תקציר
טרשת העורקים היא הגורם המוביל לתחלואה ולתמותה באוכלוסייה הבוגרת בארץ ובעולם המערבי. הפרעות בשומני הדם הן אחד הגורמים העיקריים להתפתחות מואצת ומוקדמת של טרשת העורקים. מבין הליפופרוטאינים השונים עיקר החשיבות כגורם לטרשת מואצת מיוחסת
ל-LDL. בחמש עשרה השנים האחרונות הוכיחו מחקרים רבים כי בהתייחס ל-LDL, ככל שרמתו נמוכה יותר כך ייטב ומכאן האמרה The Lower the Better. עם זאת, חשוב לזכור, ההפחתה בסיכון הטרשתי בשל הורדה אגרסיבית של LDL אינה עולה על כ-35%. מאחר ש-HDL הוא ליפופרוטאין אנטי-אטרוגני, ועם ההתקדמות הרבה שחלה בהבנה של מטבוליזם ליפופרוטאין זה והגורמים הקובעים את רמתו בפלזמה, נעשו בשנים האחרונות מאמצים למציאת תרופות היכולות להביא להגברת רמת HDL בדם, מתוך אמונה כי יהיה בכך כדי להביא הפחתה נוספת בסיכון הטרשתי. בחמש השנים האחרונות דווח על מספר עבודות שבהן נבדקה ההשפעה של העלאת רמת HDL בפלזמה, בעיקר דרך מנגנון עיכוב CETP על הפחתת הסיכון הכלילי. בסקירה זו נביא את העבודות המובילות בנושא, ההשערות השונות המנסות להסביר מדוע לא התבטאה ההגברה המשמעותית ברמת HDL בהפחתה של תחלואה ותמותה טרשתית, ומהו העתיד לגבי ההנחה שכאשר מדובר ב-HDL הרי ש-The Higher the Better.
מבין כל קבוצות הליפופרוטאינים השונות ה-LDL הוא בעל הפוטנציאל הטרשתי ביותר. כניסת הסטטינים לשימוש קליני לפני כ-20 שנה הביאה למהפך ביכולתנו להוריד בצורה ניכרת את רמת ה-LDL בפלזמה והיא שאפשרה להוכיח, כי הורדת רמת LDL מביאה להפחתה משמעותית בסיכון הטרשתי. זה כ-15 שנים הולכות ומתרבות העדויות הקליניות לכך שהורדת רמת LDL לערכים נמוכים ביותר מתבטאת בירידה משמעותית של הסיכון הטרשתי מבחינת התמותה והתחלואה, הן הכלילית והן הצרברלית, והאמרה The Lower the Better קנתה לה אחיזה בקרב הקהילה הרפואית. הפרופיל הבטיחותי הגבוה של הסטטינים תרם גם הוא לשימוש הגובר והולך בתרופות אלה, הן במניעה שניונית והן במניעה ראשונית, ולהפיכתן לאחת מקבוצות התרופות הנפוצות ביותר בעולם. עם זאת, חשוב לזכור כי כפי שעולה מהמחקרים השונים, ההפחתה בסיכון הטרשתי שניתן להשיג על ידי שימוש אופטימלי ככל שיהיה בסטטינים היא מוגבלת, ומגיעה, במקרה הטוב, להפחתה בתמותה ובתחלואה של כ-35% בלבד, דהיינו: ביותר ממחצית האנשים המטופלים בסטטינים ההורדה של רמת ה-LDL לא תתרגם להשפעה קלינית של שיפור בבריאותם.
טרשת העורקים היא הגורם הראשון במעלה לתמותה ולתחלואה באוכלוסייה הבוגרת, ועקב כך מושקעים משאבים רבים בניסיון להבנת הפתוגנזה שלה ולמציאת דרכי טיפול שיוכלו להפחית, ולו במידה קלה, את שכיחותה. הבנתנו את המחלה הטרשתית כמחלה דלקתית סיסטמית הביאה בשנים האחרונות למאמצים רבים בחיפוש אפיקי טיפול נוספים הן מבחינת שומני הדם והן מבחינת ההשפעה על גורמים אחרים המשפיעים על התקדמות הטרשת. בהתייחס למטבוליזם שומני הדם הופנתה בשנים האחרונות תשומת הלב ל-HDL.
