תקציר
כחמישה עד עשרה אחוזים מכלל חולי האסתמה בעולם (מדובר בעשרות מיליונים) אינם מגיבים לטיפול התרופתי המקסימלי, כולל סטרואידים סיסטמיים. עלות הטיפול בתת-קבוצה זו הוא כ-80% מסך העלות הכוללת של הטיפול במחלה נפוצה זו. חולים אסתמטים אחרים המגיבים בדרך כלל לטיפול התרופתי אינם מתמידים בו מסיבות שונות או סובלים מתופעות לוואי תרופתיות. הטיפול העתידי באסתמה יכוון בעיקר לתת-הקבוצה של חולי אסתמה העמידה לטיפולים הנוכחיים, אך גם יתר החולים ייהנו מהישגיו. המגמות המסתמנות בטיפול העתידי באסתמה כוללות את הגישה האימונומודולטורית, את הגישה המכוונת להשפעה על רצפטורים ומתווכי דלקת, הגישה הפארמקוגנטית, אימונותרפיה ספציפית בריניטיס אלרגית וטכנולוגיות עתידיות בטיפול באסתמה, כגון: פיתוח “משאפים חכמים”, העברה מתוחכמת של תרופות באירוסולים או תרמופלסטיקה של הסימפונות. על פי התחזיות, מגמות אלו יבשילו לכדי טיפול מעשי תוך
15-5 השנים הבאות.
הקדמה
אסתמה היא מחלה שכיחה וכלל עולמית. כ-300 מיליון איש בעולם, ילדים ומבוגרים, חולים באסתמה, ועל פי תחזית ארגון הבריאות העולמי, עד לשנת 2025 יתווספו עוד 100 מיליון חולי אסתמה חדשים. שכיחות האסתמה בישראל בשנת 2003 בילדים בני גיל 14-13 הייתה 6.7% (1) ובמבוגרים שכיחותה שונה בקבוצות גיל שונות ובממוצע כ-5%. מחלה שכיחה זו, כאשר היא אינה מאוזנת, פוגעת באיכות החיים, מסכנת חיים עד כדי מוות, ומטילה עומס כבד על מערכות הבריאות והכלכלה בכל העולם. קיימים פערים גדולים בין היעדים לטיפול אופטימלי באסתמה כפי שנקבעו על ידי ארגון הבריאות העולמי לבין מצב החולים האסתמטים במציאות היום-יומית. הסיבות לפערים הן רבות פנים ומורכבות מאוד, והן כוללות גורמים התלויים בחולה עצמו, ברופא המטפל ובממסד הרפואי (2).
לאחרונה עולה קטגוריה נוספת של סיבות לפער בין הרצוי למצוי בטיפול בחולה האסתמטי והיא אי התאמתו של הטיפול התרופתי למחלתו של החולה המסוים. הטיפול התרופתי המומלץ כיום מאופיין בכך שהוא ניתן על פי דרגות חומרה קלינית של המחלה למיליוני חולים, ללא הבדל בין חולה לחולה באותה קבוצת חומרה, וזאת אף שמנגנוני המחלה עלולים להיות שונים באופיים ובמשקלם היחסי בחולים שונים באותה קבוצה. מצב זה נובע מכך שלרפואה הקלינית אין עדיין כלים זמינים להבדיל בין חולים שונים שחומרתם הקלינית זהה.
סקירה זו עוסקת בהיבטים של הטיפולים העתידיים באסתמה, שיאפשרו טיפול יעיל יותר לאותה תת-קבוצה של חולים שהאסתמה שלהם עמידה לכל הטיפולים הקיימים היום, כולל לסטרואידים סיסטמיים. תת-קבוצה זו היא אמנם קטנה מבחינה האחוז (10%-5%), אך באופן מוחלט מדובר בכמה עשרות מיליונים שצורכים כ-80% מעלות הטיפול באסתמה בכלל (3). נוסף על כך, הטיפול העתידי יתקוף את המחלה מזוויות פתוגנטיות שונות, כולל מניעה של הופעת המחלה בקבוצות סיכון, ילווה בפחות תופעות לוואי טוקסיות ואחרות, ובכך יאפשר גם היענות טיפולית גבוהה יותר לכלל החולים האסתמטים.
חלוקה של הטיפולים העתידיים באסתמה, כפי שהם מתפתחים היום
א. טיפול אימונומודולטורי שמטרתו לשנות את מסלולי הפעילות של לימפוציטים מסוג T ושל רצפטורים מסוג TLR, ובכך למנוע התפתחות אסתמה בקבוצות סיכון או לדכא פעילות של מחלה קיימת.
ב. טיפול המכוון לרצפטורים ולמתווכי דלקת בעלי תפקיד חשוב בפתוגנזת אסתמה ובעיצוב הפתולוגי (רימודלינג) של דרכי הנשימה (Biopharmaceutical Therapeutics).
ג. טיפולים פארמקוגנטיים המכוונים על פי הגנוטיפ של החולה המסוים (Genotyping and Pharmacogenetics).
ד. חידושים באימונותרפיה ספציפית בריניטיס אלרגית.
ה. טכנולוגיות עתידיות בטיפול באסתמה:
ה.1. מתודולוגיה שונה של אירוסולים לשיפור הכוונת התרופות והשפעתן המקומית.
ה.2. תרמופלסטיקה של הסימפונות.
