ראומטולוגיה - פסאודוגאוט: מחלת מפרקים הנובעת משקיעת מלחי סידן (פירופוספט)

מבוא

שקיעה של מכלולים סידניים Calcium Pyrophosphate Dihydrate) CPPD) ברקמות החיבור עלולה לגרום לתסמונות קליניות שונות המלוות לעתים בממצא רנטגני של הסתיידויות בסחוסים המכונה Chondogalcinosis. ממצא רנטגני זה אינו קבוע ואיננו סגולי באופן מלא, לפיכך, היעדרו איננו שולל את האבחנה.
תסמונות אלו מופיעות בעיקר בגיל המבוגר עם עלייה הדרגתית בשכיחות עד כדי כ-40% בעשור השמיני והתשיעי לחייהם. אין הבדל משמעותי בשכיחות בין המינים אף כי ביטויי המחלה שונים במקצת ביניהם.

ביטויים קליניים

יש מספר צורות ביטוי קליניות הנובעות מהיווצרותם ומשקיעתם של גבישי CPPD:
1. פסאודו-שיגדון (פסאודוגאוט) (פא)
2. פסאודו-אוסטאוארתריטיס (OA)
3. פסאודו-דלקת מפרקים שיגרונתית (פדמ"ש)
4. פסאודו-מחלה מפרקית נירופטית
5. מחלה ללא תסמינים
שקיעת גבישי CPPD עלולה לחקות מגוון רחב מאוד של מחלות ראומטיות אחרות, ולכן יש צורך באבחון מדויק כדי להימנע מטיפולים מיותרים, מחד גיסא, ולהתמקד בטיפולים מתאימים, מאידך גיסא (1).

1. פסאודו-שיגדון
צורת ביטוי זו מאופיינת לרוב בהתקפים חדים של מונוארתריטיס או של מספר קטן של מפרקים. התקפים אלו דומים להתקפי שיגדון, ומכאן שמם, והם מאופיינים בתפיחות מהירה של המפרק או המפרקים הנגועים, חום ואודם מקומי. בדומה לשיגדון, התופעה עלולה להופיע עקב חבלה, מצב לאחר ניתוח או מחלה חריפה אחרת. השוני העיקרי בין שיגדון לבין התקף CPPD הוא במפרקים המעורבים ובתזמון הופעת התסמינים. התקפי CPPD מערבים לעתים תכופות את מפרקי הברך ואת המפרקים הקטנים של האצבעות. נוסף על כך, התקפים אלה מופיעים לאחר אירוע חריף דוגמת ניתוח: מופיע התקף שיגדון כבר כיממה לאחר הניתוח בעוד שהתקף על רקע CPPD מופיע רק לאחר 3-2 ימים. למרות האמור לעיל, יש לקחת בחשבון, שקיום בו-זמני של התקף שיגדון ופסאודו-שיגדון אינו נדיר, ואבחון מדויק אפשרי רק באמצעות בדיקת הנוזל הסינוביאלי של המפרק הנגוע. בדומה לשיגדון, גם במקרים של פ"ש ייתכנו הופעת חום, עלייה בספירה הלבנה ועלייה בסמני דלקת לא ייחודיים המחייבים אבחנה מבדלת עם זיהום תוך מפרקי.

2. פסאודו-אוסטאוארתריטיס (פא"א)
כמחצית מהלוקים ב-CPPD יסבלו, נוסף על מחלה זאת, גם מאוסטאוארתריטיס מתקדמת, שהיא כידוע מחלה ניוונית, שבמהלכה עלולים גם להופיע אירועים התקפיים של פ"ש. במקרים שבהם מעורבים מפרקים אופייניים למחלה הניוונית (דוגמת המפרקים האינטרפלנגיאלים, ברכים והמפרק הקרפומטקרפלי הראשון), קשה יהיה לקבוע בוודאות אם מדובר בהתקף של CCPD. אולם, כאשר מעורבים מפרקים שבדרך כלל אינם נגועים במחלה הניוונית (דוגמת המפרקים המטקרפופנלנגיאליים, מרפקים, שורשי כפות ידים וכו') גדול החשד למחלה הגבישית של CPPD. הממצאים בבדיקה הגופנית אינם שונים ברוב המקרים מהממצאים הנצפים במחלה הניוונית (אוסטאוארתריטיס).

3. פסאודו-דלקת מפרקים שיגרונתית (פדמ"ש)
סוג זה של ביטוי קליני אינו שכיח, אך מאופיין בתהליכים דלקתיים המערבים מפרקים קטנים באופן סימטרי ובהם ניתן למצוא גבישי CPPD. האירועים הללו יכולים להימשך מספר חודשים והם מלווים בכאבי לילה, נוקשות בוקר, מגבלות תנועה וכוויצות של המפרקים. ההבדל העיקרי עם דמ"ש הוא בהיעדר חמסים (ארוזיות). במהלך בלתי צפוי הממצאים הרנטגניים האחרים (נוסף על היעדר החמסים) הנצפים, אופייניים לאוסטאוארתריטיס יותר מאשר למחלה דלקתית.

