סוכרת
נוירופתיה סוכרתית

---

ד"ר יוסף קלינמן מנהל מחלקה פנימית, ביה"ח ביקור חולים, ירושלים

תקציר
נוירופתיה סוכרתית היא כיום אחת הבעיות הקשות והלא פתורות בטיפול בחולה הסוכרתי. הנוירופתיה גורמת לעלייה בתחלואה ובתמותה של חולי הסוכרת ופוגעת באיכות חייהם. אחד מכל ארבעה חולי סוכרת יסבול במהלך מחלתו מנוירופתיה. הטיפול מבוסס על העקרונות הבאים:
1) טיפול בגורם, קרי: איזון הסוכרת עד לנורמוגליקמיה
2) טיפול המבוסס על התהליך הפתוגני של המחלה,
כמו הימנעות מאלכוהול וטיפול בחומצה אלפא ליפואית, שנמצא לאחרונה כיעיל
3) טיפול סימפטומטי, שלאחרונה השתפר עם כניסתן
לשימוש של תרופות חדשות, כמו Pregabaline
ו-Duloxetine (הנכללות בסל הבריאות האחרון)
4) טיפול בגורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים, כמו יתר
לחץ דם, עישון והיפרליפידמיה


הקדמה

הפגיעה בעצבים הפריפריים ובמערכת האוטונומית היא אחד הסיבוכים הנפוצים בסוכרת. שכיחותה נעה בתחום 100%-10%  בתלות בקבוצות החולים שנבדקו. במחקרים גדולים שבוצעו בקרב חולי סוכרת נמצא כי כ-50% מהם פיתחו במהלך מחלתם פולינוירופתיה. עוצמת הפגיעה ושכיחותה תלויים באיזון הסוכרת ובמשך המחלה. באחד המחקרים הראשוניים בנושא זה, במעקב תצפיתי ארוך טווח, מצא Pirrat (1) כי תוך כעשר שנים התפתחה בקרב 20% מחולי הסוכרת נוירופתיה, ואילו לאחר כ-20 שנות מחלה התפתחה בקרב כחמישים אחוז מחולי הסוכרת נוירופתיה (מתוך מראה מקום 3, (Fig 50.1.
איזון הדוק של הסוכר ממתן או אף מונע את הפגיעה הנוירופתית, כפי שכבר נמצא בחולי סוכרת מסוג 1 במחקר ה-DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) (2). ממצאים אלו חזרו על עצמם גם בחולי סוכרת מסוג 2 במחקר DPKU (United Kingdom Prospective Diabetes Study) (4).
לנוירופתיה השלכות רבות הן ברמה של המטופל והן ברמה של החברה. הכאב, הפרעות השינה בגין כך ותסמונות חרדה ודיכאון פוגעים בתפקוד של החולה. החולה הסובל מתלונן גם על חוסר אנרגייה, על טשטוש כללי, על הפרעות ביכולת הריכוז ועל חוסר תיאבון. ממצאים אלו פוגעים לא רק בחולה אלא גם במשפחתו, בפריון ובתפקודו בעבודה ובחברה. הנוירופתיה גורמת לעלייה בצריכת משאבי הרפואה בשל עלות הטיפול בחולה, לביקורים במרפאות שונות, וגם בשל אי השתכרות של החולה ושל המטפלים בו. יש לזכור, כי רוב הסובלים מנוירופתיה הם אנשים צעירים הנמצאים במעגל היצרני של החברה, ולכן צריך להיות לחברה תמריץ מיוחד לפתח טיפול יעיל שיוכל להחזיר את החולה למעגל היצרני. הנוירופתיה ההיקפית, שהיא הנוירופתיה השכיחה ביותר, פוגעת בגפיים התחתונות ומאפשרת התפתחות זיהומים, כיבים ולבסוף עלולה להסתיים באמפוטציה של הגף. מחלת הרגל הסוכרתית היא הסיבה העיקרית לאשפוזים כתוצאה מסוכרת ולקטיעה שלא מטראומה (על הרגל הסוכרתית תפורסם כתבה נפרדת).


חלוקת הנוירופתיה לקבוצות

בהתאם לקונצנזוס שהתקיים לפני 20 שנה (5) חולקו הנוירופתיות מסוכרת למספר קבוצות.

