שלום אורח, התחבר לאתר!, שכחת את הסיסמה?
  דוא"ל:
סיסמה:
טופס רישום לאתר | הוסף למועדפים | קבע כדף הבית
WWW.MedicalMedia.co.il
אודות אינדקס קישורים עדכוני רישום חיפוש תרופות כתבי עת כינוסים דף ראשי
yoman.co.il - תוכנה לזימון תורים
Medical Search Engine
Skip Navigation Linksראשי > רשימת כתבי עת > The Israeli Journal of Neurology - גליון מס' 20 > הטיפול בהזרקות רעלן הבוטולינום לספסטיות בגפה עליונה לאחר שבץ מוחי
מרץ 2008 March | גיליון מס' 20 .No
צור קשר
חברי מערכת
רשימת גליונות קודמים
שער הגליון
פינת הטכנולוגיה
הטיפול בהזרקות רעלן הבוטולינום לספסטיות בגפה עליונה לאחר שבץ מוחי


ד"ר שרון חסין מרפאת פרקינסון והפרעות תנועה, המרכז למדעי המוח ע"ש סגול והמחלקה הנוירולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר

רעלן הבוטולינום

השימושים הטיפוליים ברעלן הבוטולינום (רה"ב) הולכים ומתרבים בתחומים שונים של הרפואה. האינדיקציה הקלאסית והמוכרת היא הזרקה תוך-שרירית לשרירי שלד באזורי גוף שונים במצבים של פעילות יתר שרירית מקומית מסיבות שונות, כדוגמת דיסטוניה, ספסטיות, טיק מיוקלונוס ועוד. נוסף על כך הזרקות לתוך שרירים חלקים במערכת העיכול ומערכת אורוגניטלית (לדוגמה: לספינקטר אני, לדטרוזור, לוושט). פרט לשרירים מזריקים גם לסינפסות מוסקריניות בבלוטות (רוק, זיעה, דמע) עם השפעה מיטיבה. נוסף על כך, קיימות אינדיקציות של כאב, דלקות מקומיות (בפרקים, גם הזרקות לתוך הפרק) ועוד.
רה"ב הוא חלבון שמורכב משתי שרשרות פוליפפטידיות, האחת קלה (50-kDa) והשנייה כבדה (100-kDa). השרשרת הכבדה מזהה את המטרה ונקשרת אל סיומת האקסון הכולינרגי, ומאפשרת את החדרת הרעלן באנדוציטוזה לתוך הציטופלסמה של הנוירון; לשרשרת הקלה פעילות של פרוטאזה, המבקעת את חלבוני האיחוי הדרושים לשחרור אצטיל כולין מווזיקולות שמצטברות בסיומות האקסון, והיא קשורה בקשר ביסולפידי לשרשרת הכבדה.
שבעת הסרוטיפים (BTXA-G) של רה"ב שונים בכך שהם מבקעים חלבוני איחוי שונים באתרים שונים. מדובר בחלבונים הקשורים לאיחוי וזיקולות המכילות אצטיל כולין לאזור הסינפטי, בד"כ אחד מהשניים: 52-PANS (Synaptosomal-Associated Protein), שנמצא בממברנה של הסיומת של הנוירון או VAMP (Vesicle Associated Membrane Protein - Synaptobrevin) שנמצא בממברנת הווזיקולה. ביקוע חלבונים אלה מונע את איחוי הווזיקולה המכילה אצטיל כולין, לממברנה לשם שחרור הנוירוטרנסמיטור למרווח הסינפטי. ההשפעה של הרעלן על הסינפסה היא ממושכת וסיום פעילותו הפרמקודינמית של הרעלן  כרוך
ב-Resprouting של אקסונים ליצירת סינפסות חדשות בסיומת העצב לאזור המוזרק או התאוששות (מאוחרת) של הסינפסה הקיימת, תהליך שאורך מספר חודשים. לסרוטיפים BTX-A,B,E,F,G פעילות על מערכת העצבים באדם, אך לסרוטיפים BTX-C,D אין.
רק שני סרוטיפים מאושרים לשימוש רפואי בבני אדם, BTX-A
ו-BTX-B. רוב הפרסומים בספרות מתייחסים ל-BTX-A, שהוא הפוטנטי והשימושי מבין השניים, עם פעילות ממושכת יותר.
ל-BTX-B אפיניות גבוהה יותר משל BTX-A לסינפסות אוטונומיות.
התכשירים הנפוצים בשוק והקיימים בישראל של BTX-A הם Botox® (001 יחידות בבקבוק) של חברת Allergan ו-Dysport®
(005 יחידות בבקבוק) של חברת Ibsen. יחס המינונים הוא
1 יחידת Botox® ל-5-3 יחידות Dysport®. התכשיר של BTX-B אינו רשום בישראל, קרוי Myobloc® או Neurobloc®, מיוצר ע"י חברת Solstice Neurosciences.
כאשר רה"ב מוזרק תוך שרירית במינונים תרפויטיים הוא גורם לדנרבציה כימית חלקית של השריר המוזרק. הדבר גורם לחולשה של השריר. החלשת השריר מתפתחת תוך
7-5 ימים מההזרקה, מגיעה לשיא תוך 4-3 שבועות  ונמשכת 4-3 חודשים. החלשת השריר מלווה בהפחתה רצויה של התנועות הבלתי רצוניות והתכווצות היתר ובכאב המלווה את חלק מהמצבים. כדי לקבל השפעה קלינית מתמשכת יש צורך בהזרקות חוזרות כל
4-3 חודשים. עם הזרקות חוזרות מתפתחת אטרופיה של השריר.
הזרקות תוך-שריריות של רה"ב הם טיפול הבחירה בעולם במצבים נוירולוגיים שונים, כדוגמת Blepharospam ,Hemifacial Spasm וכן Spasmodic Torticolis.