הטיפולים העתידיים באסתמה
א. טיפולים אימונומודולטורים שמטרתם לשנות את מסלולי הפעילות של לימפוציטים מסוג T ושל רצפטורים מסוג TLRs Toll-Like Receptors)s) במטרה למנוע או לדכא אסתמה
תחום זה של המחקר הרפואי מנסה למצוא פתרונות עתידיים במטרה למנוע הופעת אסתמה ומחלות אלרגיות אחרות או במטרה להסיט במצב קיים את מסלולי החיסון מהכיוון האלרגי לכיוון הלא אלרגי. התחום התפתח מתוך “היפותזת ההיגיינה” שהוצעה לראשונה על ידי D. Strachen בשנת 1989. היפותזה זו הועלתה (4) לאחר תצפית אפידמיולוגית לפיה שכיחות דלקת אלרגית של העיניים והאף בילדים נמצאת ביחס הפוך למספר הילדים במשפחה. Strachen העלה לכן את ההיפותזה, כי זיהומים בגיל צעיר, בשל חשיפה לאחים שחלו במחלות זיהומיות, או אפילו היחשפותה של האם ההרה לפני הלידה לזיהומים של ילדיה האחרים, מונעים את התפתחות המחלות האלרגיות. יש התולים בהיפוכה של היפותזה זו את העלייה הדרמטית בהיארעות ובהחמרה של מחלת האסתמה בעולם המתועש. ההנחה היא, כי עלייה זו נובעת מהשיפור בתנאי ההיגיינה, מחד גיסא, ומהפחתת שיעור המחלות הזיהומיות, מאידך גיסא, על ידי שימוש נרחב באנטיביוטיקה.
במשך 19 השנים שחלפו מאז שהועלתה, שימשה ומשמשת היפותזת ההיגיינה בסיס למחקרים ענפים, הבודקים את הקשר האפידמיולוגי בין הלוקים במחלות זיהומיות מסוגים שונים (ויראליות, בקטריאליות, פטרייתיות ופרזיטריות) או אף בין חשיפה רק לתוצרי מיקרואורגניזמים, ללא התפתחות מחלה זיהומית (למשל ילדים שנולדו בכפר או אימהות שבזמן הריונן חיו בכפר והיו חשופות לבעלי חיים, לעבודות בחציר/מספוא וכיו”ב), מחד גיסא, לבין הסיכון להתפתחותן של מחלות אלרגיות, מאידך גיסא. כיום ניתן לומר בביטחון די רב, כי זיהומים על ידי מיקרואורגניזמים שונים, אך גם חשיפה לתוצריהם ללא התפתחות מחלה זיהומית, בשילוב תגובת המערכת החיסונית הטבעית (Innate Immunity) והאדפטיבית (Adaptive Immunity) יכולים להגן מפני התפתחות אסתמה ומחלות אלרגיות אחרות באנשים עם רגישות גנטית למחלות אלו, בעיקר אם החשיפות קורות בשנה הראשונה לחיים.
במקביל לתוצאות שעלו מהמחקרים האפדימיולוגיים, התפתח גם מחקר מעבדתי ובמודלים של אסתמה בבעלי חיים, שמנסה להשרות שינויים במערכת החיסון ולהסיטה מכיוון של תגובה אלרגית לתגובה לא-אלרגית. גם מקורם של ניסיונות אלו הוא בהיפותזת ההיגיינה ובתצפיות המראות כי חשיפה למיקרואורגניזמים מסיטה את התגובה של T לימפוציטים לכיוון תגובה של לימפוציטים מסוג Th1 הידועה כמדכאת התפתחות של מסלולי אלרגיה (5).
מחקרים של העת האחרונה מראים כי ניתן להגן על בעלי חיים מפני התפתחות אסתמה אלרגית בשיטות שונות של גירוי מערכת החיסון. שיטה אחת מבוססת על השריית תגובות של לימפוציטים Th1 באמצעות חיסון נגד חיידקים חיים או מתים, נגד תוצריהם (למשל LPS אנדוטוקסין) או בחיסון
ב-DNA או בנוקלאוטידים ממקור חיידקי. תגובות מושרות כאלו מצד לימפוציטים Th1 גורמות לייצור של המתווכים IFN-γ ,IL-12 ,IL-18 ,IL-23 שלכולם יש יכולת דיכוי של מסלולי לימפוציטים Th2 מעודדי אלרגיה, ולכן יכולת למנוע או לדכא התפתחות אסתמה.
שיטה אחרת המיועדת למנוע וגם לרפא אסתמה היא השיטה של השריית לימפוציטים T רגולטוריים (Tr). לימפוציטים מסוג Tr מסוגלים גם הם לדכא תגובות אלרגיות התלויות בתאי Th2, אך בניגוד לפעולתם של תאי Th1 הם עושים זאת במגע
בין-תאי או בהפרשה של ציטוקינים אנטי-אינפלמטוריים IL-10 ו/או TGF-β. הידע הנוגע להשריית תאי Tr לא רק בבעלי חיים אלא גם באדם מתרחב והולך תוך שימוש בשיטות גירוי שונות, כולל באלרגנים רקומביננטיים ובתוצרי חיידקים. מניפולציה של האותות המושרים על ידי TLRsי Toll-Like) (Receptors הנמצאים על APCי (Antigen Presenting Cellsי) היא שיטה נוספת המתבססת לאחרונה במטרה לכוון את מסלולי מערכת החיסון באסתמה לכיוון הרצוי. רצפטורים אלו שייכים למערכת החיסון הטבעי (Innate Immunity) ותפקידם להשרות תגובה חיסונית נגד מיקרואורגניזמים. בהיקשרם לליגנדים שונים, אלרגניים או לא-אלרגניים, ובהצגתם ללימפוציטים מסוג T קובעים רצפטורי TLRs את מסלול ההתפתחות של תאי T הספציפיים לליגנד המסוים שהוצג להם, אם הוא יהיה מסלול מהסוג המדכא תגובת אלרגיה (Th1), מהסוג המעודד אלרגיה (Th2) או מהסוג הרגולטורי (Tr). מניפולציה יאטרוגנית של TLRs לכיוון של המסלול הרצוי לנו ניתנת לביצוע כיום במודלים של אסתמה או של מחלות אלרגיה אחרות בבעלי חיים על ידי שימוש בליגנדים שונים ל-TLRs, כגון תוצרי חיידקים (אנדוטוקסינים), DNA ואוליגו-נוקלאוטידים של חיידקים, מיקובקטריה או חיידקים פרו-ביוטיים (8-6).