Class I
נוירופתיה תת-קלינית, שבה יש הפרעות בבדיקות מעבדה נוירולוגיות ללא תלונות או חסרים נוירולוגיים קליניים.
את התסמונת המעבדתית התת-קלינית ניתן לחלק
לתת-קבוצות:
XDE: Abnormal Electro Diagnostic Test שבו יש הפרעה בהולכה העצבית ובאמפליטודה של ההולכה.

TSQ: Abnormal Quantitation Sensory Test שבו יש הפרעה בתחושת מגע או בתחושת ויברציה ובתחושת חום וקור.

TFA: Abnormal Autonomic Function Test שבו יש פחות שינויים בקצב הלב, ותגובה מאוחרת של האישונים לגירוי אור.

Class II
נוירופתיה קלינית שבה יש ממצאים קליניים ומעבדתיים. היא מחולקת לשני חלקים -
Diffuse Polyneuropathy: הכוללת נוירופתיה פריפרית תחושתית ומוטורית סימטרית (בגפיים התחתונות בעיקר). זו הפגיעה הנוירופתית העיקרית.

:Autonomic Neuropathy הכוללת פגיעה בכל החלקים של המערכת האוטונומית, כפי שניתן לראות בטבלה 1 כדלקמן - 

הזעת יתר: הזעת יתר של הפנים ולפעמים של החלק העליון של החזה בשל אכילת גבינה או מאכלים אחרים. הזעה זו מתאימה לפיזור עצבי מהגנגליון הצווארי העליון. לפעמים מופיעה גם הזעת לילה שאינה מוסברת על ידי היפוגליקמיה.

עיניים: הפרעה בתגובת האישונים לגירוי אור.



מערכת הלב וכלי הדם: טכיקרדיה קבועה. ירידה בשינוי קצב הלב בנשימה עמוקה (שאיפה ונשיפה של 5 שניות כל אחת, 6 פעמים סה"כ במשך דקה, ומדידת קצב הלב לפני הנשימה העמוקה ואחריה. שינוי קצב של פחות מ-12 פעימות מעיד על פגיעה אוטונומית בלב). Postural Hypotension - ירידה בלחץ הדם הסיסטולי של יותר מ-20 מ"מ כספית 2 דקות לאחר מעבר משכיבה לעמידה. לחולים עם תסמונת זו יש סיכון גבוה
לתמותה - 50%-30% בתוך 10 שנים (8-6).

מערכת העיכול: שינויים בתנועתיות, ירידה בסינכרוניזציה של התכווצות הקיבה, היעדר הרפיה של שוער הקיבה ומניעת התקדמות המזון (גסטרופרזיס ואנטרופרזיס), בחילה, הקאה, חוסר התכווצות של כיס המרה, שלשול ועצירות לסירוגין. 

דרכי השתן והמין: ירידה בהתכווצות של שלפוחית השתן והפרעות בשליטה על מתן השתן. הפרעה בתפקוד מערכת
המין - הפרעות זקפה בגבר והפרעה בתפקוד המיני בנשים.

מטבולית: חוסר תחושה של הירידה בערכי סוכר הדם.
הפגיעה האוטונומית פוגעת באיברים רבים ומאובחנת רק לאחר שלילת גורמים אחרים. 

:Focal Neuropathy פגיעה נוירופתית ממוקדת, כמו Acute Mononeuropathy - פגיעה בגף אחד בלבד, סנסורית או מוטורית; Mononeuropathy Multiplex - מונונוירופתיה לא סימטרית הפוגעת במספר עצבים:
: מונונוירופתיה של הראש והפנים - זו הצורה השכיחה. היא פוגעת במספר עצבים המעצבבים את שרירי העין, בעיקר העצב השלישי והשישי (אופתלמופלגיה בשל סוכרת מתבטאת בכאב
חד-צדדי, צניחת עפעף, דיפלופיה ללא פגיעה בתפקוד האישון). יש לציין, כי גם פגיעה בעצב השביעי Bells' Palsy)) שכיחה יותר בחולים הסוכרתיים; 

מונונוירופתיה פריפרית - פוגעת בעצב ה-Median בשורש כף היד או בעצב הפרונאלי ברגל, וגורמת לצניחת כף היד או הרגל.

Polyradiculopathy: פגיעה רב עצבית וא-סימטרית. יכולה להתבטא בפגיעה שרירית בעיקר בשרירים הפרוקסימליים בגפיים העליונות.