ל-HDL, שחשיבותו בפתוגנזה של התהליך הטרשתי התגלתה זמן רב לאחר גילוי ה-LDL, תפקיד ייחודי מבין כל הליפופרוטאינים בהיותו אנטי אתרוגני. בדומה להיפותזת ה-LDL, שבה נטען והוכח לא רק שרמות מוגברות של LDL מהוות גורם סיכון עיקרי בהתפתחות הטרשת, אלא גם שהורדת רמת ליפופרוטאין זה מפחיתה את הסיכון הטרשתי, התפתחה גם היפותזת ה-HDL, שחלקה הראשון טוען, כי רמה נמוכה של ליפופרוטאין זה היא גורם עיקרי בהתפתחות טרשת העורקים וחלקה השני טוען, כי העלאת רמת HDL תביא למניעת התקדמות הטרשת.
נכונות החלק הראשון של היפותזת ה-HDL היא קלה יותר להוכחה. זה יותר מ-30 שנה מחקרים אפידימיולוגיים רבים מראים את היחס ההפוך שקיים בין רמת HDL לסיכון הטרשתי (2,1). המסקנה שעולה ממחקרים אלה היא, שרמה נמוכה של HDL היא גורם סיכון עצמאי לטרשת שאינו תלוי בליפופרוטאינים אחרים, וברמה העולה על 60 מ“ג/ד“ל הוא נחשב כגורם מגן בפני טרשת. עם זאת, ראוי לציין כי קיימת גם דעת מיעוט הטוענת כי רמה נמוכה של HDL אינה אלא סמן לקיום גורמי סיכון אחרים לטרשת (דוגמת תסמונת מטבולית או היפרטריגליצרידמיה). לפי דעה זו, ל-HDL אין תפקיד בפתוגנזה של התהליך הטרשתי.
השערות להסבר המנגנון המדויק האחראי להשפעה האנטי-אתרוגנית של ה-HDL
המנגנון המדויק האחראי להשפעה האנטי-אתרוגנית של ה-HDL אינו ברור, והועלו בין השאר מספר אפשרויות להסברתו:
1. ל-HDL תפקיד מרכזי בתהליך המכונה
Reverse Cholesterol Transport
זה תהליך שבו נקלטים עודפי כולסטרול מתאים שונים, ביניהם מקרופגים טעוני שומן שלהם תפקיד חשוב בהאצת התהליך הטרשתי. הרחקת הכולסטרול ממקרופגים אלה ע“י HDL מביאה למניעת התקדמות הטרשת.
2. HDL הוא אנטי-אוקסידנט
מאחר שחמצון ה-LDL הוא שלב חשוב בהתפתחות הטרשת, הרי שעיכוב תהליך החמצון מביא להאטת הטרשת.
3. התהליך הטרשתי הוא תהליך דלקתי סיסטמי
ל-HDL פעילות אנטי-דלקתית (למשל, על ידי עיכוב פעילות מולקולות אדהזיה, שלהן תפקיד חשוב בהתקדמות הרובד הטרשתי).
4. ל-HDL השפעה חיובית על שלמות ועל תפקוד האנדותל
השפעה חיובית זאת משפיעה על מניעת קרע ברובד הטרשתי.
5. HDL מעכב את תהליך הקרישה, מחד גיסא,
ומגביר את הפעילות הפיברינוליטית, מאידך גיסא
לשני מנגנונים אלו תפקיד חשוב באירוע הכלילי החד.