שימוש למשל באוליגו-נוקלאוטידים של DNA חיידקי מונע התפתחות אסתמה וגם מסיג לאחור אסתמה כרונית ורימודלינג במודלים של אסתמה בעכברים (9), ומדכא תגובות אלרגיות גם בבני אדם. ניסויים כאלו בבני אדם אסתמטים או עם נזלת אלרגית נמצאים כעת בשלבי מחקר שונים (7).
ב. טיפול ביולוגי המכוון לרצפטורים ולמתווכי דלקת בעלי תפקיד חשוב בפתוגנזת אסתמה וברימודלינג של דרכי הנשימה (Biopharmaceutical Therapeutics)
ההבנה ההולכת ומעמיקה בפתוגנזת האסתמה על כל תהליכי הדלקת המורכבים שבה פותחת אופקים חדשים לטיפול ביומולקולרי במחלה, לפחות בתת-הקבוצות שהן רפרקטוריות לטיפול הקונבנציונלי הקיים היום.
אחת מתוצאות התהליך הפתוגנטי באסתמה היא הרימודלינג של דרכי הנשימה ARי (Airway Remodeling). זהו תהליך פתולוגי המשנה את המבנה של דופן הסימפון, גורם להתעבותו ובכך להיצרות הסימפון ולהגברת תגובתיות היתר שלו. הדעה הרווחת היום היא, כי התהליך הדלקתי באסתמה הוא הגורם ל-AR. תהליך הרימודלינג מערב את כל מרכיבי דופן הסימפון, כולל פיברוזיס סובאפיתליאלי, נאו-וסקולריזציה, שריר חלק, בלוטות ריר. המחקרים חלוקים בתוצאותיהם לגבי השפעת קורטיקוסטרואידים, גם סיסטמיים, על הרימודלינג, אך בכל מקרה מוסכם, כי לא מושגת נסיגה מלאה של התהליך הזה, ושהוא כנראה האחראי להתמשכות הסימפטומים באסתמטים המטופלים באופן מקסימלי. מחקרים חדשים מצביעים על כך שציטוקינים, כגון: IL-1 ,IL-5 ,IL-6 ,IL-11 ,IL-13 הם ציטוקינים מעודדי פיברוזיס בעלי ביטוי יתר בחולה האסתמטי. גם פקטורי הגדילה TGF-β והמתווך CTGFי (Connective Tissue Growth Factor) המושרה על ידו בגירוי סיבי שריר חלק, הם פקטורים פיברוגניים חזקים מאוד in vitro וגם בסימפון של החולה האסתמטי (10). פקטורי גדילה אלו אינם מושפעים מטיפול קורטיקוסטרואידי לא in vitro וגם לא באסתמטים בחומרה בינונית עד קשה המקבלים טיפול פומי. נמצא כי טיפול בנוגדן ל-IL-5 באסתמטים בחומרה קלה גרם להפחתה גדולה באאוזינופיליה של דרכי הנשימה עם הפחתה בפיברוזיס הסובאפיתליאלית וברמות TGF-β. נוגדנים חד-שבטיים ל-5י-ILי ,IL-13 ונגד רצפטורים של IL-13 ,IL-14 נמצאים כבר בשלב של מחקר קליני כטיפול באסתמטים (10). גם נוגדנים חד-שבטיים נגד CTGF נמצאים כעת בשלבי מחקר קליני בפיברוזיס ריאתית אידיופטית ובעתיד אולי גם באסתמטים.
TNF-α נחשב גם הוא למתווך פיברוגני ודלקתי, וקיימות עדויות לחשיבותו הפוטנציאלית גם בפתוגנזה של אסתמה קשה. נוגדי TNF-α נמצאים כבר בשימוש רפואי בדלקת מפרקים ראומטואידית, והשפעותיהם נבדקות כעת גם באסתמטים רפרקטורים לקורטיקוסטרואידים. תוצאות של מספר מחקרים שבוצעו בעת האחרונה ודנו בשימוש בנוגדי TNF-α באסתמטים קשים מצביעות על שיפור באיזון הסימפטומים, בתפקודי הריאה ובאיכות החיים בתת-קבוצות של חולים קשים במיוחד (11). מכיוון שתהליך הרימודלינג של דופן הסימפון האסתמטי כולל גם אנגיוגנזיס ונאו-וסקולריזציה של התת-רירית, וכתוצאה משנית גם העצמה של פיברוזיס תת-אפיתליאלי, ייתכן שלתרופות הבולמות אנגיוגנזיס, שקיימות בשוק לאינדיקציות אחרות, יימצא בעתיד שימוש קליני גם למניעת רימודלינג באסתמטים שלא מגיבים לטיפול קונבנציונלי מקסימלי (10). עוד יעד לטיפול מולקולרי באסתמה הוא
ה-PPARgammaי (Peroxisome Proliferators-Activated Receptor gammaי) המשפיע על תהליכי דלקת כרונית
ורימודלינג (12).