Diabetic Amyotrophy: איבוד שריר. בביופסיית השריר הנגוע ניתן למצוא וסקוליטיס או שקיעה של קומפלקסים אימוניים, ולכן יש המטפלים בפגיעה זו ב-IVIG וסטרואידים.
התסמונות האמיוטרופית והרדיקולופתית מחמירות בהדרגה במשך כ-6 חודשים, ולאחר מכן החולה מחלים בתוך
כשנה-שנתיים.
הממצאים הקליניים והתלונות הספציפיות לכל אחד מסוגי הפגיעה הנוירולוגית הפריפרית מסוכמים בטבלה 2.



הפתוגנזה של נוירופתיה סוכרתית

מורפולוגיה
הפגיעה האופיינית בנוירופתיה סוכרתית היא פגיעה בסיבים תחושתיים מרוחקים ופחות בסיבים המוטוריים. כבר בשלבים ראשונים של המחלה ניתן לראות שינויים מורפולוגיים בכלי הדם הקטנים העוטפים את סיבי העצבים (Vasa Vasorum). חומרת השינויים בכלי הדם מקבילה למידת ההיעלמות של סיבי העצב.

גורמי סיכון לנוירופתיה סוכרתית
כפי שצוין לעיל, בעבודות אפידמיולוגיות רבות נמצא כי משך הסוכרת ומידת חומרתה הם גורמי הסיכון העיקריים להתפתחות נוירופתיה. נוסף על כך, נמצא כי גם גורמי הסיכון הידועים למחלות לב וכלי הדם וכן אלו המשפיעים על תנגודת לאינסולין ועל התפתחות של התסמונת המטבולית משפיעים על התפתחות הנוירופתיה. ה-BAIDORUE (European Diabetes Prospective Complication Study) (9) עקב אחרי 1,172 חולי סוכרת מסוג 1 שלא סבלו מנוירופתיה בתחילת גילוי מחלתם, ומצא כי לאחר 7.3 שנים פיתחו 23.5% מהם נוירופתיה סימטרית פריפרית. בהתייחס לגורמים המשפיעים על הופעת הנוירופתיה נמצא, כי נוסף על משך המחלה ול-HbA1C גם משקל יתר (נמדד ב-BMI) היפרטריגליצרידמיה, עישון ויתר לחץ דם הכפילו את הסיכון לפתח נוירופתיה.
כיום חושבים כי הגורמים המטבוליים מחישים הופעת נוירופתיה באחד מן המנגנונים הבאים:

1. EGA (Advanced Glycation End Products)
אינטראקציה בין סוכר לבין חלבוני הפלזמה והתאים והתקשרות לא אנזימטית מביאים ליצירת קשר שבתחילה הוא הפיך, אך בסופו של דבר הופך להיות בלתי הפיך, דבר הפוגע בפונקציה של החלבון בפלזמה או בתא. 
הרמה של AGE מוגברת בחולי סוכרת. חלבונים מסוכרים בעלי משקל מולקולרי 6000-2000 מתקשרים לקולגן בצורה שאינה ניתנת להפרדה, ובכך גורמים להגדלת חדירות דופנות כלי הדם, מגבירים את הנטייה ליתר קרישות, מביאים להידבקות של מונוציטים ולתחילת תהליך דלקתי וטרשתי.



2. Sorbitol
הסוכר שנכנס לתוך תאים עובר מטבוליזם באופן חלקי ל-Sorbitol ע"י האנזים Aldolase Reductase, כפי שמודגם בתרשים 2. היפרגליקמיה גורמת להצטברות של Sorbitol בכל הרקמות, כמו קצות העצבים והרשתית, מביאה לעלייה באוסמולריות התאים, לירידה בריכוז Myoinositol ובכך פוגעת בתפקוד האיברים.



3. עקה חמצונית - Oxidative Stress
היפרגליקמיה יכולה לגרום לעלייה בעקה החמצונית ולעלייה בריכוז תוצרי חמצון פעילים, כפי שמודגם בתרשים 3. ROS  (Reactive Oxygen Species), תוצרי החמצון, פוגעים בעצבים פריפריים וגורמים לדגנרציה שלהם. נטרולם ע"י טיפול בתכשירים אנטיאוקסידנטיים משפר באופן קליני ברור את הסימנים הנוירופתיים (ראו בהמשך).



גורמים נוספים

כיום מתמקדים מחקרים בתפקידם של פקטורים נוירוטרופיים, כמו Nerve Growth Factor,
Brain Derived Neurotrophic Factor, Neurotrophin-3, Insulin Like Growth Factor (IGF) ו-Vascular Endothelial Growth Factor VEGF)), אך המחקר עדיין לא הביא לידי פיתוח אמצעים לטיפול בנוירופתיה.