השימוש ברעלן הבוטולינום בישראל

השימוש ברה"ב מסוג A מקובל ונפוץ בישראל בהתוויות שונות החל בשנת 1994. בארץ טיפול זה רשום במשרד הבריאות באינדיקציות הבאות: מחלות עצב הפנים (עווית מחצית הפנים, בלפרוספאזם), פזילה, Spasmodic Torticollis במבוגרים, עווית דינמית של כף הרגל (Equinovarus Foot Deformity) בילדים מעל גיל שנתיים הלוקים בשיתוק מוחין. באינדיקציות אלו הוא גם כלול בסל השירותים של קופות החולים.
אינדיקציות נוספות הרשומות במשרד הבריאות ואינן נכללות בסל, כוללות טיפול קוסמטי בקמטים (קווים גלבלריים חמורים) באנשים בני 65 ומטה, טיפול בהזעת יתר בבתי השחי וספסטיות בגפה העליונה לאחר שבץ מוחי.


ספסטיות בגפה עליונה לאחר שבץ מוחי

שבץ מוחי הוא הסיבה השכיחה ביותר למוגבלות נוירולוגית במבוגר וספסטיות בגפה עליונה היא סבוך שכיח במקרים אלו.
כ-5% מהלוקים בשבץ מחזירים תפקוד שימושי כמקודם של הגפה המשותקת, אך מעבר ל-3 חודשים מהשבץ הסיכויים להחלמה הם זניחים.
לאחר שבץ מוחי עם המיפרסיס או המיפלגיה מתפתחת לעתים קרובות תסמונת של ספסטיות בפלג הגוף הפגוע. הספסטיות בהגדרתה הרשמית: "הפרעה תנועתית, המתאפיינת בעלייה בפעילות החזרי מתיחה וטונוס שירים עם היפר-רפלקסיה, שנובעת מהיפראקסיטביליות של החזרי המתיחה (Stretch Reflexes) כחלק מהתסמונת של הנוירון המוטורי העליון"
(Lance, 1980). במובן הרחב יותר פרט לטונוס שרירים מוגבר, יש היפר-רפלקסיה, קלונוס והחזרים פתולוגיים וכן עיוות המנח של הגפה, Flexor and Extensor Spasms, כאבים, כבדות, ירידה בזריזות והחמרת הירידה התפקודית בגפה הפגועה. לעתים, אף שחולשת השרירים היא מינימלית, מביאה הספסטיות לכך שהחולה לא יוכל להניע את הגפה או לתפקד איתה.
ההשלכות של ספסטיות בגפה עליונה הן מרחיקות לכת: יש קושי בהפעלה אקטיבית של הגפה (אי יכולת לבצע פעולות עדינות: כתיבה, אכילה, כפתור; או גסה: הרמת חפצים, הישענות על הגפה) וגם קושי בהפעלה פסיבית, שגורם להגבלה במגוון תנועות לצורך התלבשות ועוד, יש הגבלה ביכולת לעשות פיזיותרפיה ולהתקדם בהליך השיקומי. הספסטיות גורמת לשינויים ברקמות הרכות עם קיצור גידים, קונטרקטורות ואף שינויים דלקתיים משניים, למשל בכתף או באצבעות כף היד. נוסף על כך, ספסטיות יכולה לגרום להפרעה קשה ביכולת לשמור על היגיינה בבית השחי, במרפק או בכף היד ועקב כך לזיהומים חוזרים ולסצריות בעור.
מטרות הטיפול בספסטיות בגפה עליונה הן מגוונות:
1. שיפור הנוחות של החולה
א. הפחתה בכאב
ב. הפחתה בתדירות ובעוצמה של ההתכווצויות (Spasms)
ג. שיפור מנח הגפה (יש לזה ערך קוסמטי, משפר יכולת
לישון ואיכות השינה)
2. הקלה בטיפול בחולה
א. הלבשה
ב. היגיינה (כף יד, מרפק, כתף)
ג. מנח בכיסא
ד. מעברים
3. שיפור תפקוד החולה
א. שיפור תפיסה, אחיזה ושחרור חפצים מהיד
4. אחרים
א. שיפור יכולת להתקדם בפיזיותרפיה: ביצוע מתיחות
והתאמת סדים
ב. מניעה או דחייה של ניתוחי תיקון אורטופדיים
ג. מניעת קונטרקטורות (דפורמציות קבועות)