4. פסאודו-מחלה מפרקית נוירופטית
מחלה מפרקית נוירופטית מאופיינת בשינויים ניווניים בולטים ונזק מתקדם עד כדי אובדן המבנה המפרקי הרגיל. המחלה נגרמת בשל ליקויים נוירולוגיים שונים, דוגמת אלו המופיעים בסוכרת, Tabes Dorsalis או .Syringomyelia ב-CPPD קיימת תופעה דומה, אבל בדרך כלל ללא ליקוי נוירולוגי ניכר.

5. מחלה ללא תסמינים
מדובר בחולים שבהם יש ממצאי הדמיה המראים נוכחות של מלחי סידן, אך ללא תסמינים. ממצאים אלו מתגלים לעתים תכופות באקראי (כגון: בעת צילומים המבוצעים עקב חבלות) או במקרים שבהם מבוצעים צילומים של מפרקים עם עיוותים ושאינם גורמים לתסמינים כלשהם.

אבחון

נוזל סינוביאלי הנשאב ממפרק מודלק, יראה בדרך כלל עלייה במספר הכדוריות הלבנות עד 30,000/מ"מ3. (מספרן התקין הוא עד 2,000/מ"מ³) בדיקת הנוזל באמצעות מיקרוסקופ אור מקוטב יראה נוכחות של גבישי CPPD. באירועים חדים הגבישים ימצאו בתוך התאים הלבנים (פולימורפונוקליארים), אך במצבים כרוניים הם נמצאים בדרך כלל רק בנוזל ומחוץ לתאים. מציאת גבישי CPPD קשה יותר מאשר גבישי חומצת שתן, ויש צורך לבדוק את הנוזל הסינוביאלי סמוך לשאיבתו. ככל שחולף זמן רב יותר בין שאיבת הנוזל לבדיקתו, כך קטנים הסיכויים למצוא גבישים.
הדמיה רנטגנית המראה את הממצא האופייני של Chondrocalcinosis משמשת עדיין אבן הפינה באבחון. משקעי CPPD מופיעים בצורה נקודתית או קווית בסחוס היאליני, או בסחוס הפיברוטי, אך גם ברצועות וקופסיות המפרקים. לעתים רחוקות יותר ניתן למוצאם גם בגידים ובוורסות (2).
האזורים השכיחים ביותר שבהם ניתן למצוא משקעים אלו הם: הסחוס המניסקלי בברכיים, סימפיזיס פוביס, הגיד המשולש במפרק הרדיו-אולנרי ובכתף (תמונות 4-1). קיימים ממצאים רנטגניים נוספים היכולים לתמוך ב-CPPD, כגון: היצרויות המרווחים המפרקיים בעיקר בשורשי כפות ידים או
פטלו-פמורלית קשה.

בדיקות אולטרה-סאונד עשויות לשמש אף הן כאמצעי אבחנתי בזיהוי משקעים סידניים במפרקים, אך יש עדיין להגדיר טוב יותר את הסגוליות והרגישות שלהן (3).
מבחינה מעשית האבחנה של CPPD נשענת על מציאת גבישי CPPD בנוזל סינוביאלי עם ממצא של הסתיידויות בסחוסי המפרקים ובקופסיות המפרקים. אולם, ברוב המקרים האבחנה המשוערת נעשית בנוכחות של אחד מהממצאים הללו בלבד. לפיכך, מומלץ לשאוב נוזל סינוביאלי ממפרק נגוע ולחפש גבישי CPPD במיקרוסקופ אור מקוטב במידת האפשר. נוסף על כך, יש לצלם את המפרקים המעורבים, ואם הם אינם מראים שקיעה של מכלולים סידניים, מומלץ לבצע סקירה רנטגנית של מפרקים אחרים אופייניים לתסמונת גם כאשר אינם גורמים לתסמינים ושבהם ניתן למצוא שקיעה של גבישים, כגון: שורשי כפות ידים, ברכיים וסימפיזיס פוביס.