הסתמנות קלינית

פולינוירופתיה סוכרתית פריפרית היא התסמונת השכיחה ביותר. הפגיעה מתפתחת בצורה הדרגתית באופן סימטרי בגפיים התחתונות. תחילה ניתן למצוא פגיעה בתחושת הוויברציה וירידה בתחושת המצב ובהמשך פגיעה בתחושת הכאב (דיסאסטזיה והיפראסטזיה). לאחר מכן מופיעה פגיעה בתחושת המגע והטמפרטורה. בבדיקה ניתן למצוא היעדר רפלקסים ובהמשך ירידה בכוח הגס.
ל-18%-10% מחולי הסוכרת יש פולינוירופתיה בזמן גילוי מחלתם. ממצא זה תומך באפשרות כי הפרעה במשק הסוכר גם לפני הופעת הסוכרת הקלינית (מצב קדם סוכרתי) הוא חשוב להתפתחות הנוירופתיה. ההפרעות בתחושה מתקדמות מכף הרגל עד לשוקיים ובהמשך גם לידיים. מכאן נובע שם התסמונת הקלאסית: "נוירופתיה של כפפות וגרביים". המחלה נגרמת בשל נזק אקסונלי לעצבים הארוכים. הפגיעה המוטורית באותו פיזור מתפתחת בשלב מאוחר יותר.
הפגיעה הנוירופתית ברגלים בשילוב גורמים נוספים מביאה להתפתחות כיבים בגפיים התחתונות. בהמשך מופיעים גם חולשה של שרירי כף הרגל, אטרופיה של השרירים האינטראוסאים בכף הרגל וחוסר שווי משקל בין הפלקסורים והאקטנסורים של האצבעות. הדבר גורם עיוות של אצבעות כף הרגל ומצב של דורסיפלקסיה (Claw Toe Deformity), המפעיל לחץ על קצה המטטרסוס, אזור שבו בדרך כלל מתפתחים הכיבים הנוירופתיים. כמו כן, התמוטטות קשת כף הרגל ובליטת עצמות כף הרגל מביאים ל-Charcot’s Arthropathy הכוללת פרגמנטציה, סקלרוזיס של עצמות, שברים בעצמות, יצירת עצם חדשה לא מאורגנת ודיסלוקציה בשאר פרקי כף הרגל והשוק.
המהלך הטבעי של הנוירופתיה נבדק במחקר פיני גדול (10) שעקב אחרי חולי סוכרת מסוג 2 שזה עתה אובחנו. אצל 8.3% מהחולים נמצאה פולינוירופתיה סוכרתית בזמן גילוי מחלתם. אצל 41.9% מהנבדקים הופיעה נוירופתיה 10 שנים מאוחר יותר.


קריטריונים לאבחון נוירופתיה סוכרתית

במשך השנים הוצעו קריטריונים רבים לאבחון פולינוירופתיה פריפרית. רובם מורכבים, דורשים תשאול רב ובדיקה מדוקדקת ומתאימים למומחים בנוירולוגיה או נדרשים במחקרים קליניים. להערכתי, אין הם ישימים לרופא הפנימאי וקל וחומר לא לרופא בקהילה. השיטה שאומצה לעבודה בקהילה קרויה Michigan Neuropathy Screening Score  (11) (טבלה 3).
שיטת ניקוד זו כוללת ארבעה אלמנטים:

מראה הרגל
עור יבש, קאלוס, סדקים, זיהום או דפורמציה (כאשר יש ממצאים, הניקוד הוא 1, כאשר קיים כיב, יש להוסיף נקודה).

החזר גידי
פטלרי ובאכילס, קיים = 0, מופק בקושי = 0.5, לא מופק = 1.