HDL .6 מביא להגברת ייצור
ופעילות NO, הגברת פעילות זאת מביאה לשיפור בטונוס הווסקולרי
בחלק השני והקשה יותר להוכחה בהיפותזת ה-HDL נטען כי הגברת רמת HDL תגרום לעיכוב התהליך הטרשתי ועל ידי כך להפחתת אירועים כליליים בפרט וקרדיו-וסקולריים בכלל. מקור הקשיים בהוכחת טענה זו הוא במספר סיבות וביניהן העובדה כי כפי שנאמר לעיל, רמה נמוכה של HDL קשורה להפרעות מטבוליות נוספות, ומכאן הקושי שיש בבידוד ההשפעה של כל שינוי ברמת HDL שתיווצר מהתערבות רפואית, מההשפעה שיש לו גם על גורמים אלה. נוסף על כך, אין בידינו אמצעים יעילים ותרופות יעילות להגברת רמת HDL. שינוי הרגלי חיים (כתזונה נכונה, פעילות גופנית יום-יומית, הפסקת עישון ושתייה מתונה של אלכוהול) מביא לעלייה ממוצעת של כ-10% בלבד ברמת HDL. נוסף על כך, היכולת של תרופות היפוליפידמיות, דוגמת סטטינים ופיברטים בהגברת רמת HDL, גם היא מתונה במקרה הטוב. חומצה ניקוטינית (שכמעט אינה בשימוש עקב תופעות לוואי) נחשבת ליעילה ביותר מבין התרופות ההיפוליפידמיות להגברת רמת HDL, וגם היא מעלה את רמתו בלא יותר מ-20%. למרות קשיים אלו, ממספר מחקרים קליניים תרופתיים התקבל הרושם לנכונות היפותזת ה-HDL י (3). כך למשל, במספר מחקרים גדולים שבהם טופלו אנשים עם היפרטריגליצרידמיה בפיברטים נצפתה הפחתה בשיעור אירועים
קרדיו-וסקולריים. אף על פי שממחקרים אלה קשה היה לבודד עד כמה השפעה מיטבית זאת הייתה קשורה בהגברת רמת HDL, מחד גיסא, או בהפחתה ברמת ליפופרוטאינים עשירי טריגליצרידים, מאידך גיסא, התקבל הרושם, כי להגברת רמת HDL חשיבות רבה במניעת הטרשת (הגברת רמת HDL ב-1% מביאה לירידה של 1% בסיכון הטרשתי) - חשיבות הדומה לזו של הפחתת רמת ה-LDL (שהורדה של 1% בו מביאה להפחתה של 1% בשיעור הופעת טרשת). עם ההתקדמות הרבה בהבנה של השלבים השונים במטבוליזם של HDL החלו גם הניסיונות השונים למציאת תרופות הפועלות בצורה כמעט ייחודית להגברה משמעותית של רמתו בדם מתוך תקווה כי יהיה בכך כדי לאמת סופית את תאוריית ה-HDL (י4) ולתת בידי הקהילה הרפואית אפיק תרופתי נוסף במאבק להפחתת התחלואה והתמותה מטרשת עורקים.
מטבוליזם HDL הוא רב שלבי ומשתתפים בו סוגים שונים של אנזימים, חלבונים ורצפטורים. HDL מופרש (בעיקר מהכבד וכן מהמעי) בצורת חלקיק בלתי בשל המורכב מפוספוליפיד המחובר לאפוליפופרוטאין A1 (שהוא האפופרוטאין העיקרי ב-HDL). חלקיק בלתי בשל זה מופרש לפלזמה ובתהליך ההבשלה
האינטרה-וסקולרי, שבמהלכו הופך HDL בלתי בשל ל-HDL בשל, קיימים מסלולים מטבוליים רבים הכוללים התחברות לרצפטורים שונים הנמצאים על התאים (ומתווכים בקליטת כולסטרול חופשי מהתא), פעילויות אנזימטיות שונות (כולל אסטריפיקציה של הכולסטרול החופשי על פני ה-HDL) ופעילות גורמי שחלוף שונים (המעבירים את הכולסטרול-אסטר שנמצא על HDL לליפופרוטאינים אחרים בשחלוף תמורת טריגליצרידים). HDL יכול גם להיקשר לרצפטורים בתאי הכבד הקולטים את
הכולסטרול-אסטר לצורך שימוש חוזר בו או לחילופין להרחקתו מהגוף. סך פעילות מסלולים מטבוליים אלה קובע את רמת ה-HDL בפלזמה, והתערבות בכל אחד ממסלולים אלה יכולה לשנות את רמתו.
מספר עבודות בבני אדם בהתייחס לרמה גבוהה של HDL
ב-5 השנים האחרונות פורסמו מספר עבודות בבני אדם (שהבולטות ביניהן מובאות בהמשך) שמטרתן הייתה לבחון את ההשערה, כי בהתייחס ל-HDL הרי ש-The Higher the Better.