הטיפולים הקיימים לספסטיות בגפה עליונה

הספרות מראה שהפחתה של הספסטיות בגפה עליונה מקלה את כל הסימפטומים שהוזכרו ומיטיבה עם החולה בתהליך השיקומי. החולה יכול ללמוד להפעיל טוב יותר את הגפה כולל האצבעות, נמנעת הפחתת טווח התנועה והתפתחות של קונטרקטורות, וישנה ירידה בכאב המביאה לשיפור דרמטי באיכות חיי החולה.
טיפולים פיזיקליים בתחום הפיזיותרפיה וההידרותרפיה מקלים את הסימפטומים, אם הם נעשים באינטנסיביות ובהתמדה, ולמעשה כל טיפול בספסטיות צריך לשלב גם פעילויות אלו. במקביל יש להשתמש לפי הצורך גם בסדים ובגיבוס. המקום של שיטות שונות לגירוי חשמלי של עצבים או שרירים שנוי במחלוקת, אך מקובל לשלבו עם טיפולים מסוגים אחרים.
לטיפולים הסיסטמיים בתרופות פומיות יש יעילות גבולית ושכיחות גבוהה של תופעות לוואי. בארץ ניתן לתת תכשירים בעלי פעילות גבארגית כמו Baclofen או בנזודיאזפינים (כדוגמת Clonazepam ,Diazepam) או Dantrium הפועל ישירות על השריר. היעילות בספסטיות לאחר שבץ היא מוגבלת ותופעות הלוואי, כאמור, רבות. לשם השגת יעילות יש צורך להשתמש במינונים גבוהים של בקלופן (לפחות 80 מ"ג ביום) ואז ישנה שכיחות גבוהה של ישנוניות, סחרור, חולשה, חוסר יציבות ואף בלבול או פרכוסים. בנזודיאזפינים גורמים לישנוניות. טיפול בדנטריום כרוך בתופעות לווי של ישנוניות, חולשה, שלשול, עצירות וסכנה לרעילות כבדית.
תרופה אנטיספסטית נוספת-Tizanidine, הפועלת במנגנון ספינלי (חסימת סינפסות אקסיטטוריות) וכן ע"י גרוי קולטנים מסוג α2 יעילה כנראה יותר מבקלופן, אך גם לה תופעות לוואי: עייפות, חולשה ופה יבש, ויעילותה בספסטיות מקומית קשה היא מוגבלת.
טיפול בחסימה עצבית היקפית בהזרקות פנול או אלכוהול היא שיטה שדורשת מיומנות. בדרך כלל הפעולה נעשית לגפיים התחתונות. לעתים לא רחוקות החולה סובל מדיסאסטזיות בפיזור התחושתי של העצב שנחסם או מתופעות לוואי מקומיות אחרות. משך ההשפעה הוא משתנה. יש בעיה של הגבלה ביעילות בהזרקות חוזרות.
טיפול נוסף הוא בהזלפה אינטראטקאלית של בקלופן. הבקלופן נועד בעיקר לספסטיות ממקור ספינלי או ספסטיות כללית המערבת בעיקר גפיים תחתונות, ולכן אינה רלוונטית לרוב החולים עם ספסטיות בגפה עליונה, כך שלמעשה אין כיום בסל הטיפולים מענה מספק לספסטיות של גפה עליונה.