ויברציה
נבדק בגב האצבע הגדולה ע"י קולן, קיים = 0, חלש = 0.5, לא קיים = 1.
ניקוד של יותר מ-2 מעיד על נוירופתיה פריפרית עם סגוליות ורגישות של 95% ו-80%, בהתאמה, בהשוואה לקריטריונים אחרים.
הנחיות ה-ADA, וכן של האגודה הישראלית לסוכרת (יפורסמו בקרוב) כוללות:

א. אנמנזה מדוקדקת ומכוונת
ב. מבחנים נוירולוגיים הבודקים:
• תחושת לחץ באמצעות פילמנט 10 גרם Weinstein Semmes
• תחושת כאב (באמצעות מחט)
• תחושת רטט (באמצעות קולן)
• תחושת מגע שטחי (באמצעות צמר גפן)
• שונות קטע RR באק"ג בנשימה עמוקה, ירידה בלחץ הדם
במעבר משכיבה לישיבה או עמידה
הבדיקה הנוירולוגית המפורטת לעיל מאבחנת את מרבית מקרי הנוירופתיה בחולי סוכרת.
לפיכך, בדיקה שגרתית של EMG (כולל NCV) אינה נחוצה ברוב המקרים.



אבחנה מבדלת

האבחנה המבדלת של פולינוירופתיה היא רחבה מאוד וכוללת: בעיות מטבוליות כמו אורמיה, חוסר ויטמינים,
תת-פעילות בלוטת התריס, פורפיריה, מחלות טוקסיות, כמו אלכוהול, הרעלת מתכות (עופרת, כספית, ארסן), מוצרי פחמן תעשייתיים ותרופות, מחלות זיהומיות ודלקתיות, כמו סרקואידוזיס, צרעת, PAN ומחלות רקמת חיבור אחרות, תסמונות פרה-נאופלסטית, מחלות של המערכת האוטונומית, כמו Riley-Day ,Shy-Draggers, מחלות הפוגעות בשרירים ללא פגיעה סנסורית, כמו Guillain-Barre, מיופתיות ראשוניות,Myasthenia Gravis, תסמונות מקומיות, כמו פגיעות בפלקסוס הסקרלי על רקע דגנרטיבי או בגלל לחץ של מאסה גידולית, Cauda Equina Synd, הפרעות במנגנון קרישה או פגיעות מוחיות הנובעות מיתר לחץ תוך גולגולתי, תסמונת חד-עצבית Mononeuropathy Multiplex  על רקע של מחלות וסקוליטידיות, עמילואידוזיס, תת-פעילות בלוטת התריס, אקמרומגליה ועוד.


מתי יש לבצע בירור בשאלה של נוירופתיה?

יש לבצע בירור בכל חולה הלוקה בסוכרת מסוג 1 מעל 5 שנים, ובכל חולה הלוקה בסוכרת מסוג 2 עם גילוי מחלתו (המלצות ADA) (21). כמו כן, בכל חולה שמציג מצב טרום סוכרת
(Pre-Diabetes) וסובל מכאבים לא ברורים בגפיים, שיכולים להתאים לנוירופתיה מכאיבה. במחקרים אפידמיולוגיים נמצא שאצל 50%-40% מהחולים הלוקים בנוירופתיה מסיבה לא ברורה יש  מצב טרום סוכרתי, לעומת 14% באוכלוסייה הכללית (13).
לאחר הבדיקה הראשונית על כל החולים להישאר במעקב שנתי שבמסגרתו יש לבצע בדיקה סנסורית ברגליים ובדיקת רפלקסים.
הבדיקות הסנסוריות המומלצות הן:
1. בדיקת תחושת כאב בדקירת מחט
2. בדיקת תחושת טמפרטורה באמצעות כל מוצר בעל חום נתון
3. בדיקת תחושת ויברציה על ידי קולן
4. בדיקת תחושת לחץ על ידי מונופילמנט של 10g בקצה הבוהן
כמו כן, יש לקבל אנמנזה של סימפטומים ולבצע בדיקה של סימנים לנוירופתיה היקפית. יש לבצע בדיקת גפיים תחתונות בכל ביקור של החולה במרפאה.


הטיפול בנוירופתיה סוכרתית

יש 3 מרכיבים בטיפול בנוירופתיה סוכרתית היקפית:

1. איזון סוכר הדם
איזון סוכר משפר תפקוד עצבים בחולי סוכרת, כך למדנו מהמחקרים הפרוספקטיביים הגדולים. הורדת HbA1C ב-2% בחולי סוכרת מסוג 1 הביאה לירידה של 60%-70% בסיכון לפתח נוירופתיה בתוך 5 שנים אצל חולים שבזמן כניסתם למחקר לא לקו בנוירופתיה .(2) השפעת הטיפול האינטנסיבי למניעת נוירופתיה נמשכת גם שנים לאחר מכן. במחקר EDIC (Epidemiology of Diabetes Intervention and Complication)(41),
שעקב במשך 8 שנים אחר 95% מחולי ה-DCCT לאחר גמר מחקר זה, נמצא כי בהשוואת חולים שהיו בקבוצת הטיפול האינטנסיבי והמשיכו לקבל טיפול זה, לחולים שהיו בטיפול קונבנציונלי ועברו לטיפול האינטנסיבי נשמרו הבדלים בשכיחות הנוירופתיה בין שתי הקבוצות, למרות צמצום הפער באיזון הגליקמי ביניהן בשנים שלאחר גמר המחקר. נתונים אלו תומכים בקביעה, כי איזון מטבולי הוא בעל השפעה מכרעת על מניעת נוירופתיה פריפרית או אוטונומית בחולי סוכרת מסוג 1.

2. טיפול ברגליים
על החולה לבצע מעקב יומי אחר מצב רגליו (על כך יידון בנפרד).

3. טיפול בכאב
רק חלק קטן מחולי סוכרת ופולינוירופתיה יסבלו מכאבים. כדי לקבל את ההשפעה המיטבית מהטיפול הרפואי הקיים יש לבחון את האבחנה המבדלת ולאשר את האבחנה.
במקרים של כאבים ברגליים, הכאבים עלולים להיות קשים מאוד ומגבילים מבחינה תפקודית. באבחנה המבדלת יש לשלול מחלת דיסק בעמוד השדרה, במיוחד כאשר קיים סיפור של טראומה או כאשר תחילת הכאב היא פתאומית, או במידה שהכאב חד-צדדי. בכל מקרה יש לברר אם הכאב הוא ממקור וסקולרי או ממקור נוירופתי כפי שניתן לראות
 בטבלה 4.


היעלמות ספונטנית

במחקרים פרוספקטיביים נמצא באחוז גבוה של חולים עם כאב נוירופתי כי הכאב נעלם בתוך כשנה עד שנתיים. הדבר נכון במיוחד כאשר הנוירופתיה החלה לאחר אי איזון חד (15) של הסוכרת. הסיבה לכך לא ברורה.


שיכוך כאבים

תרופות המשמשות לטיפול בנוירופתיה פריפרית מכאיבה:
גם ה-FDA וגם ה-AME (European Medicine Agency) אישרו רק את ה-enitexoluD Cymbalta)) & nilabagerP (Lyrica) לטיפול בנוירופתיה סוכרתית מכאיבה. גם סל הבריאות הנוכחי (2008) אישר את השימוש בתרופות אלו ללא מגבלות וגם הוסיף את
ה-Gabapentin (Neurontin).
תרופות אחרות: נוגדי דיכאון טריציקליים כמו Elatrol ,Maronil, Primonil ועוד. בעבר היו תרופות אלה קו ראשון במחלה. 



תרופות נוספות

(Alpha-Lipoic-Acid) ALA
אחד המנגנונים להסבר הנוירופתיה הסוכרתית הוא עלייה בעקה החמצונית. מכאן ניתן להסיק כי לאנטיאוקסידנטים עשויה להיות השפעה מיטיבה להקטנת העקה החמצונית ומתוך כך להורדת הכאב. ALA הוא נוגד חמצון חזק שנמצא יעיל בכמה מחקרים פרוספקטיביים הקרויים Sydney. ב-1-Sydney (61) מתן תוך ורידי של ALA במשך 3 שבועות הביא לשיפור בכאבים ובתחושת המגע. 2-Sydney (71) בחן תוספת ALA ל-Duloxetine במינון משתנה (1,200 ,600 ,180mg/day) במשך 5 שבועות. בכל המקרים היה שיפור בכאב הנוירופתי ללא תלות במינון. המינון האופטימלי שנבחר היה 600 מ"ג ליממה. במינון גבוה יותר הייתה נטייה לבחילה, הקאה וסחרחורות, ללא שיפור ביעילות (18). יש לציין, כי הנתונים מוגבלים מאחר שהמחקר היה קצר טווח. לפיכך, הטיפול ב-ALA מומלץ בחולים שלא הגיבו לתכשירים נוגדי דיכאון או תכשירים אנטי-אפילפטיים.