ג. טיפולים פארמקוגנטיים המבוססים על פרופיל גנטי של המטופל (Genotyping and Pharmacogenetics)
פארמקוגנטיקה היא חקר השונות של התגובה לטיפול תרופתי כפונקציה של תורשתיות גנטית. מטרתה למצוא “טיפול אישי“ שיהיה מבוסס על הפרופיל הגנטי של המטופל, ולכן יהיה יעיל יותר מהתרופות הקונבנצינליות וגם יהיה ללא תופעות בלתי רצויות. אסתמה היא מחלה גנטית, עם פנטרציה משתנה, וגם המדדים FEV1 ו-PC20 עוברים בתורשה (14,13). נוסף על כך, בזמן שחולה מסוים מגיב פעמים חוזרות בצורה דומה מאוד לתרופה מסוימת, חולים אסתמטים שונים מאותה קבוצת חומרה קלינית מגיבים בשונות גדולה לאותה תרופה, כפי שזו מוערכת על ידי השפעה על FEV1, תגובה למטאכולין או על ידי מדדים של אטופיה. כל אלו מובילים למסקנה, כי בהיות אסתמה מחלה גנטית גם שונות התגובה לאותה תרופה בין החולים האסתמטים תלויה בשונות הגנטית של חולה אחד לעומת משנהו. משום כך אסתמה היא מחלה המהווה יעד למחקר פארמקוגנטי בשנים האחרונות (16,15).
הפארמקוגנטיקה מתחלקת לארבע תת-קטגוריות בהתאם להשפעת השונות הגנטית על התכונות הפארמקולוגיות של התרופה:
א. פארמקוקינטיקה - חוקרת את השפעת הגנטיקה על מטבוליזם התרופה כולל ספיגה, פיזור, זיקה לרקמה מסוימת, ביוטרנספורמציה והפרשה. ידוע למשל, כי המטבוליזם של כל אחת מהתרופות של שלושת הקטגוריות העיקריות בטיפול הקונבציונלי (בטא-אגוניסטים, קורטיקוסטרואידים ומווסתים של לויקוטריאנים) מראה שונות גדולה בין חולה אסתמטי אחד למשנהו, אך הבסיס הגנטי לשונות זו לא ממש נחקר. כדוגמה, כל
הבטא-אגוניסטים המשווקים הם תרופות ראצמיות, כלומר מכילות איזומר R ו-S. לאיזומר R יש תכונה ברונכודילטורית, והיא מדכאת תאי פיטום, ולעומת זאת איזומר S עלול להגביר את תגובתיות-היתר, ולכן את ההיצרות של הסימפונות. הבנה של הבסיס הגנטי למטבוליזם של
איזומר S עשויה לשפוך אור על שונות התגובה של אסתמטים שונים למרחיבי סימפונות.
ב. פארמקודינמיקה - חוקרת את התוצאות הביוכימיות והפיזיולוגיות של השימוש בתרופה ואת מכניזם הפעולה, כגון השפעת התרופה על אתר המטרה. שונות גנטית באתר המטרה של התרופה או באחד מהשלבים של שרשרת הפעולות הנגרמת מהפעלתו של אתר התרופה עלולה להכתיב את השפעת התרופה בכיוון של פעילות יתר או חסר גם אם ריכוז התרופה באתר המטרה הוא מספק.
ג. פארמקוגנטיקה של אידיוסינקרזיה בשל טיפול תרופתי היא חקר השפעת השונות הגנטית על כך שחולים מסוימים מפתחים תגובה לא צפויה לטיפול התרופתי.
ד. פארמקוגנטיקה של גנים המשפיעים על פתוגנזת המחלה תלך ותגדל ככל שיתגלו יותר גנים המשפיעים על הפתוגנזה ועל נטיית יתר להתפתחות אסתמה. בין המועמדים האפשריים גם גנים האחראים להתבטאות היתר של ארגינאז ומטבוליזם של N0י (17).
המחקרים הפארמקוגנטיים באסתמה שבוצעו עד היום כוללים את כל שלוש הקטגוריות העיקריות של התרופות,
בטא-אגוניסטים, גלוקוקורטיקוסטרואידים ומווסתי לויקוטריאנים. לגבי כל אחת מקבוצות התרופות נמצאו גנוטיפים שונים הנגרמים מפולימורפיזם של גנים האחראים לפעילות אותה תרופה וביכולתם להסביר תגובה שונה מצד חולים אסתמטים שונים לאותו טיפול תרופתי. עם זאת, עד היום, כל קשר שנמצא בין פולימורפיזם מסוים של גן בודד הקשור לאסתמה לבין תגובה מסוימת לאותה תרופה מסביר רק אחוזים בודדים מהשונות הכללית בתגובה לטיפול התרופתי.