פתוגנזה

תהליך יצירת הגבישים מתרחש בעיקר בסחוס ובסמיכות לכונדרוציטים. יצירת גבישים סידניים עלולה להיות קשורה לעלייה ברמת הסידן, עלייה ברמת פירופוספט (פ"פ), עלייה בשניהם או השפעת גורמים סביבתיים נוספים המסייעים לשקיעתם עקב ריווי יתר. מחקרים בבני אדם ובחיות מעבדה הראו שייצור עודף של פ"פ עלול להתרחש בסביבות הכונדרוציטים כתוצאה מפעילות יתר אנזימטית המעלה את ייצור הפ"פ מנוקליאוטידים שונים ובעיקר ATP. נוסף על כך, פעילות אנזים הקולגנאז עלולה לשחרר אנזימים דומים המעלים את רמת הסידן והפ"פ המתגבשים כאשר הם באים במגע עם ATP.
בבעלי חיים אותר גן ANK, המביא לביטוי חלבון טרנסממברנלי האחראי על הולכת פ"פ. ליקוי בפעילות גן זה גורם לעלייה ניכרת ברמת פ"פ חוץ תאי. גן דומה הנקרא ANKH אותר במקרים של CPPD משפחתי ועשוי לרמז על גורם תורשתי בהופעת CPPD (4).
הקשר החזק ביותר בין גבישי CPPD ובין התסמינים הקליניים נצפה במחלות החדות או התת-חדות שבהן יש פגוציטוזיס של הגבישים וכתוצאה מכך פעילות מיטוגנית ערה והפרשת ציטוקינים מלבי דלקת. התמונה פחות ברורה בתת-הקבוצה דמוית OA, שבה התמיכה בקשר בין הגבישים למחלה עצמה נובעת מעירוב מפרקים שאינם נפגעים בדרך כלל באופן קלסי
ב-OA ראשוני מחד גיסא, ומראים על התקדמות נזק מהירה יותר מהצפוי באוסטאוארתריטיס ראשונית, מאידך גיסא.
תסמונת CPPD תוארה בקשר עם מחלות רבות אחרות. קשר זה בולט יותר לאחר חבלת מפרקים, Hemochromatosis, פעילות יתר של בלוטת הפרהטירואיד, היפופוספטמיה, היפומגנזמיה ו-CPPD על רקע תורשתי. מצבים אחרים שהקשר בינם לבין CPPD חלש יותר הן: שיגדון, תת-פעילות בלוטת התריס, תסמונת גיטלמן (מחלת כליה טובולרית עם היפוקלמיה והיפומגנזמיה) (5).

טיפול

במקום שבו מאותרות בעיות מטבוליות דוגמת אלו המצוינות מעלה, יש לשאוף לתקנן. חשוב לציין כי גם לאחר תיקון ההפרעה המטבולית (דוגמת המוכרומטוזיס), אין לצפות לנסיגת הממצאים הרנטגניים אלא במקרים יוצאים מן הכלל.
מחלה חדה: כאשר המפרק מודלק מאוד יש הכרח בשאיבת הנוזל הסינוביאלי הן לצורך איבחוני והן להרחקת הגבישים. במקרים שבהם מעורבים מפרקים בודדים ניתן להזריק קורטיקוסטרואיד לחלל המפרק, בדרך כלל עם תוצאות טובות. במקרים שבהם יש הרבה מפרקים מודלקים יש מקום למתן תכשירים
אנטי-דלקתיים לא סטרואידליים או כולכיצין בצורה הדומה לזו הניתנת בשיגדון. כאשר יש התוויית נגד למתן תכשירים אלו (תופעות לוואי ל-NSAIDs, הפרעה כבדית או כלייתית, ניתן להשתמש בקורטיקוסטרואידים במתן פומי למשך מספר ימים.
טיפול מונע: כאשר יש מספר התקפים במהלך שנה, רצוי לתת טיפול מונע. הטיפול המומלץ הוא כולכיצין במינון של 0.5 מ"ג פעמיים ביום, בחולים עם א"ס כליות מתונה או בקשישים ניתן לנסות ולהסתפק במינון נמוך יותר של 0.5 מ"ג ליום (6).
מצבים כרוניים: אין טיפול המוכח כיעיל. קיימים דיווחים בודדים על שיפור במתן מגנזיום ללוקים בהיפומגנזמיה. הטיפול במצבים הכרוניים הוא בעיקרו סימפטומטי ודומה בגישה לטיפול ב-OA ראשוני.
לסיכום, CPPD היא מחלה מפרקית שכיחה מאוד במבוגרים. אבחון מהיר של המצבים החריפים מאפשר טיפול יעיל ברוב המקרים ומניעת הישנות ההתקפים. לעומת זאת אבחון הביטויים הכרוניים עשוי לתת הסבר לתופעות שאינן אופייניות ל-OA ראשוני מבחינת המפרקים המעורבים והופעת נזק יחסית מהיר ומתקדם במפרקים המעורבים. מומלץ לנסות ולאבחן מחלות אחרות הקשורות לתסמונת מאחר שטיפול בהן יכול להפחית או למנוע התקפים.

References

1. Rosenthal AK, et al. Calcium pyrophosphate crystal deposition disease, pseudogout ,and articular chondrocalcinosis. In Arthritis and allied conditions 14th ed.Koopman WJ Lippincott Williams & Wlikins, Philadelphia 2001;2348
2. Dieppe PA, et al. Pyrophosphate arthropathy :a clinical and radiological study of 105 cases. Ann Rheum Dis 1982;41:371-376
3. Frediani B, et al. Diagnosis of calcium pyrophosphate dehydrate crystal
deposition disease. Ultrasonographic criteria proposed. Ann Rheum Dis 2005;64:638-640
4. Rosenthal AK. Update in calcium deposition disease. Curr Opin Rheumatol 2007;19:158-162
5. Jones AC, et al .Diseases associated with calcium pyrophosphate deposition disease. Sem Arthritis Rheum 2 1992;22:188-202
6. Alvarellos A, et al. Colchicine prophilaxis in pseudogout. J Rheumatol 1986;13:804-805