אופיואידים

התכשיר המקובל הוא Tramadol. מינון ממוצע של 210 מ"ג ליממה נמצא יעיל יותר מאינבו. בין תופעות הלוואי השכיחות יש לציין בחילה, עצירות, כאב ראש וישנוניות.
Oxycodone בשחרור מושהה במינון 60-10 מ"ג ליממה הוא יעיל ובטוח בטיפול בפולינוירופתיה סוכרתית.
יש שהשתמשו ב-Methadone, אבל לא פורסמו מחקרים מסודרים הדנים ביעילות התכשיר בחולי סוכרת נוירופתיים.


טיפול בנוירופתיה אוטונומית

ירידה בלחץ הדם בשינוי תנוחה (Postural Hypotension)
• הדרכה לשינוי תנוחה הדרגתי
• בחינה מחודשת של הטיפול התרופתי ביתר לחץ דם
• תוספת Midodrine (Gutron) ובמקרים קשים פלודרוקורטיזון (Florinef)

הפרעות בשליטה במתן שתן
• טיפול בתכשירים אנטיכולינרגיים (Novitropan eraciseV 
Detrusitol ,xemsapS).

גסטרופרזיס בחילה והקאה
• טיפול ב-Pramin ,Motilium חצי שעה לפני כל ארוחה.
אריתרומיצין תוך ורידי יכול להועיל באופן זמני.

עצירות כרונית
• מזון עשיר בתאית ומשלשלים

שלשול
• קושרי מלחי מרה (Colestipol ,Cholestyramine) או קורס
טיפולי אנטיביוטי בחשד לריבוי חיידקים במערכת העיכול.
בכל מקרה של שינוי בהרגלי היציאה, יש לבצע בירור מקיף.

תפקוד מיני בגברים
• ירידה בתפקוד המיני אצל הגבר נגרמת בדרך כלל על
רקע נוירופתיה אוטונומית בשילוב מחלת כלי דם פריפרית. יש לשלול סיבה אנדוקרינית, כמו ירידה ברמת טסטוסטרון חופשי בדם או עלייה ברמת פרולקטין או TSH. טיפול תרופתי
ב-Phosphodiesterase Inhibitors, כמו ,Cialis ,Levitra ,Viagra יעיל בגברים, וההבדל העיקרי בין התכשירים הוא משך ההשפעה.

תפקוד מיני בנשים
• 70%-40% מהנשים הסוכרתיות עלולות לחוות בעיה בתפקוד
המיני. התלונה השכיחה ביותר היא יובש בנרתיק. הקשר לפגיעה נוירופתית לא הוכח. הטיפול בלובריקנטים הוא יעיל.


שיטות וטיפולים פחות מבוקרים

(Acetyl-L-Carnitin) ALC
בשני מחקרים אקראיים נמצא, כי מתן ACL במינון של1,000  מ"ג 3 פעמים ביממה היה יעיל מאוד בטיפול בנוירופתיה בהשוואה לטיפול באינבו (20-19), אך לא נמצאה כל יעילות במינון נמוך יותר. לכן, יידרשו מחקרים נוספים כדי לאשש ממצאים ראשונים אלו.

Isosorbide
במחקר ראשוני קטן  נמצא, כי מתן עורי של ניטרטים שיפר באופן משמעותי את תחושת השריפה מנוירופתיה.

טיפול לא פרמקולוגי
ה-ADA מציין, כי בכל שלב של הטיפול בנוירופתיה סוכרתית ניתן להשתמש במשחת Capsaicin, באקופונקטורה או תכשירים אחרים.

SNET (Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation)
לחולים הממשיכים לסבול מכאב למרות טיפול תרופתי מתאים ניתן לתת מכשיר TENS, או לבצע חסם עצבי מקומי. אצל 85% מהמטופלים תהיה הקלה נוספת מהכאב. אולם, יש לזכור, כי לא נחקר דיו אפקט האינבו. אצל רוב החולים הנזקקים ל-TENS הסיכוי להיות ללא כאבים לאורך זמן אינו גבוה.


מה העתיד?

הטיפול בכאב הנוירופתי הסוכרתי הוא מורכב ורחוק מלהיות מספק. פיתוח תרופות כמו Aldolase Reductase Inhibitors במטרה להקטין את הטוקסיות של ההיפרגליקמיה ולהוריד את ההצטברות התוך תאית של Sorbitol שעלולה לגרום לנוירופתיה לא הצליח למנוע כאב נוירופתי למרות הרקע התאורטי האפשרי.
גם ל-ACE ול-ARBS נמצאה יעילות מועטה בשיפור הנוירופתיה. מחקר ה-Steno-2 (12) שעקב אחרי חולי סוכרת במשך שמונה שנים הראה אי התקדמות של נוירופתיה אוטונומית בקבוצת החולים שטופלה בצורה אינטנסיבית.
הסיפור על נוירופתיה הסוכרתית עדיין לא תם ובוודאי עוד לא נשלם (22). יידרשו מחשבות מרעננות שתובלנה לגישות חדשניות כדי לשפר את איכות החיים של החולה הלוקה בנוירופתיה סוכרתית.


