות חייהם וייתכן שגם להאריך את חייהם של חולי סרטן הערמונית בשלב מתקדם.


                                                                                                                               References
 
1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007;57:(1):43-66
2. Basaria S, Muller DC, Carducci MA, et al. Hyperglycemia and insulin resistance in men with prostate carcinoma who receive androgen-deprivation therapy. Cancer 2006;106:581-588
3. Keating NL, O’Malley AJ, Smith MR. Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2006;24:4448-4456
4. Schuit SC, van der Klift M, Weel AE, et al. Fracture incidence and association with bone mineral density in elderly men and women. Bone 2004;34:195-202
5. Keene GS, Parker MJ, Pryor GA. Morbidity and mortality after hip fractures. BMJ 1993;307:1248-1250
6. Center JR, Nguyen TV, Schneider D, et al. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet 1999;353:878-882
7. Smith MR, McGovern FJ, Fallon MA, et al. Low bone mineral density in hormone-naïve men with prostate carcinoma. Cancer 2001;91:2238-2245
8. Melton LJ, Alothman KI, Khosla S, et al. Fracture risk following bilateral orchiectomy. J Urol 2003;169:1747-1750
9. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, et al. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. NEJM 2005;352:154-164
10. Stock H, Schneider A, Strauss E. Osteoporosis: a disease in men. Clin Ortho 2004;425:143-151
11. Smith MR, Eastham J, Gleason DM, et al. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol 2003;169:2008-2012
12. Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H, et al. Randomized controlled trial of annual zoledronic acid to prevent gonadotropin-releasing hormone agonist-induced bone loss in men with prostate cancer. JCO 2007;25:1038-1042
13. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. NEJM 2007;356:1809-1822
14. Ishizaka K, Machida T, Kobayashi S, et al. Preventive effect of risedronate on bone loss in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. Int J Urol 2007;14:1071-1075
15. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. JNCI 2004;96:879-882