דוגמאות לממצאים פארמקוגנטיים העשויים להשפיע על הטיפול באסתמה כוללות בתחום של קבוצת הבטא-אגוניסטים את הפולימורפיזם בגן המקדד את הרצפטור האדרנרגי בטא-2. חולי אסתמה המציגים ארגינין הומוזיגוטי במקום ה-16 שבגן הזה מגיבים לטיפול אקוטי בבטא-אגוניסט בברונכודילטציה גדולה יותר מאשר אלו המציגים גליצין הומוזיגוטי במקום 16, אך לעומת זאת מגיבים בדסנסיטיזציה מהירה וחזקה יותר בתגובה לטיפול קבוע בבטא-אגוניסטים קצרי טווח וארוכי טווח ובמקביל רגישותם למטאכולין עולה כאשר הם מטופלים בבטא-אגוניסטים ארוכי טווח, והם נוטים יותר להחרפות במהלך מחלתם (15). לגבי קבוצת התרופות של מווסתי לויקוטריאנים נמצאו פולימורפיזמים של הגן המקדד את LTC4 Synthase שמפחיתים את התגובה לאנטגוניסטים של הרצפטור ללויקוטריאנים (למשל Zafirlukast), לעומת פולימורפיזם אחר המשפר את התגובה. נמצאו גם פולימורפיזמים בגן המקדד את ה-5-LOי (Lipooxygenase-5) הגורמים להיעדר שיפור ב-FEV1 בתגובה לתרופות הבולמות את ה-5-LO (למשל התרופה Ziluten) או בתגובה לתרופות הנוגדות את הרצפטור ללויקוטריאנים (Zafirlukast), וזאת בהשוואה לשיפור ניכר באסתמטים עם הגן השכיח (15).
גם בקבוצת האסתמטים העמידים לסטרואידים (Steroid Resistant Asthma) נמצאו פולימורפיזמים בגנים המשפיעים על התגובה הקלינית לתרופה (15). למשל, נמצא כי פולימורפיזם מסוים בגן המקדד את אינטרלויקין 4 (IL-4י) גורם ייצור יתר של IL-4 וכנראה מסביר את העמידות לסטרואידים. פולימורפיזמים אחרים בגן המקדד את הרצפטור לגלוקוקורטיקואיד (GR) גורמים גם הם לעמידות לסטרואידים. לעומת זאת, פולימורפיזם מסוים של הגן המקדד את הרצפטור המאפשר הפרשה של קורטיקוטרופין CRHR1י CCorticotrophin Releasing Hormone) (Receptor 1 גורם לשיפור השפעתם של סטרואידים בשיאוף. לגבי תאופילין נמצאו פולימורפיזמים בגנים הקשורים במטבוליזם שלו, ומקטינים את הפרשתו מהגוף תוך סכנת יתר לטוקסיות או פולימורפיזמים אחרים הגורמים להתכווצות הסימפונות בתגובה לתאופילין ( 15).
התחום של פארמקוגנטיקה באסתמה עדיין נמצא בחיתוליו, אך התחזיות הן מבטיחות. הידע הנצבר בגנום האנושי, מחד גיסא, ושכיחות המחלה על עלויותיה האסטרונומיות, מאידך גיסא, יעודדו את החוקרים ואת חברות התרופות להעמיק את המחקר הפארמקוגנטי. בסופו של תהליך יימצא תבחין פרוגנוסטי שיהיה מבוסס על הפרופיל הגנטי של החולה הספציפי ויאפשר גם להאדיר את ההשפעה התרופתית וגם להימנע מתופעות בלתי רצויות. במקביל, אותה הבנה של הגנום האנושי תאפשר לתכנן תרופות חדשות על פי השונות הגנטית (פארמקוגנומיקה). מומחים חוזים כי בעוד עשור-שניים סביר כי הרופא המטפל בחולה האסתמטי שאינו מגיב אופטימלית לטיפול או לחילופין סובל באופן חריג מתופעות לא רצויות בטיפול (כגון: אוסטאופורוזיס, קטרקט מוקדם וכיו”ב) ישלח דגימת דם למעבדה, ויבקש פרופיל גנטי להתאמת תרופה לאסתמה וכי המלצה לביצוע פרופיל פארמקוגנטי תיכלל בהנחיות הקליניות לפחות לגבי חולים עם אסתמה קשה.
ד. חידושים באימונותרפיה ספציפית בריניטיס אלרגית
ריניטיס אלרגית שכיחה מאוד בחולי אסתמה, וכישלון באיזונה מקשה על איזון אופטימלי של האסתמה. מטרתה של אימונותרפיה ספציפית, המבוצעת על ידי מתן מנות הולכות וגדלות של האלרגן, היא לגרום סבילות (Tolerance) לאלרגן המחולל ועל ידי כך להקטין את התגובה האלרגית בחשיפה קלינית. בשנים האחרונות נעשים מאמצים לשפר את יעילות האימונותרפיה הספציפית ולהפחית את תופעות הלוואי בשיטות שונות (18).
שיטה אחת היא באמצעות תמציות אלרגנים תת-לשוניות, שהן בטוחות יותר מחיסון תת-עורי ויעילות לא פחות בריניטיס אלרגית. במטרה להעצים את האפקט האימונותרפי נבדקות שיטות נוספות בחיות מעבדה, ובחלק מהמקרים גם בחולים, שבהם מוסיפים לאלרגן שנגדו רוצים לחסן, אג‘ובנטים שמקורם בתוצרי חיידקים או ב-DNA חיידקי. מחקרים אחרים בודקים את היכולת להעצים את האפקט האימונותרפי הספציפי, ובד בבד להקטין את תופעות הלוואי המסוכנות, אם בשימוש בפפטידים אלרגניים במקום בכל האלרגן ואם באמצעות אלרגנים רקומביננטיים שיוצרים תגובה, אך לא מגיבים עם IgE, או אפילו בגישה גנטית של השתלת DNA האחראי ליצירת האלרגן בגוף החולה, כך שהוא ייצר בעצמו את האלרגן הספציפי (חיסון פנימי) (18).