1. העלאת רמת אפוליפופרוטאין A1
כאמור, אפופרוטאין זה הוא העיקרי בחלבוני ה-HDL. ניסן וחבריו הראו (5) כי הזרקה שבועית של סוג מסוים של אפוליפופרוטאין A1 (המכונה אפוליפופרוטאין A1 מילנו) לאנשים לאחר אוטם שריר הלב הביאה להפחתה בהתקדמות הרובד הטרשתי (כפי שנבדק על ידי אולטרה-סאונד
אינטרה-וסקולרי - IVUS). עבודה תצפיתית זו מחזקת את ההנחה כי הגברת רמת HDL אכן מביאה להפחתה בהתקדמות הטרשת.
2. עיכוב פעילות CETPי (Cholesterol Ester Transfer
Protein)
אחד המסלולים החשובים במטבוליזם ה-HDL בגופנו הוא תהליך שחלוף שבמהלכו עוברת מולקולת כולסטרול-אסטר
מ-HDL לליפופרוטאינים אחרים, וזאת תמורת קליטת מולקולת טריגליצריד על ידי HDL. השחקן העיקרי בשחלוף זה הוא חלבון המכונה CETP. פעילות מוגברת של CETP מחישה את השחלוף ומביאה בכך להפחתת רמת HDL בפלזמה (6). תצפיות אפידמיולוגיות באוכלוסיות שונות הצביעו על יחס ישר בין פעילות CETP לסיכון הכלילי. באוכלוסיות שלהן פעילות CETP נמוכה יש רמות HDL גבוהות ושיעור נמוך של טרשת עורקים ולהפך. מכאן ההשערה, כי על ידי הפחתת פעילות CETP ניתן יהיה להעלות את רמת ה-HDL בפלזמה, דבר שצפוי כי יביא לירידה בסיכון להופעת טרשת. לנוכח דברים אלה, ולמרות חילוקי הדעות שהתגלעו בין החוקרים השונים לגבי ההיגיון בקונספט של דיכוי פעילות מסלול CETP כאמצעי להפחתת טרשת העורקים (7), פותחו מספר תרופות הגורמות להעלאה ניכרת ביותר ברמת HDL על ידי עיכוב CETP. המחקרים הראשונים שבוצעו במודלים של חיות ניסוי היו מוצלחים, והראו כי התרופה מביאה הן להגברה ניכרת ברמת HDL והן להפחתת העומס הטרשתי בצורה ברורה ומשמעותית יחסית לחיות הביקורת (8). מחקרים אלה נתנו יסוד להניח, כי היפותזת ה-HDL אכן נכונה, וכי יש בידינו תרופה יעילה שבדומה לפריצת הדרך שהביאו הסטטינים, תביא אותנו לעידן חדש ביכולתנו לגרום הפחתה נוספת בשכיחות המחלה הטרשתית בבני אדם. לנוכח זאת, החלו הניסיונות בבני אדם.
התרופה הראשונה מבין מעכבי CETP שדווחו לגביה תוצאות מחקרים בבני אדם, היא Torcetrapib. בשנתיים האחרונות פורסמו 3 מחקרים גדולים בנדון (כולם אקראיים, כפולי-סמיות,ובוצעו בהתאם לכל הכללים המקובלים במחקרים קליניים איכותיים). בכולם ניתן Torcetrapib כתוספת לאטורווסטטין, ונבדקה השפעת התרופה על הפרופיל הביוכימי, מחד גיסא, ועל השינוי בסיכון הטרשתי, מאידך גיסא. המסקנה המשותפת לכל המחקרים היא שאף על פי שמבחינה ביוכימית התרופה עשתה את המצופה ממנה, הרי שהיא נכשלה כישלון חרוץ בהוכחת ההשערה של The Higher the Better. העלייה הרבה והמשמעותית ברמת HDL כתוצאה משימוש
ב-Torcetrapib לא הביאה להשפעה המצופה של מניעת התקדמות התהליך הטרשתי. יתר על כן, בחלק מהמחקרים התמותה והתחלואה בקבוצת המטופלים בתרופה היו גבוהות מאלה שהיו בקבוצת הביקורת:
1. מחקר ILLUMINATE: מחקר שבו נכללו מעל 15,000
איש בסיכון כלילי גבוה שטופלו באטורווסטטין עם או ללא Torcetrapib. התרופה הביאה להעלאת רמת HDL ב-72% ונוסף על כך לירידה של כ-25% ברמת LDL. עם זאת, ובניגוד לכל הציפיות, השפעה רצויה זו על הפרופיל השומני לא הביאה לשיפור כלשהו בתחלואה ובתמותה הקרדיו-וסקולרית. בקבוצה המטופלת נצפתה עלייה בתמותה הכוללת כמו גם בתמותה הקרדיו-וסקורלית, ועקב כך המחקר הופסק טרם השלמתו (9).