הטיפול ברעלן הבוטולינום בספסטיות לגפה עליונה לאחר שבץ מוחי

בשנים האחרונות יש מספר רב של עבודות מדעיות שבהן טופלה גפה עליונה ספסטית בזריקות של רה"ב, עם שיפור משמעותי במדדים של ספסטיות, בתפקוד (Caregiver Burden) ובכאב. הבעיה העיקרית של המחקרים היא שונות עצומה לגבי תוצאים. ברובם הייתה הזרקה של Fixed Dose לתוך Fixed Muscles, כך שלא נעשתה אינדיווידואליזציה של הטיפול, שהיא נקודה מכרעת להצלחתו.
בעיון בספרות הקיימת בנושא זה ניכרת בעייתיות מסוימת, בשל העובדה שיש אמנם מאמרים רבים המתארים את הטיפול, אך מעטים מהם עונים לקריטריונים של Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trials (RCT) שעברו הערכה ע"י
3 סוקרים שונים לפני פרסום. במטה-אנליזה שנעשתה לאחרונה, רק 5 מאמרים נבחרו. מאמרים אלה בדקו תוצאים זהים (שינוי
ב- Modified Ashworth Scale - MAS וכן Physician’s and Patient’s (Global Assessment Scale - GAS.
במטה-אנליזה הראו שהטיפול ברה"ב יעיל ע"פ אינבו הן בהשפעתו על ה-MAS והן בהשפעתו על ה-GAS. כאשר כל העיבודים נעשו, נמצאה יעילות תרפויטית לרה"ב על פני האינבו בטיפול בספסטיות בגפה העליונה עם OR: 3.3 (1.4-7.7). הטיפול ברה"ב התקבל היטב על ידי החולים במחקרים השונים, ולא נצפתה בעיה של בטיחות.
שיא ההשפעה התרפויטית של רה"ב נצפתה לאחר 6-4 שבועות, והמדדים חזרו לרמה הבסיסית לאחר 16-10 שבועות.
במחקר הקליני הגדול ביותר שנעשה עם רה"ב בספסטיות בגפה עליונה (126 חולים), נבחנה השפעת הטיפול על ארבעה תחומי נכות: היגיינה, כאב, התלבשות ותנוחת הזרוע. כל חולה בחר בתחום אחד כמטרת ההתערבות הטיפולית העיקרית. נצפה שיפור במטרת הטיפול העיקרית בשבועות 4, 6, 8 ו-12 וכן שיפור סימולטני בכל ארבעת התחומים ב-26% מהחולים
(0% באינבו).
במחקר אחר, שנעשה ב-28 חולים, שטופלו במשך כשנתיים בהזרקות חוזרות, נצפה שיפור בכל פעילויות היום-יום. כמו כן, משך ההשפעה של רה"ב התארך, מספר ההזרקות לשנה ירד, וכתוצאה מכך היענותם של החולים  לטיפולים החוזרים הייתה גבוהה והעלויות נמוכות יותר.
השרירים העיקריים להזרקה באינדיקציה של ספסטיות לגפה עליונה הם:
1. מכופפי המרפק: Biceps Brachii ,Brachioradialis (לעתים גם
פרונאטורים: Pronator Teres ,Pronator Quadratus)
2. מכופפי שורש כף יד: Flexor Carpi Ulnaris ,Radialis
3. מכופפי אצבעות: Flexor Digotorum Profundus ,Superficialis ,Lumbricalis.
יש מקרים שיש צורך להזריק גם למכופפי אגודל: Flexor Pollicis ,Oponens Pollicis.
בחירת שרירים היא לפי מנח הגפה (אמה, כף יד, אצבעות) של החולה. יש לבחור את השרירים המעורבים בתנוחה הפתולוגית, לאחר הגדרה של מטרות ההזרקה, למשל: הקלה של כאב, הרחבת טווח התנועה או שיפור תפקודי. הטיפול נעשה במערך אמבולטורי, ללא טשטוש או הרדמה. ההזרקה מתבצעת דרך מחט המחוברת למכשיר EMG, כך שניתן למצוא את השריר שפועל ביתר או לבקש מהחולה לבצע תנועה מסוימת (לדוגמה: כיפוף האצבעות) ובעת החדרת המחט לפלקסור דיגיטורים סופרפיציאליס לשמוע את הפעילות השרירית וכך לדייק במיקום ההזרקה. בהזרקה של מינונים נמוכים מדי עלולה ההזרקה להיות בלתי אפקטיבית. המינונים המקובלים במרבית המקרים של ספסטיות בגפה עליונה לאחר שבץ הם בין 500 יחידות
ל-1,000 יחידות Dysport ובין 200 ל-300 יחידות Botox. לאחר הטיפול החולה יכול לחזור לחיים ולפעילות רגילה באופן מיידי (גם לנהיגה).
לאחר ההזרקה יש לעודד את החולה להשתמש יותר בגפה הספסטית. במקרים מסוימים יש להתאים סד או אף לגבס. מקובל גם להפנות לפיזיותרפיה או לריפוי בעיסוק למתיחה של הפרק, לשמירה על טווח תנועה לאחר ההזרקה ולשיפור תפקודי. כמו כן, יש עדויות על יעילות של שילוב של גירוי חשמלי לשריר המוזרק (ולאנטגוניסט שלו) מדי יום לתקופה מסוימת לאחר ההזרקה.