סיכום

למרות השיפור המשמעותי שחל לאחרונה בטיפול בנוירופתיה הסוכרתית, עדיין אנו מצפים לחידושים שיביאו להאטת/היעלמות ולמניעה של הנוירופתיה המבוססים על הבנת התהלך הפתוגני לאשורו. למרות כניסתן לשימוש קליני של תרופות חדשות, עדיין הטיפול בנוירופתיה הוא אתגר לרופא המטפל. עדיין חסר מידע רב על היעילות של התכשירים החדשים לטווח ארוך, ואין מידע על שילובים של תרופות.

                                                                                                                                References

1. Pirart J. Diabetes Mellitus and its degenerative complications. A prospective study of 4400 patients observed between 1947 and 1973 part 1. Diabetes Care 1978;1:168-188
2. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-986
3. Textbook of Diabetes, edited by Pickup JC & Williams G, 3rd edition, Blackwell publishing company, 2003
4. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). The Lancet 1998;352:(9131);854-865
5. Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. Consensus statement. Diabetes 1988;37:1000-1004
6. Sampson MJ, et al. Progression of diabetic autonomic neuropathy over a dacade in insuli dependent diabetes. Q J Med 1990;5:635-646
7. Ewing DJ, et al. The natural history of diabetic autonomic neuropathy. Q J Med 1980;193:95-108
8. Watkins PJ, et al. Severe sensory dependent diabetes. Q J Med 1995;88:795-804
9. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, et al. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005;352:341
10. Partanen J, Niskanen L, Lehtinen J, et al. Natural history of peripheral neuropathy in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995;333:389
11. Feldman EL, et al. A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. Diabetes Care 1994;17:1281-1289
12. Standards of Medical Care in Diabetes. American Diabetes Association 2008. Diabetes Care 2008 31:12-54
13. Singleton JR, Smith AG, Russell J, et al. Polyneuropathy with Impaired Glucose Tolerance: Implications for Diagnosis and Therapy. Curr Treat Options Neurol 2005;7:33
14. Martin CL, Albers J, Herman WH, et al. Neuropathy among the diabetes control and complications trial cohort 8 years after trial completion. Diabetes Care 2006;29:340
15. Effect of intensive diabetes treatment on nerve conduction in the Diabetes Control and Complications Trial. Ann Neurol 1995;38:869
16. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care 2003;26:770
17. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004;21:114
18. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid
 improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 2006;29:2365
19. Quatraro A, Roca P, Donzella C, et al. Acetyl-L-carnitine for symptomatic diabetic neuropathy. Diabetologia 1995;38:123
20. Sima AA, Calvani M, Mehra M, et al. Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized placebo-controlled trials. Diabetes Care 2005;28:89
21. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular diseae in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383
22. Ziegler D. Treatment of Diabetic Neuropathy and Neuropathic Pain: How far have we come? Diabetes Care 2008 31:255-261
14. Martin CL, Albers J, Herman WH, et al. Neuropathy among the diabetes control and complications trial cohort 8 years after trial completion. Diabetes Care 2006;29:340
15. Effect of intensive diabetes treatment on nerve conduction in the Diabetes Control and Complications Trial. Ann Neurol 1995;38:869
16. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial. Diabetes Care 2003;26:770
17. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004;21:114
18. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid
 improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care 2006;29:2365
19. Quatraro A, Roca P, Donzella C, et al. Acetyl-L-carnitine for symptomatic diabetic neuropathy. Diabetologia 1995;38:123
20. Sima AA, Calvani M, Mehra M, et al. Acetyl-L-carnitine improves pain, nerve regeneration, and vibratory perception in patients with chronic diabetic neuropathy: an analysis of two randomized placebo-controlled trials. Diabetes Care 2005;28:89
21. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular diseae in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383
22. Ziegler D. Treatment of Diabetic Neuropathy and Neuropathic Pain: How far have we come? Diabetes Care 2008 31:255-261

קבצים מצורפים:

---