2. מחקר ILLUSTRATE: המחקר כלל מעל 1,100 נבדקים עם מחלת לב כלילית שטופלו באטורווסטטין עם או בלי תוספת Torcetrapib במשך כשנתיים. למרות השגה של רמות LDL נמוכות ועלייה משמעותית ברמת HDL בקבוצה שטופלה בתרופה, לא נצפה (בבדיקה על ידי IVUS) שינוי בנפח האתרומה בעורקים הכליליים בהשוואה לקבוצת האינבו (10).
3. מחקר RADIANCE: המחקר כלל 2 תת-מחקר (מספר 1
ומספר 2 שבהם השתתפו מעל 1,500 נבדקים) ובו נבדקה השפעת Torcetrapib על התקדמות הטרשת בעורקי התרדמה (הדבר נבדק באמצעות דופלר של עורקי הצוואר ובדיקת השינוי ב-IMT– Intimal Medial Thickness). גם כאן, למרות השיפור הביוכימי הבולט בפרופיל HDL לא נמצא הבדל בהתקדמות
ה-IMT בין הקבוצה המטופלת לקבוצת הביקורת (12,11).
גודל האכזבה לגבי השיפור הקליני מ-Torcetrapib היה כגודל הציפיות. בעקבות 3 המחקרים הנ“ל הופסקו הניסיונות
בתרופה (13), והוחל הדיון בחיפוש הסיבות שגרמו לכישלון הבלתי צפוי: השיפור הביוכימי המצופה (שהביא לא רק להגברת משמעותית ברמת HDL, אלא גם לירידה ברמת LDL) לא הביא לתוצאות הקליניות המצופות.
השערות עיקריות בניסיון להסביר את הכישלון בהפחתת הסיכון הטרשתי
הוצעו מספר השערות עיקריות בניסיון להסביר את הכישלון הנ“ל, ולכל אחת מהן משמעות וחשיבות קלינית שונה לגבי ראייתנו את העתיד של פיתוח תרופות המבוססות על המודל של הגברת רמת HDL כאמצעי להפחתת הסיכון הטרשתי:
1. הכישלון הוא ייחודי לתרופה עקב תופעות לוואי
off-target של התרופה
המצדדים בהסבר זה טוענים, כי תופעות לוואי טוקסיות שהן ייחודיות לתרופת ה-Torcetrapib (ושאינן קשורות למנגנון עיכוב CETP) הן שביטלו את האפקט המיטיב הצפוי כתוצאה מהגברת רמת ה-HDL. תופעות לוואי של ה-Torcetrapib, כפי שנצפו במחקרים השונים, כוללות עלייה קלה בערכי לחץ דם סיסטוליים, שינויים בציר רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון עם עלייה ברמת מינרלוקורטיקואידים ושינויים ברמות אשלגן, נתרן וביקרבונט בפלזמה. לפי הסבר זה, ייתכן שתרופות אחרות הפועלות באותו מנגנון לעיכוב CETP ושבניגוד
ל-Torcetrapib יהיו נטולות תופעות לוואי אלה, יראו הפחתה בסיכון הקרדיו-וסקולרי כתוצאה מהגברת רמת HDL.
2. הסיבה לכישלון היא בכך שהקונספט של עיכוב
CETP כמודל להגברת HDL ועל ידי כך הפחתת הטרשת הוא שגוי מעיקרו (14)
כך למשל, ייתכן שעיכוב CETP מביא להיווצרות
תת-אוכלוסיות של HDL שאינן פונקציונליות. המצדדים בהשערה זו טוענים שפעילות תקינה של CETP היא חיונית ל-Reverse Cholesterol Transport והתערבות במנגנון זה, גם אם היא מביאה להגברה כמותית ברמת HDL, גורמת יצירת HDL פגום מבחינה תפקודית, דבר המתבטא בביטול השפעת HDL על אחד או יותר מהמסלולים המטבוליים שבהם הוא מונע טרשת. המצדדים בהסבר זה אינם שוללים את נכונות היפותזת ה-HDL, אך הם טוענים כי הדרך הטיפולית הנכונה אינה על ידי עיכוב CETP, אלא יש לחפש מסלולים אחרים, שבהם העלאת רמת HDL תביא להפחתת הטרשת.