תופעות לוואי

הטיפול ברה"ב אינו כרוך בתופעות לוואי משמעותיות בדרך כלל. ההזרקה כרוכה באי נוחות עד כאב, שניתן להקל אותו על ידי אלחוש מקדים במשחת Emla. כ-5% מהמקרים מתלוננים על תופעות לוואי. באזור ההזרקה יכול החולה לחוש כאב או אי נוחות למספר ימים, הגפה המוזרקת יכולה להיות חלשה יותר לאחר הזרקה, ושרירים סמוכים יכולים גם להיות מוחלשים (אם ההזרקה לא הייתה מדויקת), החולה גם יכול לחוש חולשה כללית. תופעות אלו חולפות תוך מספר שבועות.
הטיפול ברה"ב הוא יקר יחסית לטיפולים הקיימים, אך על סמך מחקרים, יעילותו גבוהה פי 10-3 מהם.


                                                                                                                                  References

1. Turkel CC, Bowen B, Liu J, et al. Pooled analysis of the safety of botulinum toxin type A in the treatment of poststroke spasticity. Arch Phys Med Rehabil 2006;87:786-792
2. Sheean G. Botulinum toxin treatment of adult spasticity: a benefit-risk assessment. Drug Saf 2006;29:31-48
3. Slawek J, Bogucki A, Reclawowicz D. Botulinum toxin type A for upper limb spasticity following stroke: an open-label study with individualised, flexible injection regimens. Neurol Sci 2005;26:32-39
4. Gordon MF, Brashear A, Elovic E, et al. BOTOX Poststroke Spasticity Study Group. Repeated dosing of botulinum toxin type A for upper limb spasticity following stroke. Neurology 2004;63:1971-1973
5. Childers MK, Brashear A, Jozefczyk P, et al. Dose-dependent response to intramuscular botulinum toxin type A for upper-limb spasticity in patients after a stroke. Arch Phys Med Rehabil 2004;85:1063-1069
6. Pandyan AD, Vuadens P, van Wijck FM, et al. Are we underestimating the clinical efficacy of botulinum toxin (type A)? Quantifying changes in spasticity, strength and upper limb function after injections of Botox to the elbow flexors in a unilateral stroke population. Clin Rehabil 2002;16:654-660
7. Brashear A, Gordon MF, Elovic E, et al. Botox Post-Stroke Spasticity Study Group. Intramuscular injection of botulinum toxin for the treatment of wrist and finger spasticity after a stroke. N Engl J Med 2002;347:395-400
8. Bakheit AM, Pittock S, Moore AP, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of botulinum toxin type A in upper limb spasticity in patients with stroke. Eur J Neurol 2001;8:559-565
9. Bhakta BB, Cozens JA, Chamberlain MA, et al. Impact of botulinum toxin type A on disability and carer burden due to arm spasticity after stroke: a randomised double blind placebo controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:217-221

תגובות:



דף ראשי | כינוסים רפואיים | כתבי עת רפואיים | חיפוש תרופות | תנאי שימוש | אודות מדיקל מדיה | צור קשר | קוסמטיקה ואסתטיקה רפואית | קוסמטיקה רפואית
המידע המופיע באתר זה מיועד לצוות רפואי בלבד. המידע באתר אינו מהווה בשום אופן ייעוץ רפואי ו\או משפטי.
שימוש או צפייה באתר זה מעידים על הסכמתך לתנאי השימוש. לצפייה בתנאי השימוש לחץ\' כאן
Powered by Medical Media Ltd.
כל הזכויות שמורות לי.ש. מדיקל מדיה בע"מ ©