ה. טכנולוגיות עתידיות בטיפול באסתמה
ה.1. שיפור במתודולוגיה של הכוונת תרופות באמצעות אירוסולים (Targeted Aerosol Drug Delivery)
התפתחויות טכנולוגיות של השנים האחרונות מאפשרות כבר כעת, ויאפשרו עוד יותר מכך בעתיד, לעצב משאפי תרסיס חכמים (Smart Inhalers) שמאפשרים חדירה ושקיעה סלקטיבית יותר של תרופות בתוך הריאות למטרות שונות כולל טיפול באסתמה.
הצורך שנכפה על חברות התרופות לעבור ממשאפי תרסיס (pMDI) המכילים גז פרופלנט CFC המזיק לשכבת האוזון, למשאפים עם הפרופלנט HFAי (HydroFluoroAlkane) הביא לחידוש נעוריו של משאף התרסיס הישן. התכונות השונות של HFA לעומת CFC משפיעות על יכולת ההובלה והשקיעה של התרופה, ומשום כך נוצר הצורך לפתח משאפים בטכנולוגיה שונה. כבר כיום משאפי HFA הנמצאים בשוק מאפשרים להוביל מרחיבי סמפונות וקורטיקוסטרואידם לסימפונות מרכזיים ופריפריים יותר מאשר משאפי CFC, בשל ריכוז גבוה יחסית של חלקיקים עדינים בתרסיס. כיום נערך מחקר מתודולוגי ענף לפיתוח משאפי תרסיס, המבוססים על HFA כפרופלנט, והמסוגלים לפי שעה במודל מעבדה לכוון את תרסיס התרופה לאזורים שונים בריאה (צד ימין או שמאל, אונה תחתונה או עליונה וכו‘) וקלינית גם להגיע באחוז גבוה הרבה יותר מאשר משאפים אחרים לסימפונות התוך-ריאתיים (כ-50% ללא תוספת ספייסר
ו-כ-75% עם תוספת ספייסר).
הקטנת קוטר פתח התרסיס מ-0.5 מ“מ ל-0.25 מ“מ, שינוי דינמי במיקום פתח ההתזה של התרסיס ביחס לפיית המשאף, ועיצוב של זרם אוויר-חלקיקים מבוקר בהתאם ליעד האנטומי של התרסיס יאפשר בעתיד להגיע לחלקי ריאה שונים לפי הצורך המשתנה ובאותו המשאף (למשל מנות מכוונות לכל אזור בנפרד) (19).
טכנולוגיית משאפים נוספת וחדשה הנמצאת כבר בשימוש באסתמה לגבי תרופות, כגון: בודזונייד, פנוטרול, איפרטרופיום וטיוטרופיום, היא תרסיס בשיטת ה-Soft Mist Inhalerי
(SMI-Respimatי) (20). מדובר במשאף תרסיס נוזלי על בסיס מים בלחץ, ללא צורך בגז פרופלנט, שהפייה שלו עוצבה בצורה ייחודית המשחררת שני סילוני תמיסה בו-זמנית הפוגעים זה בזה בזווית מתוכננת מראש תוך כדי יצירת ענן של חלקיקים עדינים מאוד. ריכוז החלקיקים העדינים מגיע לכדי 80%-65% מכלל החלקיקים, ועולה בהרבה על ריכוזם בתרסיס הרגיל או במשאפי האבקה. יתרון זה, נוסף על כך שענן החלקיקים נוצר לפרק זמן ארוך יחסית, מאפשרים גם שקיעה של כמות תרופה גדולה בהרבה בתוך הריאה ובסימפונות מרכזיים ופריפריים לעומת תרסיס רגיל או משאפי אבקה, ומאפשר גם קואורדינציה טובה יותר בטכניקת השאיפה לעומת תרסיס רגיל. יתרונות אלו מאפשרים להגיע לתוצאות קליניות בכמות קטנה כדי 50% מכמות אותן תרופות במשאף תרסיס רגיל (20).
טכנולוגיה אחרת קשורה בהתפתחויות בתחום
הננו-טכנולוגיה, ואפליקציה שלהן לתרופות הניתנות כתרסיס שאיפתי (Nanoenabled-Aerosols) מאפשרות ציפוי של גלוקוקורטיקואידים הנשאפים כאבקה על ידי שכבה דקה ביותר (ננומרית) של פולימרים ביולוגיים באמצעות טכנולוגית לייזר. שכבה ציפוי ננומרית כזו מתמוססת באופן איטי, ומאפשרת שחרור מושהה של התרופה בתוך הריאה, ומקטינה את הגעתה לרקמות אחרות. לפי שעה הטכנולוגיה נוסתה בבעלי חיים בלבד (21).
כל הטכנולוגיות האלו של משאפים חכמים ותרופות בשיאוף נמצאות בפיתוח ובמחקר קליני, ועתידות לשנות את יעילות הגעתן של תרופות אל תוך הריאה. בשל כך תגדל השפעתן הקלינית של התרופות, יפחת מינון התרופה הנדרש להשגת אפקט רפואי, ולעומת זאת יפחתו תופעות הלוואי התלויות במינון ובפיזור סיסטמי.