נכון לכתיבת סקירה זו, Torcetrapib היא היחידה מבין מעכבי CETP שדווחו לגביה תוצאות ניסויים קליניים. כיום מתבצעים ניסויים קליניים בתרופות נוספות מעכבות CETP (דוגמת Anacetrapib). תוצאות מחקרים אלה, שידווחו בשנים הקרובות, יוכלו לאמת או לשלול אם תאוריות אלה נכונות ולרמז אם אמנם יש היגיון במאמץ לפתח תרופות המעלות רמת HDL במנגנון זה.
3. הכישלון נובע מכך שתיאוריית ה-HDL היא שגויה
מיסודה
המצדדים בכך מאמינים כי אין ל-HDL כל תפקיד עיקרי ראשוני בהתפתחות הטרשת, ואין הוא אלא מעין סמן נלווה להפרעות מטבוליות אחרות. אי לכך יש לחפש אפיקי טיפול אחרים שאינם תלויי HDL להפחתת הטרשת.
הכישלונות שנצפו בטיפול ב-Torcetrapib הביאו את הקהילה הרפואית להרהור מחדש בנכונות תאוריית ה-HDL. השנים הקרובות יראו לנו אם יש מקום והיגיון להמשיך במאמצים לפתח דרכי טיפול חדשות המבוססות על תאוריה זו כאמצעי להפחתת התמותה והתחלואה מהמחלה הטרשתית.
סיכום
למרות האכזבה הרבה לנוכח תוצאות המחקרים שפורסמו עד עתה נראה כי טרם נאמרה המילה האחרונה בהשערה כי לגבי HDL,י The Higher the Better. יש להמתין לתוצאות מחקרים קליניים נוספים שיפורסמו בשנים הקרובות כדי שנוכל להוציא מסקנה אם הגברת רמת HDL, בין שעל ידי עיכוב CETP ובין שבהשפעה על מסלולים מטבוליים אחרים המביאים להגברת רמת ליפופרוטאין זה בפלזמה, אמנם תתורגם להפחתה בסיכון הקרדיו-וסקולרי. נכון להיום הדרך הטובה ביותר להפחתת הסיכון הטרשתי באנשים עם הפרעות בשומני הדם ורמת HDL נמוכה היא להוריד את רמת ה-LDL לערכים האופטימליים.
References
1. Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: four prospective American studies. Circulation 1989;79:8-15
2. Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, et al. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. NEJM 2007;357:1301-1310
3. Chapman MJ. Therapeutic elevation of HDL-cholesterol to prevent atherosclerosis and coronary heart disease. Pharmacol Ther 2006;111:893-908
4. Singh IM, Shishehbor MH, Ansell BJ. High-density lipoprotein as a therapeutic target: a systematic review. JAMA 2007;298:786-798
5. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2292-2300
6. Rader DJ. Molecular regulation of HDL metabolism and function: implications for novel therapies. J Clin Invest 2006;116:3090-3100
7. Hirano K, Yamashita S, Matsuzawa Y. Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein. Curr Opin Lipidol 2000;11:589-596
8. Morehouse LA, Sugarman ED, Bourassa P-A, et al. Inhibition of CETP activity by torcetrapib reduces susceptibility to diet-induced atherosclerosis in NZW rabbits. J Lipid Res 2007;48:1263-1272
9. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. NEJM 2007;357:2109-2122
10. Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al. Effect of torcetrapib on the progression of 1630coronary atherosclerosis. NEJM 2007;356:1304-1316
11. Kastelein JJ, van Leuven SI, Burgess L, et al. Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. NEJM 2007;356:1620-1630
12. Bots ML, Visseren FLJ, Evans GW, et al. Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2007;370:153-160
13. In interests of patient safety, Pfizer stops all torcetrapib clinical trials; company has notified FDA and is in the process of notifying all clinical investigators and other regulatory authorities. Pfizer news release, December 2, 2006 (Accessed October 30, 2007)
14. Tanigawa H, Billheimer JT, Tohyama J, et al. Expression of cholesteryl ester transfer protein in mice promotes macrophage reverse cholesterol transport. Circulation 2007;116:1267-1273