ה.2. תרמופלסטיקה של הסימפונות (Bronchial Thermoplasty)
תרמופלסטיקה של הסימפונות היא טכנולוגיה חדשה שמטרתה להשיג הפחתה בתגובת-היתר הברונכו-קונסטריקטורית באסתמה על ידי חימום הסימפונות (22). דרך תעלה של ברונכוסקופ סטנדרטי מועבר צנתר מיוחד המשדר גלי רדיו המעבירים אנרגייה תרמית לדופן הסימפון, ומחמם אותו עד
ל-650C, דרגת חום שמספיקה כדי להקטין את מסת השריר החלק, אך אינה גבוהה דייה כדי לגרום הרס או הצטלקות של הדפנות. הצורך בטכנולוגיה כזו עשוי להיות חיוני בעיקר
בתת-קבוצה של חולים אסתמטים קשים התלויים בסטרואידים סיסטמיים ללא תגובה מספקת או עם תופעות לוואי קשות בגין טיפול זה.
נמצא כי טיפול טרמופלסטי מפחית את תגובתיות-היתר של הסימפונות לתגר מטאכולין. הטיפול ניתן בהרדמה מלאה או בסדציה, ודורש שלושה טיפולים ברווח של שלושה שבועות לפחות, ובכל טיפול מטופלים מספר סימפונות שקוטרם מעל 3 מ“מ בתצפית ישירה דרך הברונכוסקופ. עד כה בוצעו מחקרים בודדים בבני אדם, והתוצאות מצביעות על כך שבחולי אסתמה קשים (Mean FEV1= 63%) המקבלים טיפול מקסימלי במרחיבי סימפונות וקורטיקוסטרואידים, כולל סיסטמיים (מחציתם גם על טיפול פומי בפרדניזולון), מושגת בטכנולוגיה זו, לאחר 22 שבועות, ירידה משמעותית בשיעור השימוש במרחיבי סימפונות מהירי פעולה, ושיפור בערך של FEV1 לפני מתן מרחיב סימפונות ובמדד שאלון בקרת אסתמה (Asthma Control Questionnaire Score) לעומת קבוצת ביקורת. לאחר 52 שבועות ההבדל ב-FEV1 לא נשמר, אך ביתר הפרמטרים הנ“ל הוא נשמר (22).
בטווח הקצר, הטיפול התרמופלסטי כרוך, בימים שלאחר הפעולה הראשונה, בהחרפת אסתמה עד כדי אשפוז ולעתים מלווה גם בתמט סגמנטרי, הדורש ברונכוסקופיה עקב פקקי ריר חוסמים. לפי שעה, נראה כי צורת טיפול זו דורשת מחקר נוסף ומעקב ארוך טווח להערכת ההשפעות המיטיבות והמזיקות, והיא עדיין לא בשלה ליישום קליני זמין.
סיכום
התפתחויות מרתקות מתרחשות בתחום הטיפול העתידי באסתמה, והן כוללות אימונומודולציה של מסלולי חיסון במטרה למנוע או לדכא אסתמה פעילה, טיפול ביולוגי המכוון נגד מתווכי אסתמה, טיפול “תפור אישית“ על פי פרופיל גנטי של החולה המסוים וגם טכנולוגיות עתידיות של “משאפים חכמים“ ושל העברת תרופות מתוחכמת. כל הפיתוחים האלו עתידים להביא למהפך בטיפול בקבוצת החולים האסתמטים הקשים והעמידים לטיפולים הקיימים היום בתקופה של 15-5 שנים. מפיתוחים אלו ייהנו גם החולים האסתמטים הקלים יותר.
References
1. סקר הימצאות אסתמה בילדי כיתות ח’ בישראל. משרד הבריאות, המרכז הלאומי לבקרת מחלות. מרץ 2007 פרסום מספר 302
2. Varsano S. Reasons for the gap between asthma in reality and GINA guidelines. Harefuah 2007;146:280-284
3. van Ganse E, Laforest L, Pietri G, et al. Persistent asthma: disease control, resource utilization and direct costs. Eur Respir J 2002;20:260-267
4. Strachen DP. Hay fever, hygiene and household size. Br Med J
1989;299:1259-1260
5. Wohlleben G, Erb K J. Immune stimulatory strategies for the prevention and treatment of asthma. Curr Pharmaceutic Design 2006;12:3281-3292
6. Fweleaszko W, Jaworska J, Hamelmann E. Toll-like receptors- novel targets in allergic airway disease (probiotics, friends and relatives). Euro J Pharmacol 2006;533:308-318
7. Racila DM, Kline JN. Perspectives in asthma: Molecular use of microbial products in asthma prevention and treatment. J Allergy Clin Immunol 2005;116:1202-1205
8. Broide DH. DNA vaccines: An evolving approach to the treatment of allergic disorders. Allergy Asthma Proc 2005;26:195-198
9. Jain VV, Businga TR, Kitagaki K, et al. Mucosal immunotherapy with CpG oligodeoxynucleotides reverse a murine model of chronic asthma induced by repeated antigen axposure. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
2003;285:1137-1146
10. Das AM, Griswold DE, Torphy TJ, et al. Biopharmaceutical therapies for asthma remodeling. Curr Pharmaceut Design 2006;12:3233-3240
11. Brightling C, Berry M, Amrani Y. Targeting TNF-α: A novel therapeutic approach for asthma. J Allergy Clin Immunol 2008;121:5-10
12. Park SJ, Lee YC. Peroxisome proliferators-activated receptor gamma as a novel therapeutic target in asthma. J Asthma 2008;45:1-8
13. Wilk JB, Djousse L, Arnett DK, et al. Evidence for major genes influencing pulmonary function in the NHLBI family heart study. Genet Epidemiol 2000;19:81-94
14. Palmer LJ, Burton PR, James AL, et al. Familial aggregation and heritability of asthma-associated quantitative traits in a population-based sample of nuclear families. Eur J Hum Genet 2000;8:853-860
15. Tantisira KG, Weiss ST. The pharmacogenetics of asthma therapy. Current Drug Targets 2006;7:1679-1708
16. Wechsler ME, Israel E. How Pharmacogenomics will play a role in the management of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:12-18
17. Zimmermann N, King NE, Laporte J, et al. Dissection of experimental asthma with DNA microarray analysis identifies arginase in asthma pathogenesis. J Clin Invest 2003;111:1863-1874
18. Passalacqua G, Ciprandi G. Novel therapeutic interventions for allergic rhinitis. Expert Opin Investig Drugs 2006;15:1-11
19. Kleinstreuer C, Shi H, Zhang Z. Computational analyses of a pressurized metered dose inhaler and a new drug-aerosol targeting methodology. J Aerosol Med 2007;20:294-309
20. Dalby R, Spallek M, Voshaar T. A review of the Respimat soft mist inhaler. Int J Pharmaceutics 2004;283:1-9
21. Patel AR, Vavia PR. Nanotechnology and pharmaceutical inhalation aerosols. Indian J Exp Biol 2007;45:166-174
22. Pavord DI, Cox G, Thomson NC, et al. Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1185-1191
References
1. סקר הימצאות אסתמה בילדי כיתות ח’ בישראל. משרד הבריאות, המרכז הלאומי לבקרת מחלות. מרץ 2007 פרסום מספר 302
2. Varsano S. Reasons for the gap between asthma in reality and GINA guidelines. Harefuah 2007;146:280-284
3. van Ganse E, Laforest L, Pietri G, et al. Persistent asthma: disease control, resource utilization and direct costs. Eur Respir J 2002;20:260-267
4. Strachen DP. Hay fever, hygiene and household size. Br Med J
1989;299:1259-1260
5. Wohlleben G, Erb K J. Immune stimulatory strategies for the prevention and treatment of asthma. Curr Pharmaceutic Design 2006;12:3281-3292
6. Fweleaszko W, Jaworska J, Hamelmann E. Toll-like receptors- novel targets in allergic airway disease (probiotics, friends and relatives). Euro J Pharmacol 2006;533:308-318
7. Racila DM, Kline JN. Perspectives in asthma: Molecular use of microbial products in asthma prevention and treatment. J Allergy Clin Immunol 2005;116:1202-1205
8. Broide DH. DNA vaccines: An evolving approach to the treatment of allergic disorders. Allergy Asthma Proc 2005;26:195-198
9. Jain VV, Businga TR, Kitagaki K, et al. Mucosal immunotherapy with CpG oligodeoxynucleotides reverse a murine model of chronic asthma induced by repeated antigen axposure. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
2003;285:1137-1146
10. Das AM, Griswold DE, Torphy TJ, et al. Biopharmaceutical therapies for asthma remodeling. Curr Pharmaceut Design 2006;12:3233-3240
11. Brightling C, Berry M, Amrani Y. Targeting TNF-α: A novel therapeutic approach for asthma. J Allergy Clin Immunol 2008;121:5-10
12. Park SJ, Lee YC. Peroxisome proliferators-activated receptor gamma as a novel therapeutic target in asthma. J Asthma 2008;45:1-8
13. Wilk JB, Djousse L, Arnett DK, et al. Evidence for major genes influencing pulmonary function in the NHLBI family heart study. Genet Epidemiol 2000;19:81-94
14. Palmer LJ, Burton PR, James AL, et al. Familial aggregation and heritability of asthma-associated quantitative traits in a population-based sample of nuclear families. Eur J Hum Genet 2000;8:853-860
15. Tantisira KG, Weiss ST. The pharmacogenetics of asthma therapy. Current Drug Targets 2006;7:1679-1708
16. Wechsler ME, Israel E. How Pharmacogenomics will play a role in the management of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:12-18
17. Zimmermann N, King NE, Laporte J, et al. Dissection of experimental asthma with DNA microarray analysis identifies arginase in asthma pathogenesis. J Clin Invest 2003;111:1863-1874
18. Passalacqua G, Ciprandi G. Novel therapeutic interventions for allergic rhinitis. Expert Opin Investig Drugs 2006;15:1-11
19. Kleinstreuer C, Shi H, Zhang Z. Computational analyses of a pressurized metered dose inhaler and a new drug-aerosol targeting methodology. J Aerosol Med 2007;20:294-309
20. Dalby R, Spallek M, Voshaar T. A review of the Respimat soft mist inhaler. Int J Pharmaceutics 2004;283:1-9
21. Patel AR, Vavia PR. Nanotechnology and pharmaceutical inhalation aerosols. Indian J Exp Biol 2007;45:166-174
22. Pavord DI, Cox G, Thomson NC, et al. Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